Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_06_13

Принципы рациональной терапии эпилепсии предполагают обязательный учет гендерных особенностей при выборе того или иного антиэпилептического препарата (АЭП), что особенно важно при лечении больных эпилепсией женщин [1].

На кафедре нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета эпилепсия у женщин изучается более 40 лет в клиническом, возрастном, физиологическом и терапевтическом аспектах [3]. Было установлено, что из разных форм эпилепсии у женщин фертильного возраста (13—45 лет) абсолютно преобладает парциальная эпилепсия — 83%, в то время как на идиопатическую генерализованную эпилепсию приходится около 10%. Несмотря на внедрение в медицинскую практику высокотехнологичных методов диагностики (МРТ, видео-ЭЭГ), достаточно высоким остается процент недифференцированной эпилепсии [1].

Данная публикация посвящена применению у женщин нового АЭП — окскарбазепина (ОКБЗ), или трилептала, эффективность которого сопоставима с карбамазепином (КБЗ) и вальпроатами (ВК) [7, 10]. Он отличается также хорошей переносимостью и особенностями фармакокинетики и обмена (линейностью фармакокинетики, отсутствием аутоиндукции и аккумуляции, превращением в моногидроксидериват — МГД и отсутствием эпоксид-метаболитов), а также возможностью использования при легкой и умеренной дисфункции печени и почек, назначением в виде 2-кратного приема, быстротой титрования. Все это позволяет считать его высокоперспективным средством для применения в эпилептологической практике.

Применение ОКБЗ в пубертатный период

Пубертатный период существенно влияет на пароксизмальную готовность головного мозга. Именно с этого возраста и до середины третьего десятилетия отмечается преобладание заболеваемости и распространенности эпилепсии у женщин по сравнению с мужчинами.

Согласно одной из гипотез [25], обьясняющих причины частого дебюта эпилепсии в пубертатном периоде, ведущая роль придается недостатку концентрации женских стероидных половых гормонов. Считают, что этот дефицит возникает внутриутробно в период гистоорганогенеза и дифференцировки нервных центров, что приводит к увеличению числа либо гиперчувствительности образующихся рецепторов в различных областях головного мозга. Это приводит к тому, что последующее воздей-

© П.Н. Власов, В.В .Молочкова, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:6:

ствие стероидных половых гормонов в период полового созревания ведет к перераздражению нейронов и способствует возникновению эпилептической активности.

В то же время начало в пубертатном периоде функционирования гипоталамо-гипофизарно-половой системы, повышение влияния стероидных (эстрадиол и прогестерон) половых гормонов на возбудимость головного мозга, а также общее повышение обменных процессов также может провоцировать начало эпилепсии. Влияние половых гормонов закономерно изменяется у женщин на протяжении месячного цикла. Оно соответственно меняет пароксизмальную готовность головного мозга в разные его фазы, что объясняет приуроченность эпилептических припадков к определенной фазе цикла [13].

Тактика лечения эпилепсии в пубертатном периоде заключается в крайне взвешенном отношении к отмене АЭП даже при длительной медикаментозной ремиссии. В этих случаях всегда нужно учитывать долгосрочный прогноз течения заболевания, а также возможность того, что подросток может самостоятельно изменять схему терапии и даже отказывается от приема АЭП. Поэтому обычно суточная доза АЭП несколько увеличивается (желательно под контролем концентрации препарата в плазме крови) и увеличивается частота обследований, в том числе запись ЭЭГ.

Опираясь на результаты международного исследования, проведенного под эгидой Международной антиэпилептической лиги — ILAE [12], в настоящее время наиболее высокоэффективным препаратом (уровень доказательности А) при инициальной терапии парциальных эпилепсий у детей является ОКБЗ). Важно, что слабые индуцирующие свойства ОКБЗ предполагают его минимальное вмешательство в содержание женских половых гормонов в организме больного, хотя допускается возможность его негативного влияния на обмен андрогенов [19], что в некоторых случаях потребует мониторирования концентрации последних.

ОКБЗ у женщин фертильного возраста

По данным A. Herzog и соавт. [13], у больных эпилепсией женщин репродуктивного возраста с парциальной эпилепсией в 35% случаях выявляются ановуляторные циклы, в 40—60% — аменорея, олигоменорея, удлиненный (более 32 дней) либо укороченный (менее 26 дней) циклы, в 20% — синдром поликистозных яичников, в 12% — гипогонадизм (1,5% — в общей популя-

е-mail: VPN_neuro@mail.ru

ции), в 2% — гиперпролактинемия (до 1% в общей популяции) и в 4% — преждевременная менопауза (до 1% — в популяции). При идиопатической генерализованной эпилепсии эти гормональные расстройства менее выражены [16].

При обсуждении влияния лекарственных препаратов на женщин необходимо рассматривать и учитывать следующие факторы [2]: близкое анатомическое расположение и функциональное взаимодействие медиобазальных отделов височных и лобных долей головного мозга с гипоталамической областью; многоуровневость гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с наличием на каждом уровне прямых и обратных связей (гипоталамические рилизинг-гормоны, гормоны передней доли гипофиза, стероидные половые гормоны); наибольшую эпилептогенность миндалевидного тела и гиппокампа, являющихся одновременно акцептором периферических стероидных половых гормонов (эстрадиол и прогестерон); эпилептический припадок либо межприступный субклинический эпилептический разряд могут простимулировать выделение тропных гормонов гипофиза и способствовать дальнейшим гормональным нарушениям; АЭП- «индукторы» повышают метаболизм стероидных половых гормонов и концентрацию глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), что, в конечном счете, приводит к снижению свободной или активной фракции гормонов.

Что касается ОКБЗ, то этот препарат в отличие от других АЭП, обладает слабыми (и зависящими от суточной дозы) свойствами индукции ферментов печени и не повышает уровень ГСПС [18]. В соответствии с рекомендациями ILAE [12], по уровню доказательности эффективности в качестве препаратов инициальной терапии при парциальной эпилепсии у взрослых АЭП: располагаются следующим образом:

— уровень А (наибольшая эффективность в данном ряду) КБЗ и фенитоин (ФТ); уровень В — ВК. На практике в России препаратами выбора в терапии парциальных эпилепсий также являются КБЗ и ВК, дифенин используется в качестве препарата второго—третьего выбора, либо как дополнительное средство в составе комбинированной терапии. По свидетельству пациентов, наблюдаемых на нашей кафедре, ввиду отсутствия заметного седативного влияния ОКБЗ нередко от них приходится слышать, что «препарат не действует», так как больные эпилепсией привыкли к побочным явлениям, регистрируемым при лечении другими АЭП. Высокая эффективность, отличная переносимость, а также абсолютное преобладание парциальной эпилепсии приведет к тому, что доля ОКБЗ в структуре противоэпилептической терапии будет постоянно возрастать.

Влияние ОКБЗ на концентрацию стероидных половых гормонов

Предварительные результаты влияния ОКБЗ на репродуктивную сферу свидетельствуют, что препарат может вмешиваться

вметаболизм андрогенов [19]. Проанализировав концентрации гонадотропинов и стероидных половых гормонов в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла у 16 пациенток, принимавших КБЗ (длительность приема КБЗ составила в среднем 10,5 года, средняя суточная дозировка 530 мг) и 19 — ОКБЗ (средняя длительность приема ОКБЗ составила 3,3 года, средняя суточная доза 1050 мг), E. Lofgren и соавт. [19] выявили общие особенности их влияния: снижение содержания тестостерона и индекса свободного андрогена. Однако при приеме ОКБЗ отмечено повышение уровня дегидроэпиандростерон сульфата и андростендиона,

вто время как при приеме КБЗ концентрации данных активных фракций андрогенов не повышались.

Ультразвуковое исследование яичников выявляло достоверно более часто полифолликулярные яичники в группе пациенток, принимавших ОКБЗ, при сопоставлении с группой сравнения (p=0,05), однако частота поликистозных яичников в группах женщин, принимавших КБЗ, ОКБЗ и сравнения — достоверно не отличалась. Более высокие концентрации дегидроэпиандростерон сульфата и андростендиона у пациенток, принимавших ОКБЗ, авторы связывают с тем, что ОКБЗ является слабым индуктором цитохромоксидаз и поэтому хуже (по сравнению с КБЗ) метаболизирует активные фракции андрогенов и не повышает

уровень глобулина, связывающего половые стероиды, соответственно возрастает свободная фракция половых стероидов, в частности андрогенов.

Оценивая приведенные данные, авторы отмечают относительно малое число наблюдений, проживание женщин в северной стране (Финляндия), неэквивалентность средних доз КБЗ и ОКБЗ (смещение в сторону высоких суточных доз ОКБЗ). Все это, по их мнению, требует проведения дальнейших дополнительных исследований. Тем не менее авторы рекомендуют с осторожностью применять ОКБЗ у женщин при исходно высоких концентрациях андрогенов. В связи с этим можно заметить, что наши собственные наблюдения за 17 пациентками фертильного возраста (17—36 лет), получавших монотерапию ОКБЗ свыше 1 года свидетельствует о хорошей переносимости препарата и отсутствии его влияния на менструальную функцию.

Взаимовлияние ОКБЗ и гормональных контрацептивов

Когда речь идет о больных эпилепсией женщинах и их лечении, то всегда нужно учитывать возможность использования ими контрацептивов. Вопросы планирования беременности нуждаются в обсуждении эпилептологом с самой больной и ее родственниками. Поэтому врач должен быть хорошо осведомлен относительно фармакокинетики гормональных контрацептивов и АЭП при их одновременном применении. Являясь слабым индуктором цитохрома Р450 (3А4 изоформы), ОКБЗ понижает концентрацию эстроген-составляющей (этинилэстрадиол, либо левоноргестрел) в комбинированных эстроген-гестагенных препаратах, поэтому их совместное применение может способствовать развитию незапланированной беременности [11, 17]. Соответственно при использовании комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и ОКБЗ доза эстрогенов должна быть увеличена с 35 до 50 мкг. Назначение микродоз гестагенов (мини-пили) совместно с фермент-индуцирующими препаратами (ОКБЗ) считается неэффективным методом контрацепции. Прием посткоитальных препаратов совместно с фермент-индуцирующими АЭП, в частности с ОКБЗ, должен осуществляться в двойной дозе контрацептива. При других способах введения: иньекционный (depo-provera), подкожные импланты и внутриматочные контрацептивы с выделяемым эстрогеном кратность введения гормонального контрацептива должна быть более частой, т.е. через меньший временной период. Одним из самых надежных считается барьерный метод контрацепции. Ритмический метод мало приемлем, так как при эпилепсии (особенно фокальной) менструальный цикл часто бывает нерегулярным.

Обратное влияние КОК может приводить к падению концентрации активного метаболита ОКБЗ — моногидроксидеривата путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, однако данное предположение требует подтверждения в дальнейших исследованиях [23]. Резюмируя взаимовлияние фермент-индуцирующих АЭП, в частности ОКБЗ и КОК, следует учитывать дозу ОКБЗ, так как доказано, что до 600 мг в сутки препарат не является индуктором [18], индивидуальную активность (функциональный полиморфизм) ферментов печени и количество эстрогена в суточной дозе контрацептива. Эпилептологу также следует помнить, что применение высоких доз эстрогенов в составе КОК чревато раком груди и является угрозой по тромбо-эмболическим осложнениям. Соответственно совместное применение КОК и АЭП в идеале должно сопровождаться исследованием исходной концентрации АЭП и в процессе их параллельного использования, а также наблюдением у гинеколога-эндокринолога.

ОКБЗ и метаболизм костной ткани

В литературе [6] недавно появились сообщения о том, что при применении ОКБЗ возможно отрицательное влияние препарата на плотность костной ткани. Так, A. Cansu и соавт. [6], изучив динамику костной плотности у 34 подростков в препубертатном и пубертатном периодах с впервые выявленной парциальной эпилепсией за период наблюдения длительностью 18 мес выявили остеопению у 3 пациентов. У всех 3 подростков были исходные пограничные показатели по остеопении: Z scores меньше чем 1,5, повышен уровень паратиреоидного гормона и отклонения кон-

Частота врожденных мальформаций при использованиии монотерапии АЭП во время беременности [22]

центрации остеокальцина, щелочной фосфатазы и 25-гидрокси- витамина D. Несмотря на то что некоторые отклонения в костном метаболизме (по остеокальцину и глютамил-трансферазе, при использовании обширного комплекса биохимических маркеров (25-гидроксивитамин D, глютамил-трансфераза, фосфор, щелочная фосфатаза, остеокальцин, паратиреоидный гормон и кальцитонин) не были достоверными, авторы рекомендуют относиться с повышенным вниманием к пациентам с исходной остеопенией и отклонениями в биохимических показателях, отражающих метаболизм кости, а также контролировать плотность костной ткани в динамике. Такого рода осторожность выглядит оправданной и в свете работы Y. Brenda и соавт. [4], которые сравнивали «старые» и «новые» АЭП у взрослых больных. При применении компьютерной денситометрии они установили, что использование препаратов последней генерации, также как и предыдущих может приводить к остеопении и остеопорозу.

ОКБЗ во время беременности

Среди факторов, влияющих на уровень любого АЭП во время беременности, необходимо учитывать ряд фармакокинетических показателей: снижение абсорбции АЭП в связи с рвотой и дискинезией желудочно-кишечного тракта, повышение обьема распределения, возрастание скорости выведения почками, изменение активности ферментов печени, снижение концентрации протеинов плазмы, выраженные изменения гормональных концентраций стероидных половых гормонов. Кроме того, при подготовке к беременности пациентке следует обьяснять необходимость соблюдения режима дозирования препарата, чтобы не нарушать ее приверженность к терапии из-за боязни неблагоприятного влияния АЭП на плод. Соответственно подготовка к беременности на ОКБЗ будет включать подбор минимально эффективной дозы препарата.

Оценка концентрации ОКБЗ метаболита 10-оксикарба- зепина-МГД у 7 пациенток на протяжении 9 беременностей было проведено J. Christensen и соавт. [8] в сроки до беременности, по триместрам беременности и в послеродовом периоде. Значения скорректированных концентраций по сравнению с концентрацией до беременности составили соответственно: для I триместра — 72%, для II триместра — 74%, для III триместра — 64% и в послеродовом периоде — 108%, что, по мнению авторов, требует увеличения суточной дозы, особенно в III триместре беременности и возвращения к исходной дозе в раннем послеродовом периоде.

Отсутствие эпоксид-метаболитов в составе продуктов деградации ОКБЗ является важным фактором применения препарата у беременных, так как тератогенные свойства эпоксидметаболитов доказаны. К настоящему времени накоплены данные использования ОКБЗ во время беременности в составе моно- и политерапии. Самый большой материал представлен в обзоре G. Montouris [20] на основании анализа релевантных публикаций исхода 248 беременностей при применении ОКБЗ в качестве монотерапии, и 61 случая — при комбинации ОКБЗ с другими АЭП [21]. Частота врожденных мальформаций составила 2,4%

при монотерапии и 6,6% — при политерапии. Спектр врожденных мальформаций оказался аналогичным КБЗ: урогенитальные, кардиальные, трехпалость, диспропорция шеи и туловища, лицевой дисморфизм. Согласно данным Европейского регистра по беременности, у больных эпилепсией женщин общее количество беременных, принимавших ОКБЗ в качестве монотерапии, по данным на май 2008 г., достигло 159, а в комбинации с другими АЭП — 73 наблюдения, однако уровень тератогенеза ОКБЗ, как и других АЭП, официально не публикуется ввиду того, что общее число проспективно прослеженных беременностей в соответствии с протоколом не перевалило за критическое количество — 5 тыс. По состоянию на май 2008 г., по данным Европейского регистра, суммарная частота врожденных мальформаций при применении монотерапии составила 5,0%, а при использовании политерапии 8,6%. Исходный уровень тератогенеза у больных эпилепсией, не принимающих во время беременности АЭП, по данным разных авторов [9, 22], составляет 3%. При применении монотерапии минимальный тератогенный эффект отмечен у ОКБЗ (2,4%) [20]; уровень тератогенеза КБЗ и ламотриджина составил по 3% и повышался при применении ВК (7%) [9]. Однако удельный вес мальформаций оказался дозозависимым. Так, согласно публикации J. Morrow и соавт. [22] уровень тератогенеза ВК в дозе до 1000 мг в сутки и ламотриджина в дозе более 200 мг в сутки был сопоставим (6,1 и 5,4% соответственно). Более подробно эти данные приведены в таблице.

Применение 2 и более препаратов во время беременности прогрессивно повышает процент врожденных мальформаций до 15% [9].

Перед родами и во время родов пациентка должна регулярно принимать ОКБЗ, а медикаментозное обезболивание в родах не отличается от общепринятых стандартов. Показанием к кесареву сечению со стороны ЦНС является учащение эпилептических припадков в предродовом периоде, серия припадков и эпилептический статус1.

Грудное вскармливание при приеме ОКБЗ

Вопросы грудного вскармливания чрезвычайно важны, так как естественное вскармливание способствует формированию иммунитета новорожденного, улучшает ответ организма на вакцинацию и нормализует пищеварение. Связывание с белками крови ОКБЗ достигает 40%, соответственно в грудное молоко попадает свободная фракция препарата (60%). Однако, по данным P. Bulau и соавт. [5], уже на 5-й день кормления грудью концентрация ОКБЗ в плазме крови у ребенка составляет всего 7—12% по сравнению с концентрацией, регистрируемой сразу после родов. Соответственно ни ОКБЗ, ни МГД не аккумулируются в организме ребенка.

Другие аспекты применения ОКБЗ у женщин

Эпилептолог также должен располагать знаниями и испытывать определенную настороженность в отношении ускоренного метаболизма витамина К при использовании во время беременности фермент-индуцирующих АЭП. Недостаток витамина К (коагулопатия) у новорожденного может приводить к внутричерепным и паренхиматозным кровоизлияниям в 1-е сутки жизни [21]. Наш собственный опыт наблюдения за более чем 180 новорожденными, рожденными от матерей, больных эпилепсией и принимающих АЭП ни в одном случае не выявил геморрагического синдрома.

ОКБЗ не влияет на массу тела пациенток, что является чрезвычайно важным для данной категории больных [24].

Также ОКБЗ оказывал нормализующее действие на гематологические и биохимические показатели при переходе с терапии КБЗ на ОКБЗ [15]. Исходная терапия КБЗ уже через 2 мес после ее начала характеризовалась тенденцией к гемоцитопении (снижение количества лейкоцитов и эритроцитов), а также повыше- ниемобъемаэритроцитовиуровнягамма-глютамил-трансферазы.

1 Методические указания МЗ РФ №2001/130, 15 с.

При замене КБЗ на ОКБЗ гематологические и биохимические отклонения приходили к норме. Авторы обьясняют благоприятное влияние ОКБЗ по механизму нормализации метаболизма печеночных ферментов (цитохром Р450) и влиянием на обмен фолиевой кислоты и витамина В12 [15].

Резюмируя проанализированный материал и собственные клинические наблюдения следует сделать вывод, что ОКБЗ является высокоэффективным препаратом, применяемым при парциальных и генерализованных тонико-клонических припадках. Эффективность ОКБЗ (трилептала) при лечении эпилепсии вполне сопоставима с эффективностью используемых в настоящее время других АЭП, при этом благоприятный профиль переносимости трилептала делает его препаратом выбора у разных

групп пациентов, в том числе у пациентов, для которых безопасность и переносимость особенно важны. Например, отсутствие токсичных метаболитов и тератогенного потенциала позволяет назначать ОКБЗ беременным женщинам и молодым женщинам, могущим забеременеть, а отсутствие прибавки массы тела и косметологических проблем являются важным фактором при выборе в его пользу для многих, особенно молодых пациенток. Однако не следует забывать о таких свойствах препарата, как возможность снижения эффективности комбинированных оральных контрацептивов при их совместном с ОКБЗ применении. Требует также дальнейших исследований возможное вмешательство препарата в обмен андрогенов и способность вызывать дефицит витамина К.

ЛИТЕРАТУРА

1.Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты: Автореф. ... д-ра мед наук. М: ММА им. И.М. Сеченова 2001;48.

2.Власов П.Н. Фармакогормональные взаимоотношения при эпилепсии у женщин. Журн невропатол и психиат (Эпилепсия приложение) 2006;1:47—52.

3.Карлов В.А. Эпилепсия у женщин. Журн невропатол и психиатр (Эпилепсия, приложение) 2006;1:41—46.

4.Brenda Y.Wu., Tan M., Wagner M.L. Bone mineral density and use of antiepileptic drugs (AED) in patients with epilepsy. Epilepsia 2007;48:Suppl 6:347.

5.Bulau P., Paar W.D., von Unruh G.E. Pharmacokinetics of oxcarbazepine and 10-hydroxy-carbazepine in the newborn child of an oxcarbazepinetreated mother. Eur J Clin Pharmacol 1988;34:311—313.

6.Cansu A., Yesilkaya E., Serdaroglu A. et al. Evaluation of bone turnover in epileptic children using oxcarbazepine. Pediatr Neurol 2008;39:266—271.

7.Christe W., Kramer G., Vigonius U. et al. A double-blind controlled trial oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1997;26:451—460.

8.Christensen J., Sabers A., Sidenius P. Oxcarbazepine concentrations during pregnancy: A retrospective study in patients with epilepsy. Neurology 2006;106:67:1497—1499.

9.Crawford P. Best practice guidelines for the management of women with epilepsy. Epilepsia 2005;46:Suppl 9:117—124.

10.Dam M., Ekberg R., Louning Y. et al. A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbazepine in patients with newly diagnosed previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1989;3:76—79.

11.Fattore C., Cipolla G., Gatti G. et al. Induction of ethinylestradiol and levonorgestrel metabolism by oxcarbazepine in healthy women. Epilepsia 1999;40:783—787.

12.Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47:1094—1120.

13.Herzog A.G., Seibel M.M., Schomer D.L. et al. Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal lobe origin. Arch Neurol 1986;43:341—346.

14.Herzog A.G., Klein P., Ransil B.J. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia 1997;38:1082—1088.

15.Isojarvi J.I.T., Pakarinen A.J., Myllyla V.V. Basic haematological parameters, serum gammaglutamyltransferase activity, and erythrocyte folate and

serum vitamin B12 levels during carbamazepine and oxcarbazepine therapy. Seizure 1997;6:207—211.

16.Jacono J.J., Robertson J.McD. The effects of estrogen, progesterone, and ionized calcium on seizures during the menstrual cycle of epileptic women. Epilepsia 1987;28:571—577.

17.Klosterkov J.P., Saano V., Haring P. et al. Possible interaction between oxcarbazepine and an oral contraceptive. Epilepsia 1992;33:1149—1152.

18.Larkin J.G., McKee P.J.W., Forrest G. et al. Lack of enzyme induction with oxcarbazepine (600 mg daily) in healthy subgects. Br J Clin Pharmacol 1991;31:65—71.

19.Lofgren E., Tapanainen J.S., Koivunen R. et al. Effects of Carbamazepine and Oxcarbazepine on the Reproductive Endocrine Function in Women with Epilepsy. Epilepsia 2006;47:9:1441—1446.

20.Montouris G. Safety of the newer antiepileptic drug oxcarbazepine during pregnancy. Curr Med Res Opin 2005;21:5:693—701.

21.Montouris G. Importance of monotherapy in women across the reproductive cycle. Neurology 2007;69:10—16.

22.Morrow J., Russell A., Guthrie E. et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK epilepsy and pregnancy register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:193—198.

23.Sabers A. Pharmacokinetic interactions between contraceptives and antiepileptic drugs. Seizure 2008;17:141—144.

24.Steinhoff B.J. Optimizing therapy of seizures in patients with endocrine disorders. Neurology 2006;67:Suppl 4:S23—S27.

25.Timiras S., Hill H. Antiepileptic drugs. Hormones and epilepsy. Antiepileptic drugs: mechanisms of action. New York: Raven Press 1980;655—666.