Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_06_10

Аутизм является клинически гетерогенным и одним

ствий. Критерии диагностики аутистических расстройств

из наиболее распространенных детских психических за-

описаны в DSM-IV и МКБ-10. Как правило, аутистиче-

болеваний. За последние десятилетия отмечается рост ча-

ские расстройства принято рассматривать как обобщаю-

стоты выявления этого заболевания. Так, в 1986 г. сум-

щий термин, включающий классическую форму аутизма,

марная частота аутизма составляла 1:5000, в 2000 г. — 1:250

синдром Аспергера, недифференцированные формы ау-

[1, 4, 14, 20, 32]. В связи с этим в последнее десятилетие

тизма и нервно-психической регрессии, а также синдром

это заболевание стало объектом повышенного внимания

Ретта [1, 32, 33]. Между этими формами существуют зна-

психиатров, генетиков и педиатров. Аутизм, или аутисти-

чительные отличия в степени тяжести симптомов и осо-

ческие расстройства, — группа заболеваний, для которых

бенностях развития лингвистических навыков, когнитив-

характерны нарушения в виде значительных затруднений

ного и социального поведения на ранних стадиях разви-

в социальных взаимодействиях и коммуникации, ограни-

тия. Так, например, у детей с «классическим» аутизмом

ченность и стереотипность поведения, интересов и дей-

отмечаются незначительные отклонения развития в воз-

© Коллектив авторов, 2009

1,2E-mail: y_yurov@yahoo.com

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:6:54

54

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2009

ГЕНЕТИКА ДЕТСКОГО АУТИЗМА

расте до 3 лет; при синдроме Аспергера — значительные

лостью (от умеренной до тяжелой степени) и задержкой

нарушения социального взаимодействия, ограниченность

психоречевого развития или отсутствием речи. Среди до-

и стереотипность поведения, интересов и деятельности с

полнительных нарушений поведения часто отмечают вы-

очевидно нормальным лингвистическим и когнитивным

сокую гиперактивность [34].

развитием в период до 3 лет. Для синдрома Ретта харак-

Известно, что делеции отцовской или материнской

терны признаки тяжелой наследственной энцефалопатии,

хромосомы 15 в участке q11-13 связаны с синдромами Ан-

приводящей к глубокой инвалидности уже в первые годы

гельмана, Прадера—Вилли и геномным импринтингом.

жизни. При синдроме Ретта, обусловленном мутациями

Поскольку делеции участка 15q11-13 материнского про-

гена-регулятора MECP2, кодирующего метил-СрG-

исхождения при синдроме Ангельмана клинически более

связывающий белок 2 (MeCP2), выявляются также хро-

похожи на аутистические расстройства, это позволило

мосомные аномалии и нарушения. К последним относит-

предположить возможное участие генов унаследованного

ся особый тип поздно реплицирующейся хромосомы Х,

от матери участка 15q11-13 в возникновении аутизма. Рас-

так называемый тип С, выявляемый только при синдроме

сматривались также делеции в участках 2q37, 7q31 и 22q11

Ретта и используемый как диагностический тест в докли-

на их возможную причастность к возникновению аутиз-

нический период развития заболевания [2, 11, 13, 36, 37].

ма. Результаты исследований по сцеплению делеций 2q37,

Причем, генные мутации при этом синдроме обнаружива-

сопровождающихся аномалиями развития, гипотонией,

ются у 82% детей в российской когорте [13], а тип С — у

заболеваниями почек, брахидактилией и аутизмом, ско-

95% [2, 4, 37].

рее указывают на возможное сцепление с участками 2q-

Аутизм был впервые выделен американским врачом

1-q33 [17, 20, 23, 34, 40]. При делециях хромосомы 7 не

Л. Каннером [30]. Он описал детей с задержкой психоре-

обнаружены гены-кандидаты, связанные с аутизмом. При

чевого развития, заметной социальной изолированно-

микроделеционных синдромах, ассоциированных с участ-

стью, необъяснимыми с учетом уровня развития этих де-

ком 22q11.2 (велокардиофациальный синдром и синдром

тей, и назвал этот синдром «инфантильным аутизмом»,

Ди Джорджи), описаны признаки аутизма [22]. С другой

частично основываясь на критериях шизофрении [18], где

стороны, в исследовании более 100 пациентов с классиче-

также описывается утрата социальных интересов. В то же

ским аутизмом ни в одном случае не выявлена делеция

время австрийский психиатр Аспергер [16] описал подоб-

22q11.2. В настоящее время в отдельных публикациях ука-

ных пациентов с «аутистической психопатией» и нор-

зывается, что причиной аутизма может быть делеция в

мальными интеллектуальными способностями. Он отме-

участке 22q13.3. Кроме названных выше хромосом, иссле-

тил также, что отцы этих пациентов казались отстранен-

довали аномалии хромосом 6, 17, Х и их связь с аутизмом.

ными и социально изолированными. Оба исследователя

При исследовании генов-кандидатов, предположительно

независимо друг от друга предположили генетическую

связанных с перечисленными хромосомами, не получено

природу заболевания. Нами было показано [5, 38] увели-

однозначных результатов [19, 20, 27, 29, 40, 41]. Высокая

чение частоты хромосомных вариантов (или хромосом-

частота аутизма среди детского населения и тяжелая кли-

ный гетероморфизм) у матерей детей с идиопатической

ническая картина при многих формах аутизма заставляет

формой аутизма. В настоящее время наследственный ха-

ученых выявлять и изучать цитогенетические, генетиче-

рактер аутистических расстройств не вызывает сомнения.

ские и нейробиологические маркеры этого заболевания

Среди генетических факторов, определяющих патогенез

как у детей, так и родителей. Показана высокая частота

аутизма, отмечают мутации в генах хромосомы Х, ряд не-

вариабельности гетерохроматиновых районов отдельных

специфических хромосомных аномалий, выделяя при

хромосом у детей с аутистическими расстройствами

этом хромосомы 7 и 15, повышенную частоту вариабель-

(59,4%) и их родителей (61,1%) [6]. Причем у матерей хро-

ности гетерохроматиновых районов хромосом [4, 6, 11, 15,

мосомные варианты встречаются намного чаще (в 2—2,5

19, 27]. В целом хромосомные аномалии удается выявить в

раза), чем у отцов. Кроме того, показано, что у матерей

10—14% случаев аутизма, а гетероморфизм хромосом

часто наблюдают хромосомные аномалии, которые могут

(хромосомные варианты) — в 60% [5, 6, 19, 25, 27, 38]. Од-

быть связаны с аутистическими расстройствами у их детей

нако в большинстве описанных случаев эпидемиологиче-

[38]. Следует заметить, что анализ хромосомных анома-

ские данные по хромосомным аномалиям и вариантам

лий и вариабельности околоцентромерных участков от-

при аутизме отсутствуют. Многими авторами [5, 19, 38]

дельных хромосом у матерей детей с аутизмом до настоя-

обсуждается вопрос о значимости хромосомных аномалий

щего времени не проводился.

и нарушений в патогенезе аутизма. С учетом того, что хро-

Цель работы — идентификация возможных ассоциа-

мосомные варианты выявляются в 60% случаев, а хромо-

ций хромосомных аномалий, хромосомных вариантов и

сомные аномалии или перестройки — у 5—14% детей с

клинико-генеалогических данных у матерей с аутистиче-

аутизмом и описаны для многих хромосом, специальные

скими расстройствами и аутизмом у их детей с помощью

исследования были проведены с целью выявления генов-

современных цитогенетических и молекулярно-

кандидатов аутизма путем детального анализа генного со-

цитогенетических методов исследования хромосом чело-

става районов с хромосомными нарушениями [19, 20].

века.

Наиболее часто (примерно в 1% случаев) хромосомные

Материал и методы

перестройки затрагивают участок 15q11-13. В большин-

стве случаев это дупликация материнского происхожде-

Обследовали репрезентативную группу из 96 матерей

ния или дополнительная хромосома с инвертированной

дупликацией [31, 34]. Фенотип при данной дупликации

детей с аутизмом. У детей этих матерей, кроме аутизма,

или инверсии характеризуется частыми приступами эпи-

наблюдали умственную отсталость различной степени тя-

лепсии в детстве, мышечной гипотонией и нарушениями

жести, задержку психомоторного и/или психоречевого

моторной координации в сочетании с умственной отста-

развития (ЗПМР и/или ЗПРР). Возраст обращения мате-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2009

55

56

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2009

№

Возраст*

Показания к исследованию

Кариотип

Матери детей с хромосомными аномалиями и вариантами хромосом

1

32 года

мать ребенка с аутизмом

47,ХХХ/46,XX

(25*)

2

47 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма

45,X,1qh-,9phqh,16qh-/46,XX,1qh-,9phqh,16qh-

(35*)

3

29 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,XX,dup(21)(q21q21)

(21*)

4

27 лет

мать ребенка с задержкой речи до 4 лет, аутизмом и со-

45,X/46,XX

(23*)

хранным интеллектом; у матери — дисфункция яичников

обнаружена хромосомная нестабильность

5

32 года

мать ребенка с ранней формой аутизма

45,X/47,XX,+mar(der(X)/46,XX

(28*)

6

42 года

мать ребенка с аутизмом и умственной отсталостью

47,XXX/45,X/46,XX

(26*)

7

35 лет

мать ребенка с ЗПРР** и аутизмом

45,X/46,XX

(31*)

8

31 год

мать ребенка с аутизмом

45,X,9phqh/

(22*)

47,XXX,9phqh/46,XX,9phqh

9

32 года

мать ребенка с аутизмом

45,X,9ph/47,XXX,9ph/48,XXXX,9ph/46,XX,9ph

(28*)

10

29 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма;

45,X,1phqh/46,XX,1phqh

(25*)

у матери — высокий рост, микроцефалия, маленькая

нижняя челюсть

11

35 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма

47,XXX/46,XX

(27*)

12

33 года

мать ребенка с аутизмом

45,Х/46,XX

(29*)

13

35 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма

45,X,22pstk+/47,XX,+18,22pstk+/

(29*)

47,XXX,22pstk+/45,XX,-18,

22pstk+/46,XX,22pstk+

14

27 лет

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

45,Х,1phqh/46,ХХ,1phqh

(22*)

15

29 лет

мать ребенка с атипичной формой аутизма

45,X,21pss/46,XX,21pss

(25*)

16

37 лет

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

45,X,9qh-/47,XXX,9qh-/46,XX,9qh-

(33*)

Матери детей с вариантами хромосом, без хромосомных аномалий

17

30 лет

мать ребенка с аутизмом и МАР***

46,XX,1qh-

(28*)

18

27 лет

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

46,XX,1phqh

(21*)

19

27 лет

мать ребенка с ЗПРР и ранним аутизмом

46,ХХ,1phqh

(23*)

20

38 лет

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

46,XX,1phqh

(29*)

21

34 года

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

46,XX,1phqh

(29*)

22

27 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,XX,1phqh

(22*)

23

34 года

мать ребенка с умственной отсталостью и аутистически-

46,XX,1phqh

(27*)

ми чертами

24

33 года

мать ребенка с аутизмом, ЗПРР, МАР

46,XX,1phqh

(27*)

25

29 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XX,1phqh

(22*)

26

30 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XX,9qh+

(22*)

27

40 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XX,9ph

(35*)

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2009

57

№

Возраст*

Показания к исследованию

Кариотип

28

30 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XХ,9qh-

(25*)

29

47 лет

мать ребенка с синдромом Аспергера

46,XX,9qh-

(23*)

30

31 год

мать ребенка с аутизмом

46,XX,9phqh

(27*)

31

37 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XX,9phqh

(30*)

32

35 лет

мать ребенка с синдромом Аспергера и аномалиями ки-

46,ХХ,9qh-

(27*)

стей

33

32 года

мать ребенка с ЗПР**** и аутизмом

46,XX,9qh+

(25*)

34

30 лет

мать ребенка с ЗПР и аутизмом

46,ХХ,9phqh

(27*)

35

30 лет

мать ребенка с ЗПР и аутизмом

46,XX,9phqhqh+

(26*)

36

31 год

мать ребенка с ЗПР и аутизмом

46,XX,9phqh

(26*)

37

26 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,XX,9phqh

(23*)

38

27 лет

мать ребенка с аутизмом и пороком головного мозга

46,XX,9qh+

(22*)

39

43 года

мать ребенка с аутизмом и умственной отсталостью

46,XX,9phqh

(36*)

40

40 лет

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

46,XX,16qh-

(34*)

41

41 год

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

46,XX,16qh-

(33*)

42

28 лет

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

46,ХХ,16qh-

(25*)

43

24 года

мать ребенка с аутизмом и МАР

46,XX,16qh-

(21*)

44

35 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XX,13pstk+

(30*)

45

32 года

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

46,XX,13pstk+

(26*)

46

40 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XX,15cenh+

(38*)

47

25 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,XX,15phqh

(21*)

48

25 лет

мать ребенка с аномалиями поведения

46,XX,20ph+

(19*)

49

26 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XX,21ps+

(17*)

50

35 лет

мать ребенка с умственной отсталостью и аутизмом

46,XX,1phqh,9phqh

(32*)

51

24 года

мать ребенка с аутизмом

46,XX,1phqh,9phqh,16qh-

(20*)

52

48 лет

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

46,XX,1phqh,9phqh,9phqh

(45*)

53

38 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,XX,1phqhqh-,9qh-,21pstk+

(33*)

54

35 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XX,1qh-,9qh-,15pss,16qh-

(29*)

55

32 года

мать ребенка с аутизмом; у матери — хронический пиело-

46,XX,1phqh,16qh-

(23*)

нефрит, косоглазие, дальнозоркость, ожирение, микро-

цефалия (обучалась в интернате для детей-инвалидов)

58

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2009

№

Возраст*

Показания к исследованию

Кариотип

56

39 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма, гидронефрозом,

46,XX,1phqh,15cenh+

(36*)

задержкой физического развития; у матери — косоглазие,

признаки преждевременного старения, гирсутизм на ру-

ках, врожденный порок сердца

57

39 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,XX,1qh-,22cenh+

(34*)

58

36 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма, лицевыми ано-

46,ХХ,1phqh,12cenh+

(25*)

малиями, микроцефалией

59

33 года

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

46,XY,1phqh,9phqh,13pss, 14pss,17ph+

(27*)

60

29 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XY,1phqh,14pstk+,15pss

(23*)

61

31 год

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,XX,1phqh,9phqh

(26*)

62

34 года

мать ребенка с ЗПРР и аутизмом

46,XX,9phqh,16qh+

(27*)

63

34 года

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,XX,9phqh,9qh+,16qh-

(27*)

64

34 года

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,XX,9qh+,22pstk+

(29*)

65

30 лет

мать ребенка с аутизмом

46,XX,9ph,9phqh

(23*)

66

31 год

мать ребенка с ранней формой аутизма и МАР

46,XX,9phqh,9qh+

(27*)

67

37 лет

мать ребенка с аутизмом и МАР; у матери — сниженный

46,XX,9phqh,13pstk+ps+

(27*)

интеллект, асимметрия прикуса

68

33 года

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,XX,9qh-,16qh-

(29*)

69

36 лет

мать ребенка с ранней формой аутизма

46,ХХ,14pss,15pstk+

(32*)

70

29 лет

мать ребенка с аутизмом и МАР

46,XX,15phqhcenh+

(25*)

Группа

Хромосома

Хромосомные варианты

общее число по отдельным

общее число

хромосом

типы

хромосомам* (частота, %)

по группам* (частота, %)

А

1

qh-; qh+; phqh

25 (25,5)

25

(25,5)

C

9

qh-; qh+; phqh; ph

37

(37,8)

38

(38,8)

12

cenh+

1 (1)

D

13

pstk+; ps+; pss

5

(5,1)

16

(16,3)

14

pstk+; pss

3

(3,1)

15

pstk+; pss; cenh+; phqh

8

(8,1)

E

16

qh-; qh+

11

(11,2)

12

(12,2)

17

ph+

1 (1)

F

20

ph+

1 (1)

1 (1,0)

G

21

pstk+; ps+; pss

3 (3,1)

6

(6,2)

22

pstk+; cenh+

3 (3,1)

Итого

11

26

98 (100)

98(100)

вариантов в контрольной и обследованной группах досто-

ческого анализа, а также способствовало оценке числа

верно отличалась друг от друга (р<0,05).

копий ДНК при увеличении околоцентромерного блока

Молекулярно-цитогенетическое исследование вари-

хромосомы 1. При использовании проб ДНК на α- и клас-

антов хромосом на примере хромосомы 1 (рис. 3) полно-

сическую саттелитную ДНК показано, что увеличение

стью подтвердило данные, полученные в ходе цитогенети-

околоцентромерного гетерохроматина происходит за счет

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2009

59

Патологическое состояние

Количество случаев

абс.

%

Патология ЦНС:

60

3,15

умственная отсталость

8

0,4

аутизм

6

0,3

шизофрения

4

0,2

эпилепсия

5

0,3

недифференцированные психические болезни

8

0,4

логоневроз

5

0,3

мигрень

2

0,1

позднее речевое развитие

4

0,2

пограничный интеллект

11

0,6

асоциальное поведение

3

0,15

суициды

4

0,2

Другая патология:

73

11,85

онкологические заболевания

45

2,3

смерть детей в раннем возрасте

15

0,8

внезапная смерть

2

0,1

множественные пороки развития

3

0,15

пороки сердца

2

0,1

синдром тестикулярной феминизации

1

0,05

болезнь Штейна—Левенталя

1

0,05

заболевания щитовидной железы

4

0,2

Нарушения репродуктивной функции:

17

10,8

спонтанные аборты у бабушек по материнской линии (n=96)

10

10,4

мертворождения

7

0,4

60

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2009

Группа матерей

с хромосомными

с нормальным кариотипом

с хромосомными

Патологическое состояние

вариантами

без хромосомных вариантов

аномалиями

(n=54)

(n=26)

(n=16)

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Патология ЦНС:

когнитивные нарушения

3

5,5

2

8

4

25

аутистические черты личности

3

5,5

1

4

1

6

невротические реакции

4

7

2

8

0

—

мигрень

1

2

1

4

1

6

рассеянный склероз

1

2

0

—

0

—

нейросенсорная тугоухость

0

—

1

—

—

—

Другая патология:

МАР

5

9

4

15

2

12,5

пороки развития

1

2

—

—

—

заболевания щитовидной желе-

7

13

2

8

—

—

зы

ожирение

3

5,5

0

—

3

19

Нарушения репродукции:

спонтанные аборты

11

20

6

23

5

31

болезнь Штейна—Левенталя

0

—

0

—

1

6

Действие мутагенных факторов:

физические мутагены*

14

26

4

15

9

56

химические мутагены

5

9

0

—

1

6,5

тагенными факторами (химические мутагены, радионук-

ными аномалиями в 2 раза чаще отмечалось воздействие

лиды, СВЧ-поле).

таких вредных факторов, как СВЧ-поле и гипертермия

Анализ заболеваний в родословных всех матерей де-

(табл. 4).

тей с аутизмом показал наличие у 1991 родственника раз-

В родословных у матерей с хромосомными аномалия-

личной степени когнитивных нарушений, шизофрении,

ми по сравнению с другими группами в 5 раз чаще выявля-

аутизма и недифференцированных психических рас-

лись нарушения интеллекта, в 4—5 раз чаще — смерть в

стройств, частота встречаемости которых, однако, досто-

раннем возрасте и в 2 раза чаще — спонтанные аборты у

верно не отличалась от общепопуляционных, и составила

бабушек по материнской линии. Однако пороки развития

3% (см. табл. 3). Обращала внимание высокая частота в

наиболее часто встречались в родословных у матерей с хро-

родословных онкологических болезней — 45 (2,3%) род-

мосомными вариантами. В то же время недифференциро-

ственников матерей детей с аутизмом, в то время как

ванные психические болезни наблюдались в 2 раза чаще в

среднеевропейская частота онкологической патологии,

группе матерей с нормальным кариотипом (табл. 5).

согласно данным ВОЗ, в 5 раз ниже.

Данные о повышении частоты когнитивных наруше-

При исследовании корреляций между генотипом и

ний и спонтанных абортов у матерей детей с аутизмом,

фенотипическими признаками проведен анализ состоя-

имеющих хромосомные аномалии, подтверждают нали-

ния здоровья 96 матерей детей с аутизмом и сведений о

чие истинного мозаицизма по анеуплоидиям хромосомы

состоянии здоровья 1991 их родственника. При этом все

Х у этих матерей. Увеличение частоты умственной отста-

матери были разделены на три группы: с хромосомными

лости, смерти в раннем возрасте и нарушений репродук-

вариантами (n=54), с хромосомными аномалиями (n=16)

тивной функции (спонтанные аборты у матерей исследуе-

и с нормальным кариотипом без хромосомных вариантов

мых женщин, бесплодие) в родословных матерей детей с

(n=26). Родословные матерей с хромосомными варианта-

аутизмом, имеющих хромосомные аномалии, может сви-

ми включали 1115 родственников, с нормальным карио-

детельствовать о сегрегации случаев хромосомной пато-

типом без хромосомных вариантов — 527, с хромосомны-

логии в этих семьях.

ми аномалиями — 349.

По данным литературы, у родителей детей с аутизмом

При анализе корреляций между генотипом матерей

отмечен повышенный уровень тревожных состояний, в

детей с аутизмом и их фенотипическими признаками бы-

том числе социальных фобий, депрессий и маний как у

ло обнаружено, что матери с хромосомными аномалиями

матерей, так и отцов. У родителей детей с аутизмом и низ-

в 3 раза чаще имели когнитивные нарушения, в 1,5 раза

ким уровнем функционирования отмечен более высокий

чаще — спонтанные аборты, почти в 4 раза чаще — эндо-

уровень психических заболеваний по сравнению с роди-

кринные нарушения (например, ожирение) по сравнению

телями детей с аутизмом и высоким уровнем функциони-

с женщинами других групп. В группе матерей с хромосом-

рования. Эти данные подтверждают гипотезу о существо-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2009

61

Группа матерей

с хромосомными

с нормальным

с хромосомными

Патологическое состояние

вариантами

кариотипом

аномалиями

(n=1115)

без вариантов (n=527)

(n=349)

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Патология ЦНС:

шизофрения

3

0,3

1

0,2

—

аутизм

2

0,2

3

0,6

1

0,3

умственная отсталость

2

0,2

1

0,2

4

1,1

«пограничный» интеллект

3

0,3

2

0,4

7

2

позднее речевое развитие

2

0,2

1

0,2

1

0,3

асоциальное поведение

2

0,2

1

0,2

0

—

суициды

2

0,2

2

0,4

0

—

недифференцированные психические

3

0,3

4

0,7

1

0,3

болезни

другие заболевания ЦНС

6

0,7

5

1

3

0,8

Другая патология:

онкологические заболевания

27

2,4

10

1,9

8

2,3

пороки развития

4

0,4

1

0,2

0

—

смерть в раннем возрасте

6

0,5

2

0,4

7

2

Нарушения репродукции:

спонтанные аборты у бабушек по мате-

4

0,4

2

0,4

4

1,1

ринской линии (n=96)

мертворождения

5

0,4

1

0,2

1

0,3

бесплодие

0

—

0

—

2

0,7

62

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2009

ГЕНЕТИКА ДЕТСКОГО АУТИЗМА

терям детей с аутизмом, у которых обнаруживают хромо-

будет носителем и/или у нее будут стертые клинические

сомные варианты без определенных клинических призна-

проявления заболевания. По результатам исследований

ков.

семей с идиопатическими аутистическими расстройства-

В заключение следует сказать, что детальное цитоге-

ми установлен риск заболевания для сибсов в 5% (от 2 до

нетическое исследование рекомендуется всем детям с ау-

8%) случаев [14, 20]. С другой стороны, считается, что при

тистическими расстройствами, тем более, если у них от-

наличии таких хромосомных аномалий, как дупликации

мечены также умственная отсталость, аномалии ЭЭГ или

или дуплицированные инверсии хромосомы 15 в участке

судороги, мышечная гипотония, тяжелые моторные нару-

q11-q13, повторный риск примерно совпадает с популя-

шения и признаки малых аномалий развития [7], а также

ционной частотой, поскольку большинство дупликаций и

их матерям. Поскольку аутистические заболевания по

инверсий возникают de novo в мейозе [41]. Несомненно,

большей части генетически детерминированы, обнаруже-

полученные нами данные о наличии хромосомных анома-

ние хромосомных аномалий как вероятной причины ау-

лий и вариантов у матерей детей с аутизмом заставляют

тистических расстройств весьма значимо в генетическом

учитывать их как генетические маркеры заболевания и

консультировании.

более тщательно генетически обследовать всю семью [11,

Выявление цитогенетических аномалий и моноген-

15, 28]. Важно также при генетическом консультировании

ный характер заболеваний, ассоциированных с аутизмом,

помочь в адаптации к проявлениям заболевания в семье и

указывает на генетическую гетерогенность и различные

в жизни.

закономерности наследования их в отдельных семьях. Для

Исходя из полученных результатов и обсуждения,

идиопатического аутизма, т.е. случаев с неизвестной при-

можно сделать выводы: 1) обнаружена высокая частота

чиной, предполагаются моногенные, полигенные и муль-

хромосомных аномалий у матерей детей с аутизмом в

тифакторные механизмы наследования. Мы полагаем,

основном в виде мозаичных форм с участием хромосомы

что для изучения аутистических расстройств необходимо

Х; 2) обнаружена более высокая частота хромосомного ге-

рассматривать аутистические заболевания как в контексте

тероморфизма (хромосомных вариантов) у матерей детей

взаимодействия генов, так и эпигенетических механизмов

с аутистическими расстройствами по сравнению с кон-

[4, 13, 28].

трольной группой; 3) определение геномных изменений у

Поскольку частота аутистических расстройств в по-

больных детей и их матерей значимо для идентификации

пуляции велика, а генетические механизмы и механизмы

генетических и нейробиологических маркеров аутистиче-

формирования фенотипа весьма неоднозначны, то гене-

ских расстройств; 4) при анализе корреляций гено- и фе-

тическое консультирование для врачей-генетиков при ау-

нотипа обнаружено повышение частоты когнитивных на-

тизме — весьма сложный процесс. Важно тщательно ис-

рушений и спонтанных абортов у матерей детей с аутиз-

следовать детей и семью для исключения всех известных

мом, имеющих хромосомные аномалии, а также увеличе-

наследственных синдромов. Цель генетического консуль-

ние частоты умственной отсталости, смерти в раннем

тирования при аутизме, как и при других заболеваниях,

возрасте и нарушений репродуктивной функции в родо-

дать полную информацию семье и детям и установить по-

словных у этих женщин по сравнению с другими группа-

вторный риск заболевания. Если установлена известная

ми матерей. В то же время выявлена высокая частота по-

генетическая причина болезни, то показатели повторного

роков развития в родословных матерей с хромосомными

риска могут быть разные для каждого отдельного аутисти-

вариантами; 5) цитогенетические и молекулярно-цито-

ческого заболевания. Для доминантных моногенных за-

генетические исследования матерей и детей с аутизмом

болеваний с полной пенетрантностью (например, тубе-

должны рассматриваться как обязательные для выявле-

розный склероз) риск для сибсов составляет 50%. В случае

ния возможных генетических причин аутизма и генетиче-

рецессивных моногенных заболеваний, таких как син-

ского консультирования семей, в которых имеются дети с

дром Лемли—Опитца, риск для сибсов — 25%. Если у ре-

аутистическими расстройствами.

бенка подтвержден синдром FRAXA, риск заболевания

для его брата составит до 50%, а его сестра в 50% случаев

Работа поддержана проектом РГНФ 060600639а,RF.

1. Башина В.М. Аутизм в детстве. М: Медицина 1999.

7. Горбачевская Н.Л., Якупова Л.П. Особенности картины ЭЭГ у детей с

2. Ворсанова С.Г., Демидова И.А., Улас В.Ю. и др. Цитогенетическая и

разными типами аутистических расстройств. Аутизм в детстве. М:

Медицина 1999; 131—170.

молекулярно-цитогенетическая диагностика синдрома Ретта у детей.

8. Демидова И.А., Ворсанова С.Г. Цитологический и молекулярный по-

Журн неврол и психиат 1998; 98: 4: 53—56.

3. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Молекулярно-цитогенетическая пре- и

лиморфизм хромосом человека. Мед генетика (экспериментальная

информация) 1990; 12: 1—8.

постнатальная диагностика хромосомной патологии. Вестн РАМН

9. Прокофьева-Бельговская А.А. Гетерохроматические районы хромо-

1999; 11: 12—15.

4. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Медицинская генетика. М:

сом. М: Наука 1986; 430.

10. Соловьев И.В., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г. и др. Исследования альфа-

Медпрактика-М 2006.

5. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Демидова И.А. и др. Вариабельность гете-

сателлитных ДНК в составе космидных библиотек, специфичных для

хромосом 13, 21 и 22-й, с помощью флюоресцентной гибридизации

рохроматиновых районов хромосом и хромосомные аномалии у де-

in situ. Генетика 1998; 11: 1470—1479.

тей с аутизмом: идентификация генетических маркеров аутистиче-

11. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г. Молекулярно-цитогенетические исследо-

ских расстройств. Журн неврол и психиат 2006; 106: 6: 52—57.

6. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Соловьев И.В., Юров Ю.Б. Гетерохромати-

вания хромосомных аномалий и нарушений при нервно-психических

заболеваниях: поиск биологических маркеров для диагностики.

ЛИТЕРАТУРА

новые районы хромосом человека: клинико-биологические аспекты.

Вестн РАМН 2001; 7: 26—31.

М: Медпрактика-М 2008.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2009

63