Журнал неврологии и психиатрии / 2006 / NEV_2006_10_07

Известно, что патогенез депрессии рассматривается в основном в свете моноаминовых гипотез, среди которых доминируют катехоламиновая и серотониновая, в пользу чего свидетельствует эффективность соответствующих групп антидепрессантов [8, 11]. Но вместе с тем среди таких гипотез всегда значительное место занимали и нейроэндокринные [21, 39], интерес к которым усилился в последние десятилетия, о чем свидетельствует большое число посвященных этому вопросу исследований [1, 2, 4–6, 9, 12—41], в том числе и отечественных.

В большинстве работ центральная роль отводится нарушениям различных звеньев гипоталамо-гипо- физарно-надпочечниковой системы. При этом активно изучается также значение тиреоидных гормонов, половых гормонов, секреции пролактина, сомато-

© Коллектив авторов, 2006

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2006;106:10:47—51

тропного гормона, мелатонина, различных нейропептидов [17].

Установлено, что многие пациенты с депрессией имеют те или иные нарушения функции гипоталамо-гипофи- зарно-надпочечниковой системы. Это и гиперкортизолемия, и увеличение надпочечников [35], измененный суточный ритм [19, 20], отсутствие реакции на дексаметазоновый тест [5, 6, 16], уменьшение количества рецепторов кортизола в гиппокампе [31, 32]. При использовании кортиколибериндексаметазонового теста нарушения функции гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы обнаруживаются более чем у 80% пациентов с депрессией [21—23, 33].

Такие симптомы депрессии, как сниженная психомоторная активность, изменения в структуре сна, снижение либидо, сердечно-сосудистые изменения, когнитивный дефицит, частично могут быть связаны с высоким уровнем кортизола, АКТГ и кортиколиберина в крови [14, 34, 37, 39].

Длительная гиперсекреция кортизола, кроме того, может обусловливать снижение массы мышечной ткани, резистентность клеток к действию инсулина, гипергликемию, снижение иммунитета и др., т.е. нарушения, встречающиеся при депрессии с длительным повышением уровня кортизола [10, 14, 42].

С продолжительным воздействием высокого уровня кортизола в настоящее время связывают также изменения нейрональной пластичности гиппокампа при депрессии и такие его проявления, как нарушения структуры и функции дендритов (укорочение, уменьшение числа шипиков и синаптических контактов), гибель нервных и глиальных клеток [3, 7, 14, 18, 29, 30].

Âпоследнее время большой интерес исследователей привлекают вопросы о соотношении катаболических и анаболических процессов при депрессивных состояниях [4, 21, 26, 28, 39, 40]. Дело в том, что гиперсекреция кортизола вызывает сдвиг метаболизма в сторону катаболических процессов, т.е. процессы распада и высвобождения энергии начинают преобладать над анаболическими. Об этом косвенно свидетельствует и низкий уровень гормонов, вызывающих анаболический эффект, — гормона роста, соматомединов, андрогенов, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и ДГЭА-сульфата (ДГЭА-С). Все более очевидным становится тот факт, что отрицательные эффекты кортизола проявляются не сами по себе, а на фоне истощения резерва анаболических гормонов при депрессии.

Одним из важных показателей соотношения катаболи- ческих и анаболических процессов служит соотношение уровней кортизола и ДГЭА-С [4, 38, 39, 42]. ДГЭА — это стероид, являющийся ключевым звеном в синтезе многих стероидных гормонов. Основным местом его синтеза, как и для кортизола, является кора надпочечников. В крови большая часть ДГЭА находится в форме ДГЭА-С. Долго считалось, что он не оказывает собственного эндокринного действия в организме. Но в последнее время установлено, что ДГЭА и ДГЭА-С такие эффекты вызывают, особенно в ЦНС. Было обнаружено, кроме того, что ДГЭА и некоторые другие стероидные соединения синтезируются непосредственно в головном мозге. В связи с этим для обозначения этих соединений был введен термин “нейростероиды”. ДГЭА и другие нейростероиды (такие как аллопрегненолон) оказывают влияние на ЦНС, модулируя функции рецепторов моноаминергических систем — ГАМК-, серотонин-, глутаматергической и др. [10, 39].

ДГЭА и его сульфат оказывают нейропротективное и стресспротективное действие на ЦНС, защищая ее от воздействия повышенной секреции кортизола. Показано, что при депрессии уровень ДГЭА-С в крови по крайней мере у части больных снижен [26, 27, 42].

Считается, что высокий уровень кортизола и низкий уровень ДГЭА-С являются неблагоприятным прогностиче- ским признаком прогноза терапевтической динамики. В наших предыдущих исследованиях было обнаружено, что соотношение кортизол/ДГЭА-С существенно снижается при рекуррентном депрессивном расстройстве в сравнении с первичным депрессивным эпизодом [26]. Это может говорить об истощении анаболических возможностей организма по мере увеличения длительности депрессии.

Âряде работ показано, что в случае успешной терапии депрессии соотношение кортизол/ДГЭА-С уменьшается, т.е. уровень ДГЭА-С возрастает, а уровень кортизола падает. Восстановление нормального функционирования гипотала- мо-гипофизарно-надпочечниковой системы может являться маркером стойкой ремиссии, в то время как неизменный уровень гормональных показателей указывает на нестойкость достигнутого клинического улучшения и целесообразность изменения терапевтической тактики [13, 15, 16,

24, 30].

В связи со сказанным большой интерес представляет препарат коаксил (тианептин), относящийся к группе трициклических антидепрессантов, действие которого связано со стимуляцией обратного захвата серотонина нейронами коры головного мозга и гиппокампа [8]. Показано, что коаксил оказывает выраженное антистрессорное действие [11, 30, 36]. Он

восстанавливает объем гиппокампа у животных, подвергнутых стрессу, и нормализует морфометрические показатели нервных структур [7, 15]. Но следует заметить, что в работах, посвященных антистрессорному эффекту коаксила, речь идет в основном о его влиянии на уровнь кортизола и АКТГ и практически нет данных о влиянии этого антидепрессанта на содержание анаболических гормонов.

Целью настоящей работы было изучение влияния коаксила на анаболическо-катаболический баланс у пациентов с депрессией.

Материал и методы

Обследовали 39 пациентов с диагнозами депрессивный эпизод легкой (рубрика по МКБ-10 F32.0) и средней (F32.1) степени, рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод легкой (F33.0) и средней (F33.1) степени. Все они проходили амбулаторное психиатрическое лечение в психотерапевтическом кабинете поликлиники ¹149 Москвы.

Основную группу составили 25 пациентов, лечившихся коаксилом, — 17 женщин (возраст 37±4,7 года)

è8 мужчин (32±3,3 года). Коаксил фирмы «Лаборатория Сервье»(Франция) назначали в средней дозе 37,5 мг в день в течение 4 нед.

Âгруппу сравнения вошли 14 больных — 9 женщин (36±4,1 года) и 5 мужчин (34±2,8 года), которые лечились сертралином1 в средней дозе 50 мг в сутки в течение 4 нед. Группы были сопоставимы по основным демографическим показателям, а также по длительности и тяжести заболевания.

Оценка выраженности и тяжести депрессии проводилась с использованием шкалы депрессии Гамильтона и шкалы тревоги Гамильтона (НАМ-D и НАМ-А).

Кровь для определения гормонов брали дважды

— перед началом терапии антидепрессантами (фон)

èíà 3—4-й неделе приема антидепрессантов. Уровни гормонов (кортизола, ДГЭА-С и гормона роста) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом. Соотношение кортизол/ДГЭА выражали в относительных единицах. В качестве нормы использовали значения, полученные у 145 испытуемых без психических и эндокринных заболеваний.

Статистическую обработку данных проводили с применением программы Statistica 7.0. Использовали коэффициенты Манна—Уитни и Вилкоксона, а также коэффициент корреляции Спирмена.

Результаты

Средний фоновый (до лечения) уровень кортизола в крови у всех обследованных пациентов (как основной группы, так и группы сравнения) составил 489±214 нмоль/л, что достоверно выше нормальных значений (352±106 нмоль/л; р<0,05). Не было выявлено достоверной разницы между уровнем кортизола у мужчин и женщин (поэтому в дальнейшем при обработке результатов пол не учитывался). Но оценка индивидуальных значений показала, что у 21 (54%)

1 Сертралин (стимулотон) — антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

больного уровень кортизола находился в пределах нормы (150—660 нмоль/л), у 4 (10%) — был снижен (140±31 нмоль/л), а у 14 (36%) — повышен (751±107 нмоль/л).

Кроме того, по результатам анализа уровня кортизола до терапии антидепрессантами была найдена слабая отрицательная корреляция между уровнем кортизола и длительностью заболевания (r=–0,37; р=0,008). У пациентов с небольшой длительностью депрессии (до 6 мес) фоновый уровень кортизола был максимальным. С увеличением длительности депрессии фоновый показатель снижался (рис. 1).

В основной группе пациентов, получавших коаксил, уровень кортизола до лечения составлял 484±37 нмоль/л, к 3—4-й неделе он снизился до 329±22 нмоль/л. В группе сравнения уровень кортизола к 3—4-й неделе снизился с 588±41 до 467±38 нмоль/л. Достоверных различий между группами выявлено не было.

Средний фоновый уровень ДГЭА-С во всей группе пацентов с депрессией составил 1,7±0,8 мкг/мл. У 11 (23%) пациентов он был значительно ниже (0,7±0,2 мкг/мл) нормы (2,5±0,9 мкг/мл; р<0,05). Была обнаружена отрицательная корреляция между уровнем ДГЭА-С и оценкой выраженности депрессии по шкале НАМ-D до лечения антидепрессантами (r=–0,47; р=0,037). Не было выявлено достоверных различий в фоновом уровне ДГЭА-С у пациентов с разной длительностью депрессии, хотя такая тенденция прослеживалась (возможно, это связано с недостаточностью выборки).

Не установлено и значимых различий в уровне ДГЭА-С между пациентами основной группы и группы сравнения. Но в группе получавших коаксил отме- чено достоверное повышение уровня ДГЭА-С у тех пациентов (п=6), у которых он был снижен (0,85±0,1 мкг/мл до терапии, 1,7±0,3 мкг/мл на 3—4-й неделе терапии; р=0,04). У пациентов с низким уровнем ДГЭА- С, получавших сертралин (п=5), к 3—4-й неделе не наблюдалось его существенного повышения.

Соотношение кортизол/ДГЭА-С (рис. 2) после лечения коаксилом достоверно снизилось к 3—4-й неделе лечения (258±32) по сравнению с начальным значением (394±27; р=0,002). Эти изменения сопровождались изменениями клинической симптоматики: выраженность депрессивной симптоматики до терапии составляла 20,8±1,8 балла по НАМ-D, к 3—4-й неделе — 12,6±1,2 балла (р=0,03). Выраженность тревоги до терапии составляла 18,8±1,3 балла по НАМ- А, к 3—4-й неделе терапии тревога снизилась до 11,2±0,9 балла (р=0,03). Ввиду малочисленности выборки здесь приведены усредненные данные без уче- та реакции больных на терапию, т.е. без выделения подгрупп респондеров и нонреспондеров.

После терапии сертралином (рис. 3) также наблюдалось достоверное снижение соотношения кортизол/ ДГЭА-С: до терапии 419±21, на 3—4-й неделе терапии 339±25 (р=0,04). Выраженность депрессивной симптоматики в данной группе до терапии составила 21,7±0,8 балла по НАМ-D, на 3—4-й неделе терапии

— 13,4±1,1 балла (р=0,03). Тревога снизилась по НАМ- А с 18,8±1,6 до 12,8±1,0 балла (р=0,04).

Интересен тот факт, что, несмотря на отсутствие статистически значимых различий между препарата-

БИОХИМИЯ ДЕПРЕССИИ

Рис. 1. Фоновые значения кортизола у пациентов с разной длительностью депрессии.

Рис. 2. Изменение соотношения кортизол/ДГЭА-С и клиниче- ской симптоматики на фоне терапии коаксилом.

Здесь и на рис. 3: 1 — соотношение кортизол/ДГЭА-С, усл. ед/10; 2 — баллы по НАМ-D; 3 — баллы по НАМ-А. * — р<0,05; ** — р<0,01.

Рис. 3. Изменение соотношения кортизол/ДГЭА-С и клиниче- ской симптоматики на фоне терапии сертралином.

* — ð<0,05.

ми в действии на клиническую симптоматику, снижение соотношения кортизол/ДГЭА-С к 3—4-й неделе терапии значительно более выражено при применении коаксила по сравнению с терапией сертралином (соответственно 258±32 и 339±25; р=0,003). При

этом уменьшение значения кортизол/ДГЭА-С у пациентов, получавших коаксил, было связано не столько со снижением уровня кортизола, сколько с повышением уровня ДГЭА-С.

Уровень гормона роста (рис. 4) к 4-й неделе терапии достоверно увеличился как у получавших коаксил (2,88±0,83 нг/мл), так и у получавших сертралин (2,54±0,6 нг/мл) по сравнению со значением до терапии (соответственно 1,31±0,2 и 1,44±0,35 нг/мл; р=0,03). Различия между группами коаксила и сертралина по изменению уровня гормона роста были статистически незначимы.

Обсуждение

Полученные нами данные согласуются с широко обсуждаемой в последнее время в зарубежной биологической психиатрии концепцией аллостаза (allostasis) [28, 39]. Аллостаз — понятие, в чем-то противоположное гомеостазу. Если гомеостаз — это поддержание внутренней целостности организма и стабильного метаболизма, то аллостаз — это состояние готовности к изменениям, т.е. к стрессовому ответу (стабильность через изменения). Это состояние во многом поддерживается с помощью изменения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При слишком длительном пребывании организма в готовности к стрессу или под воздействием длительного стрессового фактора происходит так называемая аллостатическая нагрузка или перегрузка (allostatic load). В таком состоянии происходит нарушение анаболического баланса: катаболические процессы, индуцируемые стрессовыми гормонами, начинают преобладать над анаболическими и вследствие этого происходит истощение резервов организма. Многие нейробиологические процессы, происходящие при депрессии, могут быть объяснены с точки зрения концепции “аллостатической перегрузки”.

Наше исследование показывает, что у части пациентов с депрессией наблюдается картина, типич- ная для состояния аллостатической перегрузки: высокий уровень кортизола, низкий уровень анаболи- ческих гормонов ДГЭА-С и гормона роста. Понятие аллостатической перегрузки очень близко понятию “стадии истощения” генерализованного адаптационного синдрома по Селье. Но в отличие от стрессовой реакции состояние аллостаза — скорее есть состояние готовности к этой реакции.

Важно, что у пациентов с небольшой длительностью депрессии уровень кортизола резко превышает нормальные значения, снижаясь с повторными эпизодами. Снижение уровня кортизола по мере увеличе- ния длительности депрессии подтверждает предположение, что повторяющиеся эпизоды депрессии вызывают истощение адаптационных возможностей организма. Это интересно еще и в том отношении, что в большинстве современных работ значимое внимание уделяется последствиям повышенного уровня кортизола при депрессии, но практически нет исследований, которые рассматривали бы влияние недостаточ- ности кортизола на депрессивную симптоматику.

Уровень гормона роста и соматомединов является одним из показателей анаболического баланса. В

Рис. 4. Изменение уровня гормона роста в процессе терапии антидепрессантами.

1 — коаксил; 2 — сертралин. * — р<0,05.

нашем исследовании показано, что в процессе лече- ния антидепрессантами уровень гормона роста зна- чительно увеличивается.

Важно, что антидепрессанты оказывают существенное влияние не только на нейромедиаторные системы, но и на нейроэндокринную систему, а также на содержание нейростероидов. Это влияние может реализоваться как через моноаминергические системы, так, возможно, и через непосредственное воздействие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико- вую систему.

Возникает вопрос: каким образом коаксил оказывает влияние на симптомы депрессии и на ее нейробиологические механизмы? Как уже говорилось выше, было установлено стресспротективное действие этого препарата [15, 30, 36]. Известно, что серотонинергическая система оказывает стимулирующее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико- вую систему, увеличивая выброс кортиколиберина и соответственно АКТГ и кортизола [10]. Коаксил, уменьшая количество серотонина за счет стимуляции его обратного захвата, может частично блокировать указанную стимуляцию, ослабляя интенсивность как стрессового ответа, так и фоновой повышенной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Можно с осторожностью предположить, что, снижая ее активность, коаксил через некоторое время парадоксальным образом может повышать активность серотонинергической системы, подавляемой высокими концентрациями кортизола. Кроме того, в ряде работ показано, что вещества, уменьшающие концентрацию серотонина в синаптической щели, оказывают сильное влияние на циркадный ритм АКТГ и кортизола [10]. Возможно, это еще один путь воздействия коаксила на депрессивную симптоматику.

Мы предполагаем, что нейропротективное действие коаксила во многом может объясняться его воздействием не только на гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковую систему, но и на уровень нейростероидов, таких как ДГЭА и аллопрегненолон. Однако на настоящий момент неясно, каким образом коаксил, как, впрочем, и другие антидепрессанты, оказывают влияние на уровень нейростероидов.

Соотношение кортизол/ДГЭА-С является более чувствительным параметром, чем отдельная оценка

уровня кортизола и ДГЭА-С. В последнее время становится очевидным, что нормальный уровень кортизола у 70% пациентов с депрессией не означает отсутствия нарушений гипоталамо-гипофизарно-надпочеч- никовой системы. Важно отметить тот факт, что редукция депрессивной симптоматики не коррелирует с изменением соотношения кортизол/ДГЭА-С непосредственно. Это скорее фактор прогноза стабильности ремиссии. Если при выписке больного патологическое соотношение кортизол/ДГЭА-С или другие показатели активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-

ковой системы не меняются, это может быть серьезным аргументом в пользу нестабильности достигнутой ремиссии. Но прогностическая роль соотношения кортизол/ДГЭА-С требует дальнейшего анализа.

Изучение вклада гипоталамо-гипофизарно-надпо- чечниковой системы в патогенез депрессии способствовало созданию препаратов антидепрессивного спектра, непосредственно влияющих на ее различ- ные звенья [25, 31, 40, 41], что открывает новые возможности изучения рассмотренной в настоящей статье проблемы.

ЛИТЕРАТУРА

1.Белкин А.И. Биологическая терапия психических заболеваний. Кишинев: Штиница 1983.

2.Бельтикова К.В., Кочетков Я.А. Особенности клинико-гормо- нальных взаимодействий при депрессивных расстройствах. В кн.: Современные проблемы психиатрической эндокринологии. М 2004.

3.Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств. Журн психиат и психофармакотер 2003; 5: 187— 190.

4.Кочетков Я.А. Депрессия и гипоталамо-гипофизарно-надпочеч- никовая система: новые стратегии изучения. В кн.: Современные проблемы психиатрической эндокринологии. М 2004.

5.Коханенко Э.М., Краснов В.Н. Нейроэндокринная дисфункция при депрессиях. В кн.: Клиническая психоэндокринология: Сборник научных трудов МНИИ психиатрии. М 1985.

6.Краснов В.Н. Клинико-патогенетические закономерности динамики циркулярных депрессий: Дис. ...…д-ра мед. наук. М 1987.

7.Морозов П.В. Клинические эффекты коаксила и нейропластич- ность. Журн психиат и психофармакотер 2005; 2: 7: 79—84.

8.Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. М 1996.

9.Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы. Л: Медицина 1988.

10.Сапронов Н.С. Фармакология гипофизарно-надпочечниковой системы. Ст-Петербург 1998.

11.Узбеков М.Г. Структурно-функциональные подходы к пониманию нейрохимических механизмов действия психотропных препаратов: серотонинергические антидепрессанты. Соц и клин психиат 2004; 2: 52—58.

12.Шаляпина В.Г. Кортиколиберин в регуляции приспособительного поведения и патогенезе постстрессорной психопатологии. Основы нейроэндокринологии. Под ред. В.Г. Шабановой и П.Д. Шабанова. Ст-Петербург 2005; 84—147.

13.Barden N., Reul J.M.H.M., Holsboer F. Do antidepressants stabilize mood through actions on the hypothalamic-pituitary-adrenal system? Trend Pharmacol Sci 1995; 18: 6—11.

14.Bondy B. Pathophisiology of depression and mechanisms of treatment. Dialogues in clinical neuroscience 2002; 4: 1: 7—21.

15.Delbende C., Contesse V., Mocaer E. et al. The novel antidepressant, tianeptine, reduces stress-evoked stimulation of the hypothalamo- pituitary-adrenal axis. Eur J Pharmacol 1991; 202: 3: 391—396.

16.Dinan T.G. Glucocorticoids and the genesis of depressive illness: A psychological model. Br J Psychiat 1994; 164: 365—371.

17.Dinan T.G. Psychoneuroendocrinology of mood disorders.

18.Duman R.S. Neural plasticity: consequences of stress and actions of antidepressant treatment. Dialogues in clinical neuroscience 2004; 6: 2: 157—171.

19.Halbreich U., Asnis G.M., Shindledecker R. Cortisol secretion in endogenous depression. Arch Gen Psychiat 1985; 42: 904—908.

20.Harris T.O., Borsanyi S., Messary S. et al. Morning cortisol as a risk factor for subsequent major depressive disorder in adult women. Br J Psychiat 2000; 177: 505—510.

21.Hatzinger M. Neuropeptides and the Hypothalamic-Pituitary-Adren- ocortical (HPA) System: review of recent research strategies in depression. Wrld J Biol Psychiat 2000; 1: 105—111.

22.Heuser I., Yassouridis A., Holsboer F. The combined dexamethasone/ CRH test: A refined laboratory test for psychiatric disorders. J Psychiat Res 1994; 28: 341—356.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2006

23.Holsboer F., von Bardeleben U., Gerken A. et al. Blunted corticotropin and normal cortisol response to human corticotropin-releasing factor in depression. N Engl J Med 1884; 311: 1127.

24.Holsboer F., Barden N. Antidepressants and HPA regulation. Endocrine Rev 1996; 1: 7: 187—205.

25.Holsboer F. The rationale for corticotropin-releasing hormone receptor (CRH-R) antagonists to treat depression and anxiety. J Psychiat Res 1999; 33: 181—214.

26.Kochetkov Y.A., Beltikova K.B., Gorobets L.N. Serum DHEA-S and cortisol levels in patients with different types of depression. Materials of XIII World Congress of Psychiatry, Cairo. 2005; 626.

27.Kochetkov Y.A., Beltikova K.B., Gorobets L.N. Alteration of DHEA-S level during the tianeptine treatment. Materials of AEP congress. Munich 2005.

28.McEwen B.S. Allostasis and allostatic load: implications for neuropsychopharmacology. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 2: 108-124.

29.McEwen B.S. Structural plasticity of the adult brain: how animal models help us understand brain changes in depression and systemic disorders related to depression. Dialogues in clinical neuroscience 2004; 6: 2: 119—135.

30.McEwen B.S., Olie J.P. Neurobiology of mood, anxiety, and emotions as revealed by studies of a unique antidepressant: tianeptine. Molecular Psychiat 2005; 1—13.

31.McQuade R., Young A.H.Y. Future therapeutic targets in mood disorders: the glucocorticoid receptor. Br J Psychiat 2000; 177: 390—395.

32.Modell S., Yassouridis A., Huber J., Holsboer F. Corticosteroid receptor function is decreased in depressed patients. Neuroendocrinology 1997; 65: 216—222.

33.Modell S., Lauer C., Schreiber W. et al. Hormonal response pattern in the combined DEX-CRH test is stable over time in subjects at high familial risk for affective disorders. Neuropsychopharmacology 1998; 18: 252—262.

34.Nemeroff C.B., Widerlov E., Bissette G. et al. Elevated concentrations of CSF corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity in depressed patients. Science 1984; 226: 1: 342—1344.

35.Nemeroff C.B., Krishnan K.R.R., Reed D. et al. Adrenal gland enlargement in major depression. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 384—387.

36.Nickel T., Sonntag A., Schill J. et al. Clinical and neurobiological effects of tianeptine and paroxetine in major depression. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 2: 155—168.

37.Reul J.M.H.M., Holsboer F. On the role of corticotropin-releasing hormone receptors in anxiety and depression. Dialogues in clinical neuroscience 2002; 4: 1: 7—21.

38.Ritsner M., Maayan R., Gibel A. et al. Elevation of the cortisol/dehydroepiandrosterone ratio in schizophrenia patients. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: 4: 267—273.

39.Wolkowitz O.M., Epel E.S., Reus V.I. Stress hormone-related psychopathology: pathophysiological and treatment implications. Wrld J Biol Psychiat 2001; 2: 115—143.

40.Wolkowitz O.M., Reus V.I., Keebler A. et al. Double-blind treatment of major depression with dehydroepiandrosterone. Am J Psychiat 1999; 1: 56: 646—649.

41.Wolkowitz O.M., Reus V.I. Treatment of depression with antiglucocorticoid drugs. Psychosomatic Medicine 1999; 61: 698—711.

42.Young A.H, Gallagher P., Porter R.J. Elevation of the cortisol-dehy- droepiandrosterone ratio in drug-free depressed patients. Am J Psychiat 2002; 159: 1237—1239.

Поступила 07.07.06

51