Журнал неврологии и психиатрии / 2006 / NEV_2006_10_12

Несмотря на более чем 100-летнюю историю изучения шизофрении, патогенетические механизмы ее развития остаются недостаточно ясными. Решению этой проблемы способствуют биологические исследования, направленные на определение отдельных звеньев патогенеза. В указанном аспекте наиболее перспективными представляются иммунологические разработки, основанные на данных о тесных взаимоотношениях иммунной и нервной систем.

Ранее проведенные исследования позволили получить свидетельства вовлеченности иммунной системы в патогенез шизофрении. Соответствующие представления сформировались главным образом на основе изучения приобретенного иммунитета. У больных шизофренией были обнаружены сдвиги в системе Т- и В-лимфоцитов, увеличение титров антител к компонентам собственных тканей и, что более существенно, зависимость ряда иммунных отклонений от клинических особенностей заболевания [27, 28, 35]. Меньше известно о состоянии врожденного иммунитета при этом заболевании.

Интерес к изучению врожденного иммунитета возник еще в 30-е годы прошлого века и был связан отчасти с появлением инфекционной теории шизофрении. Предполагалось, что инфекционные агенты изменяют неспецифиче- скую резистентность больных. Однако попытки установления каких-либо закономерностей в отклонениях соответствующих иммунных параметров не увенчались успехом, что ослабило интерес к данной проблеме. В последнее десятилетие по мере углубления понимания функций врожденного иммунитета исследования в этом направлении возобновились. Наиболее важными являются данные о том, что система врожденного иммунитета инициирует и оптимизирует развивающиеся более медленно реакции приобретенного иммунитета [21, 32].

Совершенствование методической базы и внедрение новых способов оценки состояния иммунной системы позволили получить ряд новых фактов, свидетельствующих об изменении показателей врожденного иммунитета при шизофрении. Прежде чем сказать о них, кратко остановимся на общих вопросах врожденного иммунитета.

Врожденный иммунитет и его функции. Врожденный (естественный, неспецифический) иммунитет служит первой линией защиты от внешних факторов (микробная и вирусная инфекция, физическая, химическая травма и др.) [33]. Сходство между системами врожденного иммунитета у разных животных и человека свидетельствует о том, что эта эволюционно древняя система имеет жизненно важное зна- чение. Реакции врожденного иммунитета необходимы для предотвращения тканевого повреждения, изоляции и унич- тожения чужеродных микроорганизмов, измененных собственных клеток организма, активации процессов репарации.

© И.В. Щербакова

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2006;106:10:79—82

Главным компонентом врожденного иммунитета является его клеточное звено, представленное макрофагами, гранулоцитами, естественными киллерными, дендритными и γ/δ-клетками. Специальные рецепторы, экспрессирующиеся на поверхности этих клеток, распознают молекулярные структуры патогенных микроорганизмов (pathogen-as- sociated molecular pattern — PAMP). Большинство таких рецепторов принадлежит семейству толлподобных рецепторов (ТLR). К настоящему времени у млекопитающих установлено 12 различных ТLR [12], каждый из которых идентифицирует определенные PAMP [45]. Например, ТLR-2 распознает пептидогликаны грамположительных бактерий, ТLR-4 — липополисахариды грамотрицательных бактерий, ТLR-7 — РНК вирусов. После этого ТLR передают сигнал к активации внутриядерного фактора NF-κ-β [17, 33, 44], что приводит к индукции синтеза провоспалительных цитокинов, стимуляции фагоцитоза, активации каскада протеолитических плазменных систем свертывания, калликреин-ки- ниновой системы (ККС), комплемента [13, 16, 19]. Таким образом, ТLR опосредуют развитие локальных и системных неспецифических реакций, направленных на восстановление нарушенного в результате инфекции или тканевого повреждения гомеостаза.

Другой важной функцией врожденного иммунитета в организме является осуществление контроля за реакциями приобретенного иммунитета. Оказалось, что для активации Т-лимфоцитов требуются сигналы от презентирующих антиген клеток и костимулирующих молекул (CD80 и CD86), принадлежащих врожденному иммунитету [23, 33]. Этот сигнальный механизм обеспечивает наиболее адекватный и эффективный иммунный ответ, когда возможностей санационных механизмов неспецифического иммунитета недостаточно, чтобы справиться с возникшей угрозой.

Врожденный иммунитет при шизофрении. Результаты исследования состояния врожденного иммунитета при шизофрении дают основание предполагать его активацию. Об этом прежде всего свидетельствуют данные о повышении в крови больных количества моноцитов, γ/δ-клеток, содержания белков острой фазы воспаления, гемолитической активности комплемента, активации ККС по сравнению со здоровым контролем [5, 35, 41, 51]. Кроме того, при шизофрении обнаружено увеличение в крови уровней провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, фактора некроза опухолей α (ФНО-α) [24, 25, 29, 34], источ- ником которых могут являться активированные моноциты/ макрофаги, нейтрофилы. В отдельных публикациях сообщается о выраженной реактивности нейтрофилов, проявляющейся в усилении их кислородзависимого метаболизма и секреторной дегрануляции [5, 41, 43].

Следует отметить, что подобные изменения врожденного иммунитета рассматриваются как проявления системного воспалительного ответа (inflammatory response system

— IRS), характерного для воспаления. Наличие этого феномена при шизофрении представляется парадоксальным, поскольку клинические признаки воспалительного процесса в его классическом понимании у больных отсутствуют.

Очевидно, что существо наблюдаемых явлений останется неизвестным, пока не будет раскрыто биологическое содержание выявленных у больных шизофренией изменений врожденного иммунитета и определена мера их участия в развитии заболевания. Наиболее информативным подходом к выяснению этих вопросов является изучение взаимосвязей показателей врожденного иммунитета с клиническими характеристиками шизофрении.

Связь между клиническими проявлениями шизофрении и показателями врожденного иммунитета. Часть таких исследований была связана с изучением ККС, участвующей в одном из филогенетически древних и примитивных способов отличать «свое» от «не своего». Образующийся в результате активации этой системы вазодилататор брадикинин опосредует прилипание лейкоцитов к эндотелию, вызывает размыкание краев клеток сосудистого эндотелия и открывает тем самым путь плазме крови и лейкоцитам в очаг воспаления [1, 30]. Изучение состояния ККС у пациентов в динамике шизофренического приступа показало прямую зависимость ее активации от остроты психотического состояния с отчетливой тенденцией к нормализации показателей ККС по мере улучшения психического состояния больных [41]. Ряд авторов [11, 39, 48] считают, что участие ККС в патогенезе шизофрении может осуществляться посредством воздействия брадикинина на проницаемость сосудистых мембран гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), о нарушении защитных функций которого при шизофрении неоднократно упоминалось [26, 35, 40].

Ключевую роль в развитии местного и системного воспалительного ответа играют также ряд цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, которые важны и для регуляции взаимодействий иммунной системы с нервной и эндокринной, обеспечивающими контроль за интенсивностью защитных иммунных реакций [47]. К настоящему времени накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих об активном транспорте этих цитокинов в ЦНС и их стимулирующем эффекте в отношении иммунной системы мозга (активации астроцитов и микроглии), вовлеченности в процессы дофаминергической, норадренергической, серотонинергической нейропередачи, нейронального роста, активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, изменения проницаемости ГЭБ, о влиянии на когнитивные функции, поведение и сон [18, 20, 34, 37, 47].

Установлено, что наиболее высокие уровни ИЛ-1β ассоциируются с обострением психотической симптоматики у больных шизофренией [25], а ИЛ-6 — с выраженностью галлюцинаторно-параноидной симптоматики [24] и резистентностью к терапии [31, 49].

Лучше всего изучены в клинико-иммунологическом аспекте при шизофрении нейтрофилы, составляющие 50— 75% всех лейкоцитов и 90% циркулирующих фагоцитов. Так, исследования Е. Zorrilla и соавт. [50, 51] выявили возрастание пропорции нейтрофилов (относительно общего коли- чества клеток белой крови) у больных шизофренией, а также их здоровых сиблингов по сравнению с контролем. При этом установлена взаимосвязь процентного содержания нейтрофилов и динамики продуктивной симптоматики по SAPS у пациентов в течение 6-месячной антипсихотической терапии. У больных с выраженным снижением интенсивности продуктивных расстройств содержание нейтрофилов уменьшалось до контрольных значений. При отсутствии же зна- чимых изменений по SAPS этот показатель оставался повышенным. Авторы пришли к заключению, что гранулоцитоз, выявленный у больных шизофренией, может служить предиктором слабой редукции продуктивной симптоматики. Наличие гранулоцитоза также у психически здоровых сиблингов предполагает генетическую детерминированность этих изменений.

Изучение у больных шизофренией функциональной активности нейтрофилов по способности клеток генерировать цитотоксические оксиданты (супероксидный анион-

радикал, перекиси) обнаружило ее значительное повышение. Увеличение числа активных клеток (образующих оксиданты) в остром приступе шизофрении составило 50% против 30—40% у здоровых лиц [5]. Статистически значимое нарастание продукции суперокcидного аниона нейтрофилами у больных шизофренией по сравнению с контролем показано и в исследованиях P. Sirota и соавт. [43]. Более того, установлена прямая связь между продукцией супероксидного аниона и выраженностью у больных негативных симптомов по шкале PANSS. Следует отметить, что мишенью высокотоксичных оксидантов могут стать собственные клетки организма, в связи с чем авторы предполагают возможность участия свободных радикалов в этиопатогенезе шизофрении.

Другим информативным показателем функционального состояния нейтрофилов служит лейкоцитарная эластаза (ЛЭ) — маркер дегрануляционной активности этих клеток. ЛЭ является протеолитическим ферментом, локализуется в азурофильных гранулах нейтрофила и выделяется в окружающее клетку пространство при его дегрануляции [14]. Физиологическая функция ЛЭ состоит в протеолитическом расщеплении фагоцитируемых нейтрофилом живых объектов и макромолекул [2]. В качестве стимулов дегрануляции нейтрофила могут выступать иммунные комплексы, в том числе фиксированные на тканевых клетках, иммуноглобулины класса Е, компоненты бактериальной стенки [3, 38]. Такой тип дегрануляции нейтрофилов характерен для «несостоявшегося фагоцитоза» (при состоявшемся фагоцитозе объект, например бактериальная клетка, разрушается внутри нейтрофила). Высвобождение ЛЭ во внеклеточную среду происходит также при адгезии нейтрофилов или их гибели [3].

Исследование активности ЛЭ выявило ее достоверное повышение у больных шизофренией, которое наблюдалось и у детей, и у подростков, и у взрослых [5, 9, 42]. Помимо этого, при изучении активности ЛЭ у подростков определялась зависимость этого показателя от темпа прогредиентности шизофренического процесса. При шизофрении в целом установлено, что активность ЛЭ в крови больных увеличивается в ряду малопрогредиентное—приступообразно- прогредиентное—злокачественное течение заболевания. Кроме того, активность ЛЭ у всех обследованных до начала терапии коррелировала (r=0,38; р<0,05) с выраженностью негативных симптомов (по PANSS). Вместе с тем позитивные симптомы с активностью ЛЭ не коррелировали. В то же время установлено [10], что у больных приступообразнопрогредиентной шизофренией подростков коэффициент корреляции r между активностью ЛЭ и выраженностью негативной симптоматики был максимален (0,73; р=0,01) при низком уровне позитивных симптомов (10—15,5 баллов по PANSS) и снижался (0,44; р=0,01) при нарастании их интенсивности (10—40 баллов по PANSS). Иными словами, с нарастанием проявлений продуктивной симптоматики взаимосвязь между активностью ЛЭ и негативными симптомами нарушалась.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что основные клинические характеристики шизофрении — негативные и позитивные симптомы различным образом взаимосвязаны с активностью ЛЭ. Это позволило предположить, что определяющие указанные клинические феномены патофизиологические процессы относительно независимы друг от друга [4, 15].

У взрослых пациентов при обострении психоза, как и у больных шизофренией подростков, активность ЛЭ коррелировала (r=0,67; p=0,01) с негативными симптомами [6]. Устойчивая повторяемость данного результата подтверждает факт связи активности ЛЭ с негативной симптоматикой (а точнее, с расстройствами, квалифицируемыми по PANSS как негативные). На фоне лекарственной терапии такая связь исчезает — свидетельство того, что негативные расстройства, с которыми коррелирует ЛЭ до начала терапии, в пол-

ной мере относятся к собственно клиническим симптомам заболевания, а не являются маскирующимися под них экстрапирамидными нарушениями, обусловленными побочными эффектами нейролептической терапии.

Описанные особенности, связанные с активностью ЛЭ (дегрануляционная активность нейтрофилов), позволяют предположить, что она находится под непосредственным контролем патофизиологических процессов, определяющих уровень негативных расстройств.

Следует также иметь в виду, что высокая активность ЛЭ может обусловить протеолитическую деградацию белков сосудистой стенки [22, 36], в данном случае внутреннего слоя сосудистых мембран ГЭБ, приводя к нарушению церебрального гомеостаза и в конечном счете к изменению функционального состояния нейронов. Эти иммунопатологические эффекты определяют ключевую роль ЛЭ в развитии вторичных метаболических нарушений в мозге при ряде заблеваний ЦНС (ишемии и инсультах, травмах мозга) [7, 46]. Поэтому, опираясь на приведенные выше факты, можно также допустить, что высокий уровень негативных расстройств у больных шизофренией сопряжен с увеличением проницаемости ГЭБ, происходящем при участии ЛЭ. В пользу этого свидетельствует выявление повышенного содержания в крови больных фактора Виллибранда — маркера по-

вреждения клеток эндотелия и его положительной корреляции с активностью ЛЭ [8].

Представленные в обзоре сведения демонстрируют тесную связь между активацией врожденного иммунитета при шизофрении и клиническими проявлениями заболевания. Очевидно, что эта активация является следствием патологических процессов, развивающихся в мозге больных шизофренией. Однако нельзя исключить и опосредованного влияния иммунных изменений на функциональное состояние нервной системы. Реализация провоспалительных эффектов компонентов IRS может повлечь за собой увеличе- ние проницаемости ГЭБ, нарушение защитных функций которого при шизофрении рассматривается как патогенетически значимое.

Обобщая данные исследований, посвященных врожденному иммунитету при шизофрении, следует признать, что его роль в патофизиологии этого заболевания более значительна, чем представлялось ранее. Результаты кли- нико-иммунологических сопоставлений могут служить предпосылкой для разработки новых подходов к исследованию биологической природы шизофрении, в частности путем воспроизведения в условиях эксперимента наблюдаемых у больных шизофренией изменений иммунной системы.

ЛИТЕРАТУРА

1.Абелев Г.И. Воспаление. СОЖ 1996; 10: 28—32.

2.Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитар-

ной эластазы человека из комплекса с плазменным α1-протеи- назным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопр мед химии 1994; 40: 3: 20—25.

3.Маянский А.Н. Лекции по иммунологии. Èçä-âî ÍÃÌÀ 2003.

4.Хэфнер Х., Мауер К. Существует ли два вида шизофрении? Синапс 1993; 4: 14—39.

5.Щербакова И.В., Нешкова Е.А., Доценко В.Л. и др. Активация кал- ликреин-кининовой системы и дегрануляционная активность нейтрофилов как возможная причина повреждения гаматоэнцефалического барьера. Журн неврол и психиат 1998; 98: 6: 38— 41.

6.Щербакова И.В., Клюшник Т.П. Иммунная система и шизофрения: клинико-биологические взаимосвязи (обзор состояния проблемы). Психиатрия 2000; 6: 18: 48—62.

7.Щербакова И.В., Клюшник Т.П., Ермакова С.А. и др. Взаимосвязь воспалительных и аутоиммунных факторов при ишемическом инсульте. Инсульт (Приложение). Журн неврол и психиат 2001; 4: 39—45.

9.Щербакова И.В., Клюшник Т.П., Козловская Г.В., Калинина М.А.

Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей из группы высокого риска возникновения шизофрении и больных шизофренией детей. Журн неврол и психиат 2005; 105: 11: 45—49.

10.Щербакова И.В., Сиряченко Т.М., Клюшник Т.П. Взаимосвязь дегрануляционной активности нейтрофилов с негативной симптоматикой у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией. Патогенез 2006; 4: 1: 72.

11.Abbott N.J. Inflammatory mediators and modulation of blood-brain barrier permeability. Cell Mol Neurobiol 2000; 20: 2: 131—147.

12.Akira S., Hemmi H. Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family. Immunol Let 2003; 22: 85: 2: 85—95.

13.Bachar O., Adner M., Uddman R., Cardell L.O. Toll-like receptor stimulation induces airway hyper-responsiveness to bradykinin, an effect mediated by JNK and NF-kappa B signaling pathways. Eur J Immunol 2004; 34: 4: 1196—1207.

14.Baugh R.J., Travis J. Human leukocyte granule elastase: rapid isolation and characterization. Biochemistry 1976; 15: 4: 836—841.

15.Crow T.J. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine. Br J Psychiat 1980; 137: 383—386.

16.D’souza M.J., Jin Z., Oettinger C.W. Treatment of experimental septic shock with microencapsulated antisense oligomers to NF-kappaB. J Interferon Cytokine Res 2005; 25: 6: 311—320.

17.Fitzgerald K.A., Palsson-McDermott E.M., Bowie A.G. et al. Mal (MyD88-adapter-like) is required for Toll-like receptor-4 signal transduction. Nature 2001; 413: 6851: 78—83.

18.Friedrichsen S., Harper C.V., Semprini S. et al. Tumor necrosis factoralpha activates the human prolactin gene promoter via nuclear fac- tor-kappaB signaling. Endocrinology 2006; 147: 2: 773—781.

19.Fritz E.A., Jacobs J.J., Glant T.T., Roebuck K.A. Chemokine IL-8 induction by particulate wear debris in osteoblasts is mediated by NF-kappaB. J Orthop Res 2005; 23: 6: 1249—1257.

20.Godbout J.P., Johnson R.W. Interleukin-6 in the aging brain. J Neuroimmunol 2004; 147: 1—2: 141—144.

21.Hoebe K., Janssen E., Beutler B. The interface between innate and adaptive immunity. Nat Immunol 2004; 5: 10: 971—974.

22.Jacob M.P., Badier-Commander C., Fontaine V. et al. Extracellular matrix remodeling in the vascular wall. Pathol Biol (Paris) 2001; 49: 4: 326—332.

Janeway C.A.Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Ann Rev Immunol 2002; 20: 197—216.

24.Kaminska T., Wysocka A., Marmurowska-Michalowska H. et al. Investigation of serum cytokine levels and cytokine production in whole blood cultures of paranoid schizophrenic patients. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2001; 49: 6: 439—445.

25.Katila H. Appelberg B., Hurme M., Rimon R. Plasma levels of inter- leukin-1 beta and interleukin-6 in schizophrenia, other psychoses, and affective disorders. Schizophr Res 1994; 12: 1: 29—34.

26.Kirch D.G., Alexander R.C., Suddath R.L. et al. Blood-CSF barrier permeability and central nervous system immunoglobulin G in schizophrenia. J Neural Transm Gen Sect 1992; 89: 3: 219—232.

27.Kliushnik T.P., Danilovskaya E.V., Vatolkina O.E. et al. Changes in the serum levels of autoantibody to nerve growth factor in patients with schizophrenia. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 3: 355—357.

28.Kolyaskina G.I., Sekirina T.P., Androsova L.V. et al. Immunological studies in schizophrenia. Ann Psychiat 1996; 6: 105—122.

29.Kowalski J., Blada P., Kucia K. et al. Neuroleptics normalize increased release of interleukin- 1 beta and tumor necrosis factoralpha from monocytes in schizophrenia. Schizophr Res 2001; 50: 3: 169—175.

nin B1/B2-receptor-antagonist B 9430 on the cerebral microcirculation and outcome of gerbils from global cerebral ischemia. Acta Neurochir Suppl 2000; 76: 39—41.

31.Maes M., Bocchio Chiavetto L., Bignotti S. et al. Effects of atypical antipsychotics on the inflammatory response system in schizophrenic patients resistant to treatment with typical neuroleptics. Eur Neuropsychopharmacol 2000; 10: 2: 119—124.

32.Medzhitov R., Janeway C.A.Jr. Innate immune recognition and control of adaptive immune responses. Semin Immunol 1998; 10: 5: 351—353.

33.Medzhitov R., Janeway C. Decoding the patterns of self and nonself by the innate immune system. Science 2000; 296: 298—300.

34.Müller N., Ackenheil M. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: implications for psychiatric disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 1998; 22: 1: 1—33.

35.Müler N., Riedel M., Ackenheil M., Schwarz M.J. Cellular and humoral immune system in schizophrenia: a conceptual re-evaluation. Wld J Biol Psychiat 2000; 1: 4: 171—179.

36.Nakatani K., Takeshita S., Tsujimoto H. et al. Inhibitory effect of serine protease inhibitors on neutrophil-mediated endothelial cell injury. J Leukoc Biol 2001; 69: 2: 241—247.

37.Opp M.R. Cytokines and sleep. Sleep Med Rev 2005; 9: 5: 355—564.

38.Raptis S.Z., Pham C.T. Neutrophil-derived serine proteases in immune complex-mediated diseases. Immunol Res 2005; 32: 1—3: 211— 216.

39.Schilling L., Wahl M. Mediators of cerebral edema. Adv Exp Med Biol 1999; 474: 123—141.

40.Schwarz M.J., Ackenheil M., Riedel M., Muller N. Blood-cerebrospinal fluid barrier impairment as indicator for an immune process in schizophrenia. Neurosci Lett 1998; 253: 3: 201—203.

41.Shcherbakova I., Neshkova E., Dotsenko V. et al. The possible role of plasma kallikrein-kinin system and leukocyte elastase in pathogenesis of schizophrenia. Immunopharmacology 1999; 43: 2—3: 273— 279.

elastase and autoantibodies to nerve growth factor in acute phase of schizophrenia and its relationship to symptomatology. Wld J Biol Psychiat 2004; 5: 3: 143—148.

43.Sirota P., Gavrieli R., Wolach B. Overproduction of neutrophil radical oxygen species correlates with negative symptoms in schizophrenic patients: parallel studies on neutrophil chemotaxis, superoxide production and bactericidal activity. Psychiat Res 2003; 121: 2: 123— 132.

44.Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. Int Immunol 2005; 17: 1: 1—14.

45.Takesue Y., Ohge H., Kohyama M. et al. Antiinfective host defense mechanism: toll-like receptors and innate immunity.Nippon Geka Gakkai Zasshi Jil 2003; 104: 7: 494—498.

46.Tonai T., Shiba K., Taketani Y. et al. A neutrophil elastase inhibitor (ONO-5046) reduces neurologic damage after spinal cord injury in rats. J Neurochem 2001; 78: 5: 1064—1072.

47.Turnbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamic-pituitary- adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action. Physiol Rev 1999; 79: 1: 1—71.

48.Wahl M., Gorlach C., Hortobagyi T., Benyo Z. Effects of bradykinin in the cerebral circulation. Acta Physiol Hung 1999; 86: 2: 155—160.

49.Zhang X.Y., Zhou D.F., Cao L.Y. et al. Cortisol and cytokines in chronic and treatment-resistant patients with schizophrenia: association with psychopathology and response to antipsychotics.Neuropsychopharmacology 2005; 30: 8: 1532—1538.

50.Zorrilla E.P., Cannon T.D., Gur R.E., Kessler J. Leukocytes and organnonspecific autoantibodies in schizophrenics and their siblings: markers of vulnerability or disease? Biol Psychiat 1996; 40: 9: 825— 833.

51.Zorrilla E.P., Cannon T.D., Kessler J., Gur R.E. Leukocyte differentials predict short-term clinical outcome following antipsychotic treatment in schizophrenia. Biol Psychiat 1998; 43: 12: 887—896.