Журнал неврологии и психиатрии / 2006 / NEV_2006_10_09

Ранняя диагностика МД ЭД очень важна для ме- дико-генетического консультирования и особенно для лечения: своевременное выявление дилатационной кардиомиопатии с нарушениями внутрисердечной проводимости (ДКМП), характерной для обеих генетических форм болезни, позволяет предупредить фатальные осложнения.

Молекулярно-генетические методы не только обеспечивают диагностику, включая доклиническую и дородовую, но играют важнейшую роль в раскрытии тонких патогенетических механизмов МД ЭД, разработке новых подходов к терапии. Особый интерес привлекает ген LMNA, вызывающий, помимо аутосомно-доминантной МД ЭД, целую группу болезней — так называемых ламинопатий.

ДНК-диагностика Х-сцепленной МД ЭД проводится в медико-генетическом научном центре РАМН с 2001 г., аутосомно-доминантной МД ЭД и других ламинопатий — с 2003 г. В настоящей статье обобщены подтвержденные нами с помощью ДНК-анализа наблюдения — первые в России.

Материал и методы

Проведено клинико-генеалогическое и молекуляр- но-генетическое обследование 63 неродственных больных с подозрением на МД ЭД и с конечностно-пояс- ными МД, сопровождающимися поражением миокарда.

Молекулярно-генетическое обследование заклю- чалось в поиске мутаций генов эмерина и LMNA методами анализа однонитевого конформационного полиморфизма (SSCP) и прямого секвенирования согласно ранее описанным протоколам [2, 3].

У пробандов-мужчин, чьи родословные не исклю- чали Х-сцепленного наследования, последовательно проводили поиск мутаций в обоих генах; у больных женщин, а также в случаях явного аутосомно-доми- нантного наследования исследовали ген LMNA. У нескольких женщин с фенотипом МД ЭД, у которых не обнаружили мутацию в гене LMNA, дополнительно изучали сбалансированность лайонизации Х-хро- мосомы.

Клинико-генеалогический анализ проведен в 10 семьях, из которых 9 обследовали в научно-консуль- тативном отделе Медико-генетического научного центра РАМН, одну — в ходе экспедиционных исследований; об одном больном, у которого ДНК-диагно- стика проводилась заочно, нет сведений, кроме предварительного диагноза конечностно-поясной МД. Девяти пробандам проведены дополнительные исследования: электромио-, электрокардио-, эхокардиография, холтеровский мониторинг сердечного ритма, определение активности креатинфосфокиназы (КФК), в одном случае — мышечная биопсия. В 5 наблюдениях для выяснения происхождения мутации у пробанда исследовали ДНК здоровых родителей.

Результаты

Мутации в гене эмерина найдены у пробандовмужчин в 4 неродственных семьях, мутации в гене LMNA — у пробандов (4 мужчин и 3 женщин) в 7

МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ ЭМЕРИ—ДРЕЙФУСА

Таблица 1. Мутации в генах эмерина и LMNA у больных с МД ЭД

Примечание. * — мутация описана впервые; # — фенотип конечно- стно-полостных МД типа 1В; — фенотип ДКМП типа 1А с субклинической МД.

неродственных семьях. Одна семья с мутацией LMNA

— татары, остальные — русские (в двух этнически смешанных семьях с Х-сцепленным МД ЭД учтена национальность матери). Возраст больных при обследовании составлял от 8 до 45 лет, давность болезни — от 7 до 30 лет.

Выявленные мутации генов эмерина и LMNA представлены в табл. 1. Найдено 10 разных мутаций, мутация Arg249Gln в гене LMNA встретилась дважды. Среди мутаций гена эмерина одна представляет собой вставку, одна — вставку в сочетании с делецией, одна — нуклеотидную замену, ведущую к замене аминокислоты. Эти три мутации ранее не описаны. Четвертая мутация — Tyr34Stop (образование преждевременного стоп-кодона) известна [25, 26]. В числе 6 мутаций гена LMNA комбинация делеции и вставки, а также 5 нуклеотидных замен, приводящих к замене аминокислоты. Мутация Arg249Gln, обнаруженная в двух семьях — русской и татарской, и мутация Arg377His зарегистрированы ранее [26], остальные обнаружены впервые.

Три случая Х-сцепленной МД ЭД с известным генеалогическим анамнезом являются несемейными. В семье О. имеет место мутация de novo (у матери больного мутация отсутствует), у матерей больных Р. и С. ДНК-диагностика не проводилась и поэтому происхождение мутации не верифицировано.

Из 7 наблюдений с мутациями LMNA аутосом- но-доминантный тип наследования прослеживается в трех: семье Кр. с 7 больными в трех поколениях (см. рисунок), а также семьях Кор. и Ков., в каждой из которых был болен умерший отец пробанда. В трех несемейных наблюдениях (семьи Ш., Ч. и Г.) мутация отсутствует у родителей больных, т.е. возникла de novo. Происхождение мутации у больного Д. не установлено (см. ниже).

Клинические признаки МД у 9 пробандов суммированы в табл. 2. Из нее видно, что Х-сцепленные

èаутосомно-доминантные формы клинически сходны. Характерными являются начало в первом десятилетии жизни, миопатия лопаточно-плечевой и та- зово-перонеальной локализации, первичные контрактуры локтевых и голеностопных суставов и «ригидность» позвоночника, а также ДКМП. В одних случа- ях первой проявилась миопатия, в других начальным симптомом были контрактуры, однако надо отметить, что оба расстройства развивались исподволь и момент их регистрации может не совпадать с возрастом возникновения.

Например, у ранее описанного нами [1] больного О., контрактура локтевых суставов была обнаружена в 9 лет, когда мальчик начал заниматься каратэ

èтренер заметил неполное разгибание руки. Проведенное в связи с этим обследование обнаружило симптомы миопатии. При этом с первого года жизни отмечалась тенденция ходьбы на носках (в отсутствие мышечной спастичности), т.е. негрубая контрактура голеностопных суставов могла быть гораздо более ранней, но нераспознанной. У некоторых больных контрактуры впервые были замечены нами.

Óбольной Кр. с раннего возраста определялись легкие нарушения в двигательной сфере (тенденция ходьбы на носках, тянущее ощущение в левом голеностопном суставе, невозможность продолжительного бега), однако девочка считалась здоровой, занималась художественной гимнастикой, пока в 14 лет не появились кардиологические жалобы. Миопатия стала явной лишь к 35 годам и к моменту обследования в 45 лет заметно усугубилась; при этом контрактура голеностопных суставов остается минимальной, других контрактур нет.

Поздняя манифестация характерна и для других больных в семье Кр. Степень двигательных расстройств у пробандов различна и не всегда зависит от давности болезни. Так, у больного С. с давностью миопатии более 20 лет почти нет двигательных ограничений. Самая тяжелая скелетная миопатия имеется у 18-лет- него Д.: с 11 лет он ходит с опорой, в настоящее

время с трудом, используя ортопедические приспособления, передвигается в пределах дома.

Помимо миопатии типичной локализации, у трех больных имеет место легкая слабость мимических мышц, а у одного из них (Ш.) — также мышц кистей. Вовлечение этих групп нетипично для МД ЭД.

Активность КФК сыворотки крови широко варьирует — от нормальной до 1675 Ед/л; последняя цифра атипично высока для МД ЭД.

Степень контрактур тоже различная. Они были наиболее выражены у больных Р. (этот признак позволил нам диагностировать МД ЭД у Р. еще в возрасте 10 лет) и Д., имеющего, помимо контрактур типичной локализации, выраженные контрактуры почти всех крупных суставов — очевидно, вторичные.

У всех кардиологически обследованных больных имеется ДКМП с нарушениями внутрисердечной проводимости, двоим уже во втором десятилетии жизни имплантирован электрокардиостимулятор. Четкой связи между тяжестью скелетной миопатии и кардиомиопатии нет (определяется опосредованная взаимосвязь, поскольку оба расстройства прогрессируют с течением болезни).

Тяжелая ДКМП у больного Ш. явилась причиной летального исхода. Мы обследовали и описали этого больного в возрасте 7 лет [19] и в последующем не наблюдали лично (образцы крови для ДНК-анализа были присланы). Согласно полученным сведениям, на протяжении 10 лет болезнь практически не прогрессировала и ДКМП протекала бессимптомно, но с 17 лет симптомы стали нарастать, и в 20 лет юноша умер от острой сердечной недостаточности на фоне интеркуррентной респираторной инфекции.

Поражение сердца стало причиной смерти больного отца пробанда в семье Кор. ДКМП началась в ранней юности и вначале протекала нетяжело. Мышечная система всегда была развита слабо, имелись особенности походки, но мышечной слабости, как и явных контрактур, не определялось. В 25 лет развилась тяжелая сердечная недостаточность. Он умер в 28 лет; миопатию диагностировали только посмертно. У 14-летнего сына, напротив, скелетная миопатия и

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

контрактуры очевидны, а кардиологические жалобы отсутствуют, патология сердца была выявлена только при обследовании.

Поражение сердца и скелетных мышц по-разно- му соотносится и у больных членов семьи Кр. (сведения от пробанда). Мать пробанда (III-2) умерла в возрасте 41 года от болезни сердца, на протяжении ряда лет была изменена походка, в конце жизни не ходила (причина не уточнена). У тетки (III-3) выражено поражение сердца (имплантирован электрокардиостимулятор), явной скелетной миопатии нет. У дяди (III- 4) также преобладало поражение сердца (имел электрокардиостимулятор, умер в возрасте 44 лет), но имелась и нетяжелая миопатия. У 70-летней двоюродной тетки (III-1) имеется явная миопатия (хотя сохраняется ходьба), кардиологических жалоб нет. Дочь 23 лет (V-1) не предъявляет жалоб, но с учетом позднего проявления болезни в семье нуждается в обследовании, что планируется.

Семьи Кор. и Кр. демонстрируют внутрисемейный полиморфизм МД ЭД. Значительные внутрисемейные различия отмечены и в семье Д. Полусибс пробанда по материнской линии с 4—5 лет страдал тяжелой МД, имевшей признаки МД Дюшенна: выраженная гипертрофия икроножных мышц, быстрое прогрессирование (с 13 лет не ходил), активность КФК более 1500 Ед/л; симптомов ДКМП и первичных контрактур не было. В 23 года умер от тяжелой пневмонии и септицемии. У здоровой матери умеренная гипертрофия икроножных мышц, незначительное повышение активности КФК — 300 Ед/л (однократное исследование). Отец пробанда, не имевший признаков болезни, погиб в результате несчастного случая. С учетом родословной, указывавшей на Х-сцепленное наследование, у пробанда последовательно предполагали МД Дюшенна/Беккера и Х-сцепленную МД ЭД; при ДНК-диагностике делеция в гене дистрофина и мутация в гене эмерина не найдены. Обнаружив у пробанда мутацию в гене LMNA, мы обследовали мать, у которой этой мутации не оказалось; получить образцы тканей умерших полусибса и отца пробанда для ДНК-диагностики не удалось. Происхождение мутации у пробанда Д. осталось невыясненным.

Несмотря на особенности отдельных наблюдений (тяжесть миопатии и контрактур у Д., атипично высокая активность КФК и вовлечение мышц лица и кистей у Ш.), большинство случаев соответствуют МД ЭД. Исключением являются больные Кр. и Г., болезнь которых имеет ряд качественных отличий от МД ЭД: преобладающее поражение мышц тазового пояса, а не перонеальных, практическое отсутствие контрактур, гипертрофия икроножных мышц. Эти особенности указывают на самостоятельный фенотип ламинопатии — конечностно-поясную МД типа 1В.

Пробанд Ков., 26 лет, был направлен в Медикогенетический центр РАМН с предположительным диагнозом МД Беккера (наследование по мужской линии ошибочно расценили как Х-сцепленное). Страдает тяжелой ДКМП с постоянной мерцательной аритмией и сердечной недостаточностью. Аналогичное заболевание было у отца, перенесшего трансплантацию сердца в 30 лет и умершего в 36 лет. Среди родственников отца есть больные с имплантированным элек-

трокардиостимулятором (cо слов). МД у пробанда заподозрили в связи с повышенной активностью КФК (528—685 Ед/л) и дистрофическими изменениями в биоптате двуглавой мышцы бедра. Клинических симптомов МД не обнаружено. При электорнейромиографии не найдено признаков первичного поражения мышц, но отмечено изменение отдельных потенциалов двигательных единиц по невритическому типу. На основании клинико-генеалогической картины диагностирована ДКМП типа 1А (кардиологиче- ская форма ламинопатии) с сопутствующей субклинической МД. Обнаружение мутации в гене LMNA подтвердило диагноз. ДКМП типа 1А диагностирована нами еще в трех семьях [2]. В одной из них — семье Губ. со впервые описанной мутацией Ala350Pro трое больных, включая пробанда, страдают только болезнью сердца, а у четвертого по описанию имеется также миопатия умеренной тяжести.

Семьи Ков. и Губ. демонстрируют вовлечение скелетных мышц даже при «чистой» кардиологической ламинопатии, каковой считается ДКМП типа 1А.

Обсуждение

Наши наблюдения подтверждают сложившиеся представления о повсеместном распространении двух генетических форм МД ЭД. Значительная доля ауто- сомно-доминантной формы в нашей выборке (при том что ее ДНК-диагностика была начата в Медикогенетическом центре РАМН позднее) подтверждает данные зарубежных авторов: аутосомно-доминантная форма МД ЭД, считавшаяся раритетом в «домолекулярную эру», встречается не реже, а вероятно, чаще, чем «классическая» Х-сцепленная МД ЭД (даже с поправкой на то, что аутосомно-доминантная форма присуща лицам обоего пола, а Х-сцепленная — только мужчинам) [6, 18].

Клиническая общность Х-сцепленной и аутосом- но-доминантной форм неслучайна: она обусловлена тесным функциональным взаимодействием ламинов А/С и эмерина — мембранных белков, участвующих в образовании каркаса ядерной оболочки. При общем основном симптомокомплексе клиническая картина обеих генетических форм МД ЭД, особенно аутосом- но-доминантной, демонстрирует разнообразие по возрасту начала, темпам прогрессирования, выраженности отдельных симптомов и тяжести болезни в целом, активности КФК, наличию атипичных признаков. Меж- и внутрисемейное клиническое разнообразие отмечалось уже в первых описаниях Х-сцеп- ленной и аутосомно-доминантной МД ЭД и ярко проявляется в наблюдениях последних лет, верифицированных при ДНК-диагностике [6, 7, 13, 15, 16, 22]. Наша выборка больных также демонстрирует межсемейные различия (см. табл. 2), а три семейных наблюдения — внутрисемейное разнообразие.

Если Х-сцепленная и аутосомно-доминантная формы МД ЭД служат примером клинической идентичности болезней, связанных с мутациями разных генов, то ламинопатии ярко демонстрируют фенотипическое разнообразие при мутациях одного и того же гена. Мутации гена LMNA определяют очень широкий спектр фенотипов, далеко выходящих за рам-

описанной J. Kirchner и соавт. [14], сочетались очень ранняя (с первого года жизни) МД и развившаяся позже прогерия. В семье с парциальной липодистрофией типа Даннигена и ДКМП у пробанда имелись также симптомы скелетной миопатии [10].

Интересны разнообразные наблюдения миопатии в сочетании с аксональной полиневропатией. В немецкой семье с клинической картиной, близкой к МД ЭД, о невральном компоненте поражения свидетельствуют умеренное вовлечение дистальных мышц, а также данные электронейромиографии и биопсии нерва [23, 24]. У 14-летнего пробанда из итальянской семьи, заболевшего в возрасте 6 лет, дистальное поражение ног преобладает, причем болезнь протекает тяжело (с 13 лет ходит с опорой), активность КФК повышена в 5 раз, сердце не поражено. У его клини- чески здоровой матери при электронейромиографии выявлены легкие признаки полиневропатии [4]. У 37-летней больной-филиппинки преобладает ДКМП с аритмией (в 25 лет был имплантирован электрокардиостимулятор), нетяжелая миопатия носит проксимальный характер, но при биопсии обнаружены признаки полиневропатии, активность КФК нормальна. У брата выявлены субклинические признаки проксимальной миопатии. Отец, с юности испытывавший трудности при ходьбе, внезапно умер в 40 лет [4]. Во французской семье c 6 больными в трех поколениях заболевание включает МД, ДКМП с аритмией, аксональную полиневропатию и лейконихию. У трех больных имеются все четыре признака, у одной — три (без невропатии), у одной — только кардиомиопатия, у одной — только лейконихия [11]. Во всех семьях обнаружены разные мутации LMNA, в основном не описанные ранее. В нашей выборке единственным указанием на возможное вовлечение периферических нервов являются данные электронейромиографии у пробанда Ков.

Разнообразие выявленных нами мутаций обоих генов и преобладание среди них ранее не описанных закономерны. В международных базах данных зарегистрировано более 100 мутаций гена эмерина и около 200 мутаций LMNA (большинство — при МД ЭД) [26]; действительное число мутаций несомненно больше, поскольку не все исследователи регистрируют свои находки в базах данных. Преобладают миссенсмутации, как и в наших наблюдениях. Преобладающих по частоте («мажорных») мутаций нет, большинство мутаций обоих генов встретились в единичных семьях, но некоторые описаны неоднократно. К ним относится мутация Arg249Gln в экзоне 4 гена LMNA, выявленная нами у больных Ч. и Г. с разными фенотипами (МД ЭД и конечностно-поясная МД типа 1В. М. Raffaele Di Barletta и соавт. [18] обнаружили ее у трех неродственных больных 17, 31 и 33 лет с типич- ной МД ЭД. В другом исследовании эта мутация встретилась у больных 28 и 22 лет, имеющих фенотип МД ЭД с некоторыми различиями (в одном случае генерализованная миопатия, в другом проксимальная) [22]. Как и в обоих наших наблюдениях, во всех этих случаях (за исключением одного с невыясненным семейным анамнезом) мутация Arg249Gln возникла de novo, что позволяет предполагать наличие мутационной «горячей точки» в гене LMNA. Мутация

Arg377His в экзоне 6, найденная у больной Кр., также описана в нескольких семьях. Именно эта мутация имеет место в семье с ДКМП и миодистрофией че- тырехглавой мышцы бедра [8, 20]. Она же обнаружена в семье с Карибских островов, в которой 6 больных имеют фенотип конечностно-поясной МД типа 1В [17], а также в семейном наблюдении из США у больного с тяжелой ДКМП и ранней миопатией [21].

Приведенные нами и в литературе наблюдения, как и ряд других [16, 17], демонстрируют разнообразие МД при одной и той же мутации гена LMNA. Есть ряд еще более ярких примеров общей мутации при разных ламинопатиях. Так, мутация Arg644Cys описана при ДКМП типа 1А, конечностно-поясной МД типа 1В и атипичной прогерии Хатчинсона—Гилфор- да; мутация Arg133Pro — при ДКМП типа 1А и ауто- сомно-доминантной МД ЭД, мутация Arg133Leu — при синдроме «липодистрофия с КМП, жировым гепатозом и поражением кожи» и атипичной прогерии Вернера.

Относительно зависимости фенотипа от вида мутации LMNA существуют разные мнения. G. Bonne и соавт. [6] не обнаружили такой зависимости. В то же время R. Hegele [12], разделивший ламинопатии на два класса в зависимости от вовлечения определенных органов и систем и проведший математический анализ в сопоставлении с видом мутации LMNA, пришел к выводу о наличии взаимосвязи. Данные о связи тех или иных мутаций в гене эмерина с особенностями фенотипа Х-сцепленной МД ЭД тоже неоднозначны [3].

Значительная доля мутаций de novo в нашей выборке согласуется с данными литературы: две трети мутаций LMNA возникают de novo [6].

Происхождение мутации LMNA осталось невыясненным в семье Д. Болезнь у пробанда в этой семье протекает тяжело, однако укладывается в рамки ау- тосомно-доминантной МД ЭД; подобные тяжелые случаи известны [13, 15]. Что касается умершего полусибса, то его дюшенноподобная МД качественно отличается от МД ЭД. Отсутствие у матери больных мутации, найденной у пробанда, может иметь два теоретических объяснения, хотя оба маловероятны. Первое: в семье независимо сочетаются две болезни: аутосомно-доминантная МД ЭД у пробанда в результате мутации, возникшей de novo или унаследованной от клинически здорового отца, и МД Дюшенна у брата (в этом случае умеренная гипертрофия икроножных мышц и незначительное повышение активности КФК у матери могут быть признаками гетерозиготного носительства мутации в гене дистрофина). Второе: у матери имеется гонадный мозаицизм по мутации LMNA, унаследованной обоими сыновьями, причем у старшего МД ЭД имела атипичную дюшенноподобную картину. Как видим, варианты поражения скелетных мышц при мутациях генов эмерина и особенно LMNA многообразны, поэтому показания к проведению ДНК-диагностики не должны ограничиваться «классическим» фенотипом МД ЭД: обоснован расширенный подход к поиску мутаций в обоих генах.

Вместе с тем у ряда больных с фенотипом МД ЭД, в том числе у описанных нами ранее из семьи П. [19] и у больного Д.Ц. [1], мы не нашли мутаций в

ЛИТЕРАТУРА

1.Белозеров Ю.М., Никанорова М.Ю., Перминов В.С., Страхова О.С.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери—Дрейфуса. Альманах клинической медицины. Актуальные вопросы практиче- ской неврологии. М 2001; 4: 66—71.

2.Руденская Г.Е., Тверская С.М., Чухрова А.Л. и др. Разнообразие болезней, обусловленных мутациями гена LMNA. Мед генетика 2004; 12: 569—576.

3.Тверская С.М., Руденская Г.Е., Чухрова А.Л., Поляков А.В. ДНКдиагностика прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери— Дрейфуса. Журн неврол психиат 2003; 103: 6: 25—28.

4.Benedetti S., Bertini E., Iannaccone S. et al. Dominant LMNA mutations can cause combined muscular dystrophy and peripheral neuropathy. J Nåurol Neurosurg Psychiat 2005; 76: 1019—1021.

5.Berthmann C., Wasner C., Wehnert M. Candidate gene testing for Emery—Dreifuss muscular dystrophy. Eur J Hum Genet 2004; 12: Suppl 1: 207—208.

6.Bonne G., Mercuri E., Muchir A. et al. Clinical and molecular genetic spectrum of autosomal dominant Emery—Dreifuss muscular dystrophy due to mutations of the lamin A/C gene. Ann Neurol 2000;

48:170—180.

7.Canki-Klain N., Recan D., Milicic D. et al. Clinical variability and molecular diagnosis in a four-generation family with X-linked Em- ery-Dreifuss muscular dystrophy. Croat Med J 2000; 41: 389—395.

8.Charniot J., Pascal C., Bouchier C. et al. Functional consequences of an LMNA mutation with a new cardiac and non-cardiac phenotype. Hum Mutat 2003; 21: 473—481.

9.Csoka A., Cao H., Sammak P. et al. Novel lamin A/C gene (LMNA) mutations in atypical progeroid syndromes. J Med Genet 2004; 41: 304—308.

10.Garg A., Speckman R., Bowcock A. Multisystem dystrophy syndrome due to novel missense mutations in the amino-terminal head and alpha-helical rod domains of the lamin A/C gene. Am J Med 2002;

112:549—555.

11.Goizet C., Ben Yaou R., Demay L. et al. A new mutation of the lamin A/C gene leading to autosomal dominant axonal neuropathy, muscular dystrophy, cardiac disease, and leuconychia. J Med Genet 2004; 41: 29—32.

12.Hegele R. LMNA mutation position predicts organ system involvement in laminopathies. Clin Genet 2005; 68: 31—34.

13.Higuchi Y., Hongou M., Ozawa K. et al. A family of Emery-Dreifuss muscular dystrophy with extreme difference in severity. Pediat Neurol 2005; 32: 358—360.

14.Kirchner J., Brune T., Wehnert M. et al. p.S143F mutation in lamin A/C: a new phenotype combining myopathy and progeria. Ann Neurol 2005; 57: 148—151.

15.Mercuri E., Manzur A., Jungbluth H. et al. Early and severe presentation of autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EMD2). Neurology 2000; 54: 1704—1705.

16.Mercuri E., Brown S., Nihoyannopoulos P. et al. Extreme variability of skeletal and cardiac muscle involvement in patients with mutations in exon 11 of lamin A/C gene. Muscle Nerve 2005; 31: 602—609.

17.Muchir A., Bonne G., van der Kooi A. et al. Identification of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B). Hum Mol Genet 2000; 9: 1453—1459.

18.Raffaele Di Barletta M., Ricci E., Galluzzi G. et al. Different mutations in the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomal recessive Emery—Dreifuss muscular dystrophy. Am J Hum Genet 2000; 66: 1407—1412.

19.Rudenskaya G., Ginter E., Petrin A., Dyomina N. Emery—Dreifuss syndrome: genetic and clinical varieties. Am J Med Genet 1994; 50: 228—233.

20.Sebillon P., Bouchier C., Bidot L. et al. Expanding the phenotype of LMNA mutations on dilated cardiomyopathy and functional consequences of these mutations. J Med Genet 2003; 40: 560—567.

21.Taylor M., Fain P., Sinagra G. et al. Natural history of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C gene mutations. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 771—780.

22.Vytopil M., Benedetti S., Ricci E. et al. Mutation analysis of the lamin A/C gene (LMNA) with different cardiomuscular phenotypes. J Med Genet 2003; 40: 132.

23.Walter M., Witt T., Weigel B. et al. Deletion of the LMNA initiator codon leading to a neurogenic variant of autosomal dominant Em- ery—Dreifuss muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 2005; 15: 40—44.

24.Witt T., Garner C., Pongratz D., Baur X. Autosomal dominant Em- ery—Dreifuss muscular syndrome: evidence of a neurogenic variant of the disease. Eur Arch Psychiat Neurol Sci 1988; 237: 230—236.

25.Yates J., Bagshaw J., Aksmanovic V. et al. Genotype-phenotype analysis in X-linked Emery—Dreifuss mutation and identification of a missense mutation associated with a milder phenotype. Neuromusc Disord 1999; 9: 159—165.

Поступила 13.02.06