Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_11_05

Дисфункция нейротрансмиттерных систем как важный патогенетический механизм развития психопатологических расстройств при шизофрении признается большинством психиатров. После того, как было обнаружено, что блокада дофаминовых структур приводит к снижению выраженности психотического возбуждения, довольно подробно был исследован механизм участия нарушения функционирования этой системы в патогенезе шизофренического психоза. Терапевтические эффекты атипичных антипсихотиков показали также существенное значение функционирования серотонинергической системы и ее взаимодействия с дофаминергическими структурами при шизофрении. При этом долгое время показатели функционирования других нейрональных систем мозга попадали в поле зрения исследователей часто лишь в контексте их роли в возникновении побочных эффектов. То, что когнитивные нарушения у больных шизофренией могут иметь значение в патогенезе заболевания, а также прояснение роли холинергической системы в обеспечении нормального когнитивного функционирования, вызвало исследовательский интерес к роли дисфункции этой системы при шизофрении.

Было установлено, что в период шизофренического психоза гиперактивна не только дофамин-, но и холинергическая система, что проявляется когнитивными нарушениями, например особым видом нарушения внимания [38]. M. Sarter [32—35] обнаружил, что в связи с дисфункцией холинергических структур при психозе снижается способность больного к фильтрации (подавлению) отвлекающих факторов («шума»), что вносит важный вклад в формирование продуктивных симптомов, например психотической спутанности. Аномально высокая активность холинергиче- ской системы в префронтальной зоне нарушает функциональную связь передней и задней части мозга и приводит к невозможности правильно идентифицировать источник сигнала — фантазийный, внутренний, или реальный, внешний. Таким образом, чрезмерное усиление кортикальной холинергической активности приводит к сложным функциональным нарушениям нормального процесса обработки стимулов: на нейрональном, клеточном, уровне — аномальное расширение рецепторных полей, приводящее к снижению селективности реакции на стимул; на уровне нейрональных систем — патологическая синхронизация и аномальное расширение зон мозга, активированных в ответ на стимул; на уровне психических проявлений — снижение когнитивной гибкости, нарушение распознавания стимулов, распад иерархичности процесса обработки информации. Предполагается, что следствием таких патологических процессов является нарушение способности больного использовать и обновлять прежний опыт, интерпретировать и реагировать на текущие события, что, по мнению M. Sarter и соавт. [35], является предпосылками формирования психотических симптомов. Сходные с этими авторами выводы сделали E. Pеrrу и соавт. [29, 30], которые установили, что физиологическая активация мускариновых рецепторов в коре приводит к ограничению осознавания перцептивных стимулов. Снижение концентрации ацетилхолина в корковых и увеличение в подкорковых структурах приводит к осознаванию не относящихся к текущему моменту стимулов, как внутренних, так и сенсорных (внешних), которые постоянно присутствуют, но в норме остаются вне сознания, что является одним из механизмов формирования галлюцинаторных нарушений.

С другой стороны, есть данные, что у больных шизофренией во внепсихотический период, когда клиническая картина определяется в большей степени негативными симптомами, холинергическая система гипоактивна. Проведенные посмертно и прижизненные нейрорецепторные исследования показали, что у больных шизофренией плотность некоторых видов мускариновых рецепторов в ЦНС снижена [13]. D. Маnсаmа [23] уточнили, что обнаруживается снижение плотности не всех мускариновых рецепторов,

КОРРЕКЦИЯ ШИЗОФРЕНИЧЕСКОГО ДЕФЕКТА

а только первого типа, локализованных в коре. К. Zavitsanou и соавт. [46] обнаружили снижение способности связывать лиганд к м1/м4 рецепторам передней сингулярной зоны мозга у больных шизофренией. Это оказалось специфичным для шизофрении и не наблюдалось у больных с аффективными нарушениями — большим депрессивным эпизодом и биполярным расстройством. При этом связывание м2/м4 рецепторов не отличалось от нормы во всех группах больных. С. Deng и X. Huang [14] выявили редукцию плотности м1/м4 рецепторов в верхней височной извилине — части мозга, дисфункция которой играет большую роль в патогенезе слуховых галлюцинаций. Таким образом, экспериментально было показано, что при шизофрении обнаруживается дефицит некоторых холинергических структур, что дало основание предположить наличие гипофункции холинерги- ческой системы мозга при этом заболевании.

R. Tandon [38] подтвердил предположения о гипофункции холинергической системы фармакологическим исследованием — им были получены положительные клиниче- ские результаты при кратковременном использовании холиномиметиков у больных шизофренией в состоянии ремиссии [37]. Позже F. Bymaster и соавт. [11] установили, что агонисты мускариновых рецепторов могут быть эффективны в отношении негативных, когнитивных и аффективных симптомов. Однако в целом существующие клинические данные об эффективности холиномиметических препаратов при шизофрении достаточно противоречивы. Ряд исследователей [12, 16, 18, 24, 36] пришли к выводу, что антихолинестеразные препараты когнитивный статус страдающих шизофренией пациентов не изменяют. В большинстве соответствующих исследований использовались такие антихолинестеразные препараты, как ривастигмин или донепезил на гетерогенных в отношении выраженности негативных расстройств группах больных. В литературе имеются также результаты работ, в которых было выявлено положительное действие антихолинестеразных препаратов, применявшихся в сочетании с атипичными антипсихолитиками. Так, в исследовании S. Erickson и соавт. [15] было обнаружено положительное влияние сочетанной терапии низких доз донепезила с антипсихолитической терапией на вербальное обу- чение (слухоречевая память — непосредственное и отсро- ченное воспроизведение) при шизофрении. В исследовании Z. Nahas и соавт. [26] было отмечено положительное влияние донепезила на больных шизофренией по показателям функционального состояния лобных долей мозга. Результаты исследования [19] позволили предположить, что ривастигмин оказывает положительное влияние на каскадные процессы переработки информации у больных шизофренией I. Aasen и соавт. [6] получили данные о позитивном влиянии ривастигмина на активность мозжечка и процессы, связанные с концентрацией внимания.

Таким образом, экспериментальный опыт использования антихолинестеразных препаратов для лечения когнитивных нарушений при шизофрении не позволяет сделать однозначные выводы об эффективности такого подхода. Возможным объяснением противоречивых результатов, полученных в близких по целям исследованиях, может быть то, что клинически различным состояниям больных шизофренией соответствует различный функциональный статус холинергической системы. Если в период психотического эпизода холинергическая система находится в состоянии гиперактивности, то в межприступном периоде происходит стойкое снижение ее функционального тонуса. В связи с этим можно предположить, что внешне сходные когнитивные нарушения при шизофрении, например нарушение внимания, могут иметь принципиально разные патогенетические механизмы в зависимости от того, в какой период заболевания они регистрируются, а следовательно, требовать принципиально разного лечения.

Цель настоящего исследования состояла в изуче- нии влияния антихолинергического препарата — ней-

ромидина в сочетании с антипсихотическими средствами на психопатологические проявления, когнитивное и социальное функционирование больных шизофренией при наличии у них псевдоорганического шизофренического дефекта.

Материал и методы

Исследование проводилось в лаборатории психофармакологии Научного центра психического здоровья РАМН с 2002 по 2005 г.1

В качестве антихолинестеразного средства был выбран отечественный препарат нейромидин (N-me- thyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (синоним — ipidacrine), который является обратимым ингибитором холинестеразы [3], антагонистом в отношении м1 и м3 рецепторов и парциальный агонист м2 рецепторов [9, 10, 22]. В экспериментах было показано, что нейромидин накапливается в коре головного мозга и гиппокампе, а также улучшает когнитивные функции сильнее физостигмина и такрина [28, 45]. В отличие от высокоселективных ингибиторов ацетилхолинестеразы донепезила и галантамина и сходным с такрином и ривастигмином образом нейромидин неселективно блокирует оба ацетилхолинестеразных фермента, ацетилхолинестеразу и бутирилхолинестеразу, причем его способность блокировать оба фермента выше, чем у ривастигмина [27]. Высокое содержание бутирилхолинестеразы в таких структурах мозга, как гиппокамп, миндалина и зрительный бугор, позволяет предположить, что при шизофрении неселективные ингибиторы антихолинестеразы будут более эффективны, чем селективные. В отличие от такрина и физостигмина нейромидин активирует калиевые каналы [2, 3].

Из антипсихотических препаратов был выбран рисперидон, так как этот атипичный антипсихотик обладает доказанным антипсихотическим эффектом и практически не оказывает действие на холинерги- ческие структуры.

Исследование было спланировано следующим образом: за 2 мес до первого приема нейромидина или плацебо больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании. В течение этого периода осуществлялся перевод с текущей терапии (типичные нейролептики, антидепрессанты, холинолитики, транквилизаторы) на монотерапию рисперидоном. Холинолитики и транквилизаторы в низких дозах могли быть назначены в связи с клини- ческой необходимостью эпизодически на всем протяжении исследования. Рандомизировались только те пациенты, которые оставались в стабильном состоянии после перевода с полина монотерапию.

После рандомизации больные получали терапию либо рисперидоном в комбинации с плацебо (группа плацебо), либо рисперидона в комбинации с нейромидином (группа нейромидина). Длительность исследования для каждого пациента составляла 44 нед, однако в данной работе мы представляем результаты исследования за 24 нед, так как впоследствии груп-

1 Исследование было выполнено при финансовой поддержке фонда «Stanley foundation» (США).

пы больных были слишком малы для проведения статистического анализа. Клиническое, психометриче- ское обследования и оценка когнитивных функций проводились 1 раз в 2 мec.

Дозы препаратов колебались в предусмотренных соответствующими инструкциями пределах. Доза нейромидина могла свободно меняться в течение исследования, рисперидона — лишь в крайних случаях. Средняя доза рисперидона на момент начала исследования составила 4,62±1,35 мг/сут в группе нейромидина и 4,5±1,05 мг/сут в группе плацебо. К концу исследования в группе нейромидина средняя доза рисперидона составила 4,4±1,27 мг/сут в группе плацебо — 4,33±1,29 мг/сут. Достоверных различий по группам в начале и в конце исследования не было. На момент начала исследования средняя доза нейромидина составляла 34,3±11,4 мг/сут, в конце исследования — 36,3±13,0 мг/сут.

В исследование был включен 61 пациент с диагнозом «Шизофрения, параноидный тип, эпизодиче- ское течение с выраженными негативными симптомами» (DSM-IV, рубрика 295.30) [17]. Использование диагностических критериев DSМ-IV обусловлено тем, что в ранее выполненных исследованиях, с результатами которых нам предстояло сравнить свои данные, для отбора больных использовали критерии этой диагностической системы.

Все включенные в исследование пациенты на момент его начала были в состоянии ремиссии. Их состояние определялось признаками шизофрениче- ского дефекта по псевдоорганическому типу [5]. У 34 (55,7%) больных из 61 пациента — в клинической картине отмечались признаки резидуальных психотических (галлюцинаторных, галлюцинаторно-бредо- вых или в виде признаков дезорганизации мышления) нарушений, но на первый план выступали нивелирование личностных особенностей, снижение уровня личности, аутохтонная астения и псевдобрадифрения (падение побуждений, психомоторная заторможенность, снижением объема психической деятельности).

Особый интерес, связанный с поставленными задачами, вызывали аспекты когнитивного статуса больных, которые могли быть обнаружены в рамках клинического обследования. Так, например, включенные в исследование пациенты обнаруживали грубое нарушение процесса формирования адекватных представлений о себе и близких людях. Больные либо не могли описать ни собственных черт характера, ни характер значимых для себя людей, либо делали это крайне скудно, недифференцированно и примитивно, описывая скорее не свойства личности, а функции, которые они или их близкие могли выполнять (например, «я работящий», «я добрый», «мама хорошо готовит»). Описание своих эмоциональных состояний также отличалось бедностью и однообразием. Для характеристики межперсональных отношений использовались преимущественно примитивные шаблонные однотипные категории. Для большинства пациентов недостижимым было представление о том, что о них могут думать другие люди, как их воспринимают. В основном эти представления находились под давлением грубо оторванных от реальности и ригидных

аутистических ожиданий. У многих пациентов в ходе беседы вообще не удавалось выявить ничего индивидуального. Биографические сведения излагались больным большей частью скупо и отстраненно — складывалось впечатление, что пациенты о собственной жизни имеют лишь фрагментарное представление. Во многих случаях обнаруживалось искажение временного континуума в презентации больными жизненных событий, как будто время и возраст не имели для пациентов существенного значения. Типичной для этой группы пациентов была низкая способность к автономному существованию. Хотя в беседе больные могли представить некоторую систему взглядов на то, что требуется для самостоятельной жизни, они не могли последовательно и систематически заниматься не только хозяйственными делами, но и личной гигиеной. Такие аспекты человеческой жизни, как хобби или увлечение, выявить не удалось. Темы беседы как в целом весь стиль жизни больных обнаруживали склонность к стереотипизации — в центре внимания устойчиво оказывались эгоцентрические регрессивные идеи: еда, расстройство сна, однообразные ипохондрические фобии.

У 4 пациентов в период перевода с полина монотерапию обнаружились признаки обострения и продолжение их участия в исследовании было нецелесообразным. Были рандомизированы в группу нейромидина или плацебо 55 больных в соотношении 2:1 соответственно: в группу нейромидина были включе- ны 34 пациента (20 мужчин, 14 женщин), в группу плацебо — 21 (10 мужчин, 11 женщин). Возраст на момент начала исследования составил 45,6±9,8 года

âгруппе нейромидина и 48±12,8 года в группе плацебо. Длительность заболевания составила 18±9,6 года

âгруппе нейромидина и 20,1±10,6 года в группе плацебо. Возраст на момент начала заболевания составил 25,9±10,7 года в группе нейромидина и 23,7±6,6 года

âгруппе плацебо.

Âкачестве психометрических инструментов в исследовании были использованы шкалы PANSS [20], глобальной клинической оценки (CGI) и глобальной оценки функционирования.

Для оценки безопасности терапии были использованы шкалы BARS, SARS, AIMS.

Âначале исследования в группе больных, получавших нейромидин, показатели PANSS cоставили: общий балл 68,9±16,5, общий балл по позитивной подшкале 19,7±3,9, негативной 25,1±6,1, общей психопатологии 34,1±9,1. В группе больных, получавших плацебо, показатели РАNSS составили общий балл 60,6±11,4, общий балл по подшкалам позитивной 7,4±2,7, негативной 22,7±5,6, общей психопатологии 30,5±6,6. По шкале CGI (тяжесть заболевания) общий балл в группе больных, получавших нейромидин, составил 4,1±1,1, плацебо — 3,9±1,0. По шкале глобального функционирования средний балл в группе больных, полу- чавших нейромидин, составил 44,1±14,4, плацебо — 49,5±12,6. Показатель глобального функционирования в на- чале исследования в группе плацебо был 49,5±12,6, в группе нейромидина — 44,1±14,4.

Для оценки нейрокогнитивных функций пациентов использовалась батарея нейрокогнитивных тестов, позволявшая оценить состояние памяти, внимания, пространственных функций, работоспособности, регуляторных функций. Она включала в себя субтесты Шкалы измерения интеллекта и памяти Векслера (WAIS) [42, 43], тест зритель- но-пространственной памяти Бентона (2 варианта) [7], тест

КОРРЕКЦИЯ ШИЗОФРЕНИЧЕСКОГО ДЕФЕКТА

«Лондонская башня» [41], модифицированный тест Струпа [40], тест «Таблицы Шульте» (несколько серий) [4], Висконсинский тест сортировки карточек (компьютерный вариант) [44], модифицированный тест Бурдона [1], тест на поддерживаемое внимание [39]. Батарея была сформирована с учетом возможностей больных и целей исследования: оптимальное соотношение длительности теста и его информативности, выявление возможных эффектов в различных параметрах различных когнитивных функций, нивелирование эффекта обучения. Время тестирования обычно занимало от 50 мин до 1 ч 15 мин максимально. Тестирование проводили дипломированные клинические психологи, прошедшие предварительный тренинг обучения и согласованности (3 человека).

Результаты первого обследования нейрокогнитивных функций показали, что у больных обнаруживается нарушение процессов обработки информации и исполнительного функционирования, включая планирование и контроль за собственной деятельностью. Были выявлены расстройства, характерные для шизофрении, — нарушение вербальной, зрительно-про- странственной и ассоциативной, а также дефицит семантической и рабочей памяти. Так, например, при выполнении заданий зрительно-пространственного теста больные допускали количество ошибок, характерное для лиц с умственной отсталостью по показателю IQ. Показатели различных аспектов внимания также были значительно ниже нормы. Пациенты обнаруживали аспонтанность, когда начинали выполнять задание, и часто нарушали правила их выполнения. Таким образом, в начале исследования у больных выявлялись признаки генерализованного нейрокогнитивного дефицита.

На протяжении исследования клиническая оценка больных проводилась ежемесячно. Психометриче- ская оценка и нейрокогнитивное тестирование проводились дважды — в начале и конце исследования.

Закончил исследование 21 больной в группе нейромидина и 15 — плацебо. Статистически достоверной разницы в количестве выбывших больных по группам не было (38,4% в группе нейромидина и 28,6% в группе плацебо). Значимых различий в числе больных, выбывших вследствие обострения психоза, также не отмечалось.

Результаты

К моменту начала исследования группы различа- лись по некоторым показателям шкалы PANSS (см. таблицу). У больных, рандомизированных в группу нейромидина, в начале исследования резидуальная психотическая симптоматика была более выражена. Различия между группами по общему баллу позитивной подшкалы были статистически значимы (р=0,02). К концу исследования все различия стирались.

При сравнении показателей отдельных пунктов шкалы PANSS в начале и конце исследования в каждой из групп (Wilcoxon matched pairs test) обнаружилось, что в группе получавших нейромидин статистически достоверная редукция обнаружилась по пунктам N1 — «уплощенность аффекта» (p=0,01), N2

—«эмоциональная отгороженность» (р=0,0002), N6

—«спонтанность речи» (р=0,0037) и N7 — «стереотипноcть мышления» (р=0,009). Для показателей пункта «плохой раппорт» (N3) и «социальная отстранен-

ность» (N4) различия достигали уровня тенденции (р=0,059 и р=0,078 соответственно). Кроме того, обнаружилось статистически значимое снижение пунктов G4 — «напряженность» (p=0,035), G7 — «моторная заторможенность» (p=0,04) и G13 — «волевые нарушения» (p=0,03). Статистически значимой редукции подверглись показатели общего балла по позитивной, негативной подшкалам» (p=0,0036, р=0,000013)

èобщему баллу по шкале PANSS (p=0,04). В группе больных, получавших плацебо, достоверно снизился показатель пункта N4 — «социальная отгороженность» (р=0,036), а также общие баллы по позитивной и негативной подшкале (р=0,0015 и р=0,0014 соответственно).

При сравнении характера изменений показателей (разницы между значениями показателей на первом

èпоследнем визите) различных пунктов шкалы PANSS между группами к концу исследования обнаружилось, что показатель «эмоциональная отгороженность» (N2) в группе нейромидина проделал достоверно большую положительную динамику, чем в группе плацебо (тест Манна—Уитни, p=0,037).

Показатели шкал CGI (тяжесть заболевания) и глобального функционирования не различались по группам ни в начале, ни в конце исследования. При этом оказалось, что в процессе исследования последний показатель в группе как нейромидина, так и плацебо статистически достоверно увеличился: в начале исследования он составил в группе нейромидина 44,1±14,4, в группе плацебо 49,5±112,6, а в конце 52,75±16,5 и 53,3±11,1 соответственно. Изменения были статистически достоверны в обеих группах (р=0,0098 и р=0,013 соответственно).

Комбинирование рисперидона с нейромидином не приводило к увеличению числа побочных эффектов: различий в показателях шкалы SARS, BARS, AIMS не было.

При анализе результатов многократной оценки когнитивных функций обнаружилось, что в группе получавших нейромидин положительная динамика проявилась в улучшении параметров визуально-про- странственной памяти. По сравнению с началом исследования к моменту его окончания эти больные, во-первых, совершали меньше ошибок всех типов при воспроизведении геометрических фигур различной сложности, во-вторых, воспроизводили больше самих фигур; общее число ошибок (р=0,027), общее число ошибок, скорректированное по возрасту (р=0,026), общее число реконструкций (р=0,026), скорректированное по возрасту (р=0,026).

Кроме того, у больных этой группы улучшался показатель продуктивности внимания, высчитываемый по формуле на основе обработки теста Бурдона (корректурной пробы). Изменение этого показателя достигало уровня тенденции (р=0,06), что проявлялось в повышении способности в переработке (сортировке) материала (буквы) с меньшим количеством ошибок. Также значительное улучшение (р=0,0094) отмечалось в возможности запоминать и воспроизводить материал, используя простые ассоциации (субтест 7 теста памяти Векслера).

При оценке динамики качества регуляторных функций (аспект планирования предметной деятель-

КОРРЕКЦИЯ ШИЗОФРЕНИЧЕСКОГО ДЕФЕКТА

ности) по тесту «Лондонская башня» учитывались наиболее важные параметры теста: нарушения в отношении времени выполнения заданий (лимит времени), общее число правильно выполненных заданий (продуктивность планирования) и общее число отклонений от инструкции (нецеленаправленность). В начале исследования различий (стандартные баллы) между группами не обнаружилось. При исследовании динамики этих показателей оказалось, что в группе больных, получавших плацебо, статистически достоверных изменений нет, в то время как у полу- чавших нейромидин общее количество правильно выполненных заданий (продуктивность планирования) достоверно увеличилось (Wilcoxon matched pairs test p=0,036).

К моменту окончания исследования между группами выявились достоверные различия (тест Манна— Уитни). В группе больных, получавших нейромидин, зарегистрировано меньше, чем в группе больных, получавших плацебо, заданий, выполненных с превышением лимита времени, отведенного на задачу (больше минуты) (р=0,037), а также меньше случаев нарушений инструкции (на уровне тенденции (р=0,06)).

Обращает на себя внимание, что в группе плацебо статистически достоверной динамике подвергся только один параметр — количество одного вида ошибок (пропусков) в тесте на зрительно-простран- ственную память (р=0,046).

Обсуждение

Приведенные выше результаты показали, что у части популяции больных шизофренией, группа которых была гомогенизирована по двум признакам (клинически стабильное состояние и преобладание в статусе нарушений, которые квалифицируются как псевдоорганический шизофренический дефект), холиномиметическое действие нейромидина может приводить к значимым изменениям в клинической картине. Было отмечено, что в этих случаях имеет место положительная динамика эмоционального статуса больных (увеличение силы и разнообразия эмоциональных реакций), а также сдвиг в когнитивном статусе (появление большей спонтанности, плавности и естественности вербального контакта и большая гибкость мыслительных процессов). Иными словами, на фоне нейромидина регистрировалось снижение выраженности клинических проявлений эмоционального и когнитивного дефицита, но при этом нe усиливалась выраженность резидуальной психотической симптоматики.

Клиническое впечатление и динамика показателей психометрических шкал в наших случаях не были настолько яркими, как это бывает при использовании психотропных средств для коррекции психомоторного возбуждения или галлюцинаторной симптоматики. Вместе с тем эти эффекты были достаточно определенными: уже на минимальных терапевтиче- ских дозах нейромидина обнаруживалось расширение эмоционального репертуара и гибкости мыслительных процессов (заметим, что эти процессы связывают с функциональным статусом холинергической системы мозга).

Кроме того, при использовании нейромидина наблюдалось улучшение части профиля нейрокогнитивного статуса больных. В течение исследования и к его концу у больных отмечалось улучшение показателей зрительно-пространственной и ассоциативной памяти, продуктивности внимания, способности планировать и контролировать результаты своей деятельности.

Положительная динамика отдельных параметров (продуктивность воспроизведения визуально-про- странственного материала, продуктивность длительного внимания) представляется особенно важной, так как многие исследователи считают эти нарушения характерными именно для шизофрении. Например, S. МсGurk и соавт. [25] показали, что именно нарушение кратковременной фиксационной пространственной памяти (также обеспечивающейся и вниманием) тесно связано с социальным функционированием больных шизофренией. Было установлено, что чем в большей степени выражено это нарушение, тем хуже показатели социальной адаптации больного, вклю- чая способность к независимому проживанию. Хотя нарушение этой функции выявляется только в эксперименте, а не при рутинном клиническом обследовании или структурированном психометрическом интервью, она может оказывать значительное влияние на повседневную жизнь больного (например на организацию деятельности при обычной домашней уборке).

Обращает на себя внимание факт, что не все показатели одной и той же когнитивной функции проделали значимую динамику. Так, например, улучшение исполнительных функций выявлялось в тесте «Лондонская башня» и не обнаруживалось при использовании Висконсинского карточного теста, что может говорить о сложном содержании этой способности (аспект планирования и аспект контроля соответственно) либо о разной чувствительности самих тестов.

Можно также говорить и об избирательной динамике различных свойств внимания, при улучшении его продуктивности не обнаруживалось улучшения переключаемости. Вместе с тем полученные результаты дополняют разделяемые многими исследователями представления, что активация кортиковой части хо-

линергической системы является необходимым условием для регистрации и распознавания значимых стимулов, иными словами, для психической деятельности, связанной с селективностью вниманием [8, 30, 33].

Âиюле 2007 г. были опубликованы [21] отрицательные результаты масштабного (250 больных) исследования эффективности комбинированной терапии антипсихолитиками и антихолинестеразным препаратом донепезил. Основной вывод был сформулирован так: комбинация донепезила с любыми антипсихолитическими препаратами безопасна, но не увеличивает эффективность терапии в отношении когнитивных нарушений при шизофрении и шизоаффективных расстройствах. Нам представляется, что выводы этого исследования имеют ряд серьезных ограничений. Прежде всего в изучаемую группу попали пациенты не только с диагнозом «шизофрения», но

è«шизоаффективный психоз» без ясного определения текущего состояния, что сделало группу крайне гетерогенной. Кроме того, пациенты получали любой из атипичных антипсихолитиков, присутствующих на рынке, включая и оказывающие мощное холинолитическое действие. И, наконец, в качестве инструмента оценки когнитивного функционирования был использован обобщенный показатель. Эти обстоятельства мы считаем ключевыми для понимания результатов исследования.

Âдекабре того же года был опубликован обширный обзор данных, подтверждающих большую роль дисфункции холинергической системы в патогенезе шизофрении. Факты были настолько убедительны, что позволили авторам сформулировать мускариновую гипотезу шизофрении [31].

Таким образом, мы полагаем, что вопрос об эффективности холинергических препаратов при лече- нии шизофрении нельзя считать решенным. Критерии отбора пациентов, выбор инструментов оценки когнитивных функций и конкретного антихолинестеразного препарата оказывают принципиальное влияние на результаты исследования. Требуются дальнейшие исследования с использованием более адекватных методов оценки и более гомогенных в отношении предполагаемого функционального статуса мозга групп больных.

ЛИТЕРАТУРА

1.Вассерман Л.И., Дорофеева С.А., Меерсон Я.А. Методы нейропсихологической диагностики. Ст-Петербург 1997.

2.Гаврилова С.И., Концевой В.А., Михайлова Н.М. и др. Сравнительная эффективность лечения амиридином деменций альцгеймеровского типа и сосудистых деменций. Вопр геронтопсихиат 1991; 132—151.

3.Машковский М.Д. Лекарственные средства. М 1993; 1: 253.

4.Pубинштейн С.Я. Экспериментальные методики патопсихологии. Практическое руководство. М 1970.

5. Смулевич А.Б., Воробьев В.Ю. Психопатология шизофренического дефекта. Журн невропатол и психиат 1988; 88: 9: 100—105.

6.Aasen I., Kumari V., Sharma T. Effects of rivastigmine on sustained attention in schizophrenia: an FMRL study. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 4: 311—317.

7.Benton Visual Retention Test. 5th Edition. Manual. Ed A.B. Sivan. San Antonio 1992.

8.Berman J.A., Talmage D.A., Role L.W. Cholinergic circuits and signaling in the pathophysiology of schizophrenia. Int RevNeurobiol 2007;

78:193—223.

9. Burov Iu.V., Robakidze T.N., Kadysheva L.V. et al. Study of antiamnesic activity of amiridin m a model of amnesic syndrome. Biull Eksp Biol Med 1991;111: 6: 614—617.

10.Burov Iu.V., Baimanov T.D., Tat’ianenko L.V. et al. Effects of amiridin and tacrine, drugs effective in Alzheimer’s disease, on the activity of monoamine oxidase A and B. Biull Eksp Biol Med 1992;

113:2: 149—150.

11. Bymaster F.P., Felder C., Ahmed S., McKinzie D. Muscarinic receptors as a target for drugs treating schizophrenia. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2002; 1: 2: 163—181.

12.Chouinard S., Stip E., Poulin J. et al. Rivastigmine treatment as an add-on to antipsychotics in patients with schizophreniaand cognitive deficits. Curr Med Res Opin 2007; 23: 3: 575—583.

13.Dean B., Bymaster F.P., Scarr E. Muscarinic receptors in schizophrenia. Curr Mol Med 2003; 3: 5: 419—426.

14. Deng C., Huang X.F.Decreased density of muscarinic receptors in the superior temporal gyrusin schizophrenia. J Neurosci Res 2005; 81: 6: 883—890.

duced amnesia in rats during the Morris water maze task. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 1998; 18: 2: 33—37.

29.Perry E.K., Perry R.H. Acetylcholine and hallucinations: disease-re- lated compared to drug-induced alterations in human consciousness. Brain Cogn 1995; 28: 3: 240—258.

30.Perry E., Walker M., Grace J., Perry R. Acetylcholine in mind: a neurotransmitter correlate of consciousness? Trends Neurosci 1999;

22:6: 273—280.

abihty of low-dose donepezil in schizophrenia. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 4: 179—184.

16.Fagerlund B., Søholm B., Fink-Jensen A. et al. Effects of donepezil adjunctive treatment to ziprasidone on cognitive deficits in schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol 2007; 30: l: 3—12.

17. First M., Spitzer R., Gibbon M. et al. User's Guide for Structured Clinical Interview for DSM-IV, Axis I Disorders. Clinical version. Washington 1997.

18.Freudenreich O., Herz L., Deckersbach Ò. et al. Added donepezil for stable schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled trial. Psyctopharmacology 2005; 181: 2: 358—363.

19.Guillem F., Chouinard S., Poulin J. et al. Are cholinergic enhancers beneficial for memory in schizophrenia? An event-related potentials (ERPs) study of rivastigmine add-on therapy in a crossover trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2006; 30: 5: 934—945.

20.Kay S., Opler L., Fiszbein A. SCI-PANSS translated in Russian by M. Levinsky, L. Aftans, Multi-Health System Inc, 1998; 35.

21.Keefe R.S., Malhotra A.K., Meltzer H.Y. et al. Efficacy and Safety of Donepezil in Patients with Schizophrenia or Schizoaffective Disorder: Significant Placebo/Practice Effects in a 12-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Neuropsychopharmacology 2007; doi 10.1038/sj.npp.1301499.

22. Kojima J., Onodera K. Effects of NIK-247 and tacrine on muscarinic receptor subtypes in rats. Gen Pharmacon 1998; 30: 4: 531—541.

23. Mancama D., Arranz M.J., Landau S., Kerwin R. Reduced expression of the muscarinic 1 receptor cortical subtype in schizophrenia. Am J Med Genet Neuropsychiat Genet 2003;119: 1: 2—6.

24.Mazeh D., Zemishlani H., Barak Y. et al. Donepezil for negative signs in elderly patients with schizophrenia: an add-on, double-blind, crossover, placebo-controlled study. Int Psychogeriatr 2006; 18: 3: 429—436.

25.McGurk S.R., Green M.F., Wirshing W.C. et al. Antipsychotic and anticholinergic effects on two types of spatial memory in schizophrenia. Schizophr Res 2004; 68: 2—3: 225—233.

26.Nahas Z., George M.S., Horner M.D. et al. Augmenting atypical antipsychotics with a cognitive enhancer (donepezil) improves regional brain activity in schizophrenia patients: a pilot double-blind placebo controlled BOLD fMRI study. Neuroscience 2003; 9: 3: 274—282.

27.Ogura H., Kosasa T., Kuriya Y., Yamanishi Y. Comparison of inhibitory activities of donepezil and other cholinesterase inhibitors on acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in vitro. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2000; 22: 8: 609—613.

28. Onodera K., Kojima J., Wachi M. Ipidacrine (NIK-247), a novel antidementia, rapidly enters the brain and improves scopolamine-in-

muscarinic hypothesis of schizophrenia. Molecular Psychiat 2007;

12:232—246.

32.Sarter M. Neuronal mechanisms of the attentional dysfunctions in senile dementia and schizophrenia: two sides of the same coin? Psychopharmacology 1994; 114: 539—550.

33.Sarter M., Bruno J.P. Trans-synaptic stimulation of cortical acetylcholine and enhancement of attentional functions: a, rational approach for the development of cognition enhancers. Behav Brain Res 1997;83: 1—2: 7—14.

34.Sarter M., Bruno J.P., Turchi J. Basal forebrain afferent projections modulating cortical acetylcholine, attention, and implications for neuropsychiatric disorders. Ann N Y Acad Sci 1999; 877: 368—382.

35.Sarter M., Nelson C.L., Bruno J.P.Cortical cholinergic transmission and cortical information processing in schizophrenia. Schizophr Bull 2005; 1: 1: 117—138.

36. Sharma T., Reed C., Aasen I., Kumari V. Cognitive effects of adjunctive 24-weeks Rivastigmine treatment to antipsychotics in schizophrenia: a randomized, placebo-controlled, double-blind investigation. Schizophr Res 2006; 85: 1— 3: 73—83.

37.Tandon R., DeQuardo J.R., Goodson J. et al. Effect of anticholinergics on positive and negative symptoms in schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1992; 28: 297—302.

38.Tandon R. Cholinergic aspects of schizophrenia. Br J Psychiat 1999;

174:Suppl 37: 7—11.

39.Tiplady Â. A continuous attention test for the assessment of the acute behavioural effect of drugs. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 213—216.

40.The Stroop Color and Word Test. A Ìànual for Clinical and Experimental Uses. Eds. C.J. Golden, Sh.M. Freshwater. San Antonio 1993.

41.Tower of London, Drexel University. Manual (TOLDX). London 1993.

42.Wechsler D. Wechsler Memory Scale — Third edition (WMS-III). San Antonio, TX 1945/1997.

43. Wechsler D. Manual for the Wechsler Adult Intelligence Scale. New York 1955.

44.Wisconsin Card Sorting Test. Revised and Expanded. Eds. R.K. Heaton et al. San Antonio 1993.

45.Yoshida S., Suzuki N. Antiamnesic and cholinomimetic side-effects of the cholinesterase inhibitors, physostigmine, tacrine and NIK247 in rats. Eur J Pharmacol 1993; 250: 117—124.

46.Zavitsanou K., Katsifis A., Yu Y., Huang X.F. M2/M4 muscarinic receptor binding in the anterior cingulated cortex in schizophrenia and mood disorders. Brain Res Bull 2005; 65: 5: 397—403.