Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_11_09

Электроэнцефалография (ЭЭГ) является одним из информативных методов оценки действия психотропных средств [20—22]. Введение технологии узкополосного спектрального анализа электрической активности мозга дало дополнительные возможности применения ЭЭГ в фармакологическом аспекте, в частности для характеристики специфических и неспецифических компонентов действия психотропных препаратов, индивидуальной вариабельности их эффектов и прогнозирования терапевтической эффективности [2, 3, 27]. Особый интерес представляет анализ действия ноотропных средств в клинических ус-

© Коллектив авторов, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:11:47—55

ловиях. Проведение таких исследований представляется важным в связи со сложной композицией отдельных характеристик спектра психотропной активности препаратов этой группы, включающей различ- ные соотношения ноотропного действия с неспецифическими стимулирующим и анксиолитическим эффектами [1, 10, 12], методической сложностью определения спектра их действия в клинико-фарма- кологических исследованиях и наличием достаточно определенных современных представлений об ЭЭГпаттернах ноотропного, стимулирующего и анксиолитического эффектов [23—25, 32].

Целью настоящего исследования был ЭЭГ-ана- лиз действия нового оригинального препарата ноопепт в процессе его клинического исследования в качестве ноотропного средства.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ДИАГНОСТИКИ

Ноопепт является дипептидом этилового эфира N-фенил-ацетил-L-пролил-глицина, сходным по структурно-конформационным характеристикам с пирацетамом. Препарат был создан в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН на основе оригинальных теоретических представлений о гипотетических ноотропных рецепторах, аналогом эндогенных пептидных лигандов которых (пролина и пироглютамата) является пирацетам [9]. По данным экспериментальных исследований ноопепт обладает ноотропными, нейропротективными и анксиолитическими свойствами [15, 29]. В клинических условиях у препарата выявлено наличие ноотропного эффекта, сочетающегося со стимулирующим и анксиолитическим действием [13, 14].

Материал и методы

Обследованы 14 больных (8 женщин и 6 мужчин) с астеническими и когнитивными нарушениями. У 7 пациентов 19—40 лет эти расстройства были обусловлены травмами головного мозга. По МКБ-10 у них был диагностирован «посткоммоционный синдром» (F07.2). У остальных 7 больных в возрасте от 58 до 64 лет указанная выше патология была связана с сосудистыми заболеваниями головного мозга. По МКБ10 они были отнесены к рубрике F06.61 — «органи- ческое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство в связи с сосудистыми заболеваниями головного мозга» (гипертонической болезнью, церебральным атеросклерозом).

Во всех случаях когнитивные нарушения соответствовали критериям легкого (мягкого, умеренного) расстройства [31, 33], с оценкой по MMSE [19] в пределах от 24 до 30 баллов.

Âисследование были включены больные после подписания информированного согласия на участие

âнем и выполнения необходимых требований, в ча- стности исключение приема лекарственных средств, обладающих психотропной активностью на протяжении не менее недели до начала испытаний; в исследование не включались больные с тяжелыми сомати- ческими и неврологическими заболеваниями, признаками хронического алкоголизма, лекарственной и наркотической зависимости.

Â1-þ группу больных с травматическими поражениями головного мозга вошли 2 женщины и 5 муж- чин, средний возраст которых был 30,5±6,7 года. За 1—10 лет до обследования все они перенесли череп- но-мозговые травмы (сотрясения и ушибы головного мозга легкой и средней тяжести). Их состояние характеризовалось комплексом астенических расстройств, нарушениями концентрации внимания и ухудшением памяти. Средний балл по MMSE составил 27,8±1,6.

У больных 2-й сосудистой группы, в которую вошли 6 женщин и 1 мужчина со средним возрастом 60,3±4,66 года длительность заболевания не превышала 5 лет. В клинической картине в этих случаях доминировали псевдоневрастенические астено-веге- тативные расстройства, сочетавшиеся с негрубыми дисмнестическими проявлениями и нарушениями гнозиса, средний балл по MMSE составлял 27,4±1,37.

ЭЭГ-обследование проводилось по стандартной схеме, состоящей из адаптирующего исследования, контрольного (до приема препарата) и через 1 и 3 ч после приема однократной тестовой дозы ноопепта и на 28-й день курсовой терапии. На этапе адаптирующего исследования выявляли очаговые изменения электрической активности мозга и далее в анализ включали больных без очаговых нарушений.

Больным, ранее принимавшим психотропные препараты, предшествующая терапия отменялась за 7 дней до начала исследования. Тестовая доза ноопепта составляла 10 мг внутрь, суточная терапевтическая доза — 30 мг, курс монотерапии ноопептом составлял — 28 дней. Согласно протоколу исследования исключалась любая сопутствующая терапия, кроме каптоприла, для коррекции повышенного АД и однократных приемов анальгина при головной боли.

Регистрация ЭЭГ производилась на 18-канальном электроэнцефалографе фирмы «Nihon Kohden» (Япония) монополярным способом с использованием референтных ушных электродов и расстановкой активных электродов по международной схеме 10—20 над 8 областями мозга: затылочными (О2, О1), теменными (Р4, Р3), центральными (С4, С3) и лобными (F4, F3) правого и левого полушарий соответственно. ЭЭГсигнал вводился on line в специализированный персональный компьютер, где в последующем проводилась обработка данных.

Для анализа использовались безартефактные отрезки ЭЭГ (60 с), по которым вычислялись абсолютные спектры мощности в диапазоне 0,5—30 Гц с разрешающей способностью по частоте 0,39 Гц. При вычислении спектральных характеристик использовалось быстрое преобразование Фурье и применялось сглаживающее окно Кайзера—Бесселя. Анализ действия ноопепта проводился по данным динамики спектра ЭЭГ, стандартной для фармако энцефалографических исследований правой затылочной области, и на основе статистической оценки реакций узкополосных составляющих спектра ЭЭГ 8 областей мозга [2]. Первый вариант применялся в связи с существенной ролью α-ритма для ЭЭГ-характеристи- ки действия ноотропов и возможностью определить ведущие тенденции изменений ЭЭГ при действии ноопепта. Сопоставлялись спектры мощности контрольной ЭЭГ, усредненной по 1 и 3 ч после приема препарата, и ЭЭГ в конце курсовой терапии. Второй вариант анализа позволял оценить детальную структуру частотных перестроек ЭЭГ и их пространственное распределение. Для этого вычислялись разности спектральных характеристик между контрольной ЭЭГ и ЭЭГ последующих обследований. Усредненные по группе и представленные в единицах Т-критерия (критерий Стьюдента) ЭЭГ-реакции в частотном диапазоне 0,5—30 Гц характеризовали узкополосный ЭЭГ-профиль действия ноопепта. Анализ изменений ЭЭГ проводился по всей группе исследованных больных и в сравнительном плане в подгруппах с цереброваскулярными и посттравматическими расстройствами. При групповом анализе использовались методы дисперсионного анализа из статистического пакета Statistica 5.5.

Результаты

По данным анализа динамики спектра ЭЭГ правой затылочной области в общей, нозологически недифференцированной группе, действие ноопепта проявлялось повышением мощности α-ритма и тенденцией к снижению энергии частот δ-ритма (рис. 1, А). Данные изменения отмечались при действии тестовой дозы и нарастали к окончанию курсовой терапии. Повышение мощности α-ритма было выражено в наибольшей степени у больных с сосудистым поражением мозга (см. рис. 1, Б). Исходная выраженность этого ритма до приема препарата была практически одинаковая у больных разных групп.

Анализ узкополосных ЭЭГ профилей, соответствующих действию тестовой дозы препарата, выявил сложную перестройку частотно-пространственной структуры ЭЭГ. Изменения ЭЭГ характеризовались отчетливым генерализованным по корковым зонам обоих полушарий повышением мощности высоких частот θ-ритма и примыкающих к ним низких и сред-

Рис. 1. Динамика спектра ЭЭГ правой затылочной области (О2) при действии ноопепта в общей группе больных (А), у больных с сосудистым (Б) и посттравматическим (В) поражением мозга.

По оси абсцисс — частота в Гц, по оси ординат — абсолютная мощность спектра в мкВ2. 1 — до приема препарата, 2 — тестовая доза, 3 — 28-й день курсовой терапии.

них частот α-ритма, полосы 6,7—10,2 Гц, менее выраженным и также генерализованным усилением частот θ-ритма 3,2—4,3 Гц, снижением мощности частот δ-ритма преимущественно в правом полушарии и противоположно направленной реакцией частот β- ритма в полярных отделах мозга — увеличением в лобных и уменьшением в теменно-затылочных областях правого и левого полушарий (рис. 2).

Однофакторный дисперсионный анализ (Anova) выявил статистически достоверные различия ЭЭГ-ре- акций в двух исследуемых подгруппах больных (рис. 3). Как следует из рисунка, найденные различия обусловлены, за исключением лобной и центральной областей правого полушария, большей выраженностью ЭЭГ-реакций у больных с сосудистой патологией мозга. При посттравматическом поражении ЦНС уровень реакций был значительно ниже. Изменения низких и средних частот α-ритма, характеризующие группу больных в целом, наблюдались только при цереброваскулярных расстройствах. Изменения этих частот у больных с посттравматическими нарушениями обнаруживали противоположную направленность (снижение) и сопровождались усилением высоких частот α-ритма в правой затылочной области. Разли- чия в области медленных ритмов, δ и, частично, θ характеризовались усилением этих частот при сосудистых и уменьшением при посттравматических расстройствах, проявляясь локально в лобно-централь- ных отделах правого полушария. Противоположные реакции частот β-ритма в полярных отделах мозга регистрировались в основном в левом полушарии у больных с сосудистым заболеванием мозга.

Динамика изменений ЭЭГ в процессе терапии изучалась с использованием дисперсионного анализа для повторных событий. Сравнивались усредненные по 1 и 3 ч изменения спектральной плотности ЭЭГсигнала при действии тестовой дозы ноопепта и изменения на 28-й день курсового лечения. Результаты анализа показали, что общая групповая динамика проявлялась в основном достоверными различиями реакции частот δ-ритма затылочных, теменных и центральных отделов обоих полушарий, где наблюдались меньшие величины реакций на 28-й день терапии по сравнению с тестовой дозой (рис. 4, А). Эти различия соответствовали более выраженному и распространившемуся на оба полушария снижению мощности частот δ-ритма к окончанию курсовой терапии. Аналогичный тип динамики ЭЭГ характеризовал больных с сосудистым заболеванием мозга (рис. 4, Б). При посттравматическом поражении ЦНС выявлено значительно меньшее, чем при сосудистых нарушениях, коли- чество достоверных различий в ЭЭГ-реакциях (рис. 4, В). Большая часть реакций концентрировалась в лобной и центральной области правого полушария в частотной полосе 16,2—18,0 Гц и проявлялась повышением мощности этой полосы во время курсового лечения.

Обсуждение

В настоящее время к ноотропным препаратам относят широкий круг психотропных средств, различных по химической структуре и спектру фарма-

кологической активности, которые объединяет общая способность улучшать процессы обучения, памяти и когнитивные функции у здоровых лиц и при различ- ной патологии мозга [6—8].

Электроэнцефалографические исследования выявили у разных групп ноотропов (производных пиро-

лидина, холинергических веществ, церебральных вазодилататоров, антиоксидантов) общие тенденции в изменении основных ритмов — повышение энергии α-ритма и снижение мощности медленных ритмов — δ и θ [18, 23—26, 30, 32, 35]. Изменения β-ритма неоднозначны [26, 35], однако преобладает точка зре-

новных ритмов, единичны и свидетельствуют о неоднозначности реакции ритмов при действии ноотропов. В частности, указывают на противоположную направленность низких (усиление) и высоких (ослабление) частот α-ритма [34, 16]. Также малочисленны исследования пространственного распределения частотно-амплитудных показателей, хотя известна

неоднородность их изменений в разных зонах коры [17, 18, 23, 28, 36].

Проведенное ЭЭГ-исследование действия ноопепта показало, что вызываемые препаратом основные изменения ЭЭГ (повышение мощности α-ритма и уменьшение мощности частот δ-ритма) соответствуют влиянию на ЭЭГ ноотропов. Нарастание этих из-

менений к 28-му дню терапии, позволяет предположить усиление ноотропного эффекта у больных в процессе лечения. По данным сравнения узкополосных ЭЭГ-реакций при действии тестовой дозы препарата и курсовой терапии это предположение нашло статистическое подтверждение только для низкочастотной компоненты (δ-ритма), что может свидетельствовать о функциональном различии анализируемых ЭЭГ-показателей и, кроме того, о повышении вариабельности изменений α-ритма. Известно, что реакция ослабления частот δ-ритма является одним из показателей неспецифического активирующего эффекта психотропных средств [2, 3, 11]. В то же время лежащее в основе изменений α-ритма усиление его низких частот, что следует из ЭЭГ-профи- ля препарата, характерно также для действия транквилизаторов [2] и отрицательно коррелирует с выраженностью тревоги у больных [4, 5]. Таким образом, выявленное различие в динамике δ- и α-ритма может объясняться их связью с разными эффектами

— неспецифическим активирующим и анксиолити- ческим соответственно. С этой точки зрения в действии ноопепта присутствуют усиливающийся в процессе лечения активирующий и не обнаруживающий достоверной динамики анксиолитический эффекты. С предположением о наличии в действии ноопепта разных эффектов согласуются также выявленная противоположная направленность изменений β-ритма во фронтальных и теменно-затылочных отделах мозга, так как усиление β-ритма в лобно-центральных отделах считается наиболее характерным ЭЭГ-признаком анксиолитиков, а его ослабление, в частности в затылочных областях, связывается с действием психостимуляторов [34].

Результаты сравнительного анализа ЭЭГ-прояв- лений действия ноопепта у больных с разной этиологией поражения ЦНС показали, что более полная и типичная реализация действия препарата наблюдается при сосудистом поражении мозга. Это проявилось в более выраженной по сравнению с группой больных с посттравматическим поражением ЦНС фармакогенной динамике α-ритма в правой затылочной области, в выраженности и близости к общегрупповым ЭЭГ-реакциям на действие тестовой дозы, а также в сходстве динамики частот δ-ритма с общегрупповой к концу курсовой терапии. При посттравматическом

поражении ЦНС выявлено относительно слабое влияние ноопепта на электрическую активность мозга больных.

У больных анализируемых групп также отличался характер ЭЭГ-реакций при действии ноопепта: противоположная направленность изменений частот δ-ритма в лобно-центральных отделах и α-ритма в затылочной области правого полушария при действии тестовой дозы и паттерн динамики изменений к окончанию терапии. В определенной степени эти отличия могут свидетельствовать об особенностях эффектов препарата в сравниваемых группах. Так, при сосудистой патологии мозга сочетание реакции усиления δ-ритма с повышением мощности низких частот α-ритма на этапе действия тестовой дозы может быть обусловлено комбинацией транквилизирующего эффекта с транзиторным компонентом торможения в передних отделах правого полушария. Генерализованная реакция уменьшения выраженности частот δ-ритма к 28-му дню терапии может отражать нарастание в процессе лечения диффузной активации мозга. Наблюдавшаяся у больных с посттравматиче- ским поражением ЦНС реакция снижения мощности δ-ритма, сочетающаяся с ослаблением низких и усилением высоких частот α-ритма при действии тестовой дозы, и отсутствие достоверной динамики этих частотных полос к 28-му дню терапии, позволяют предположить, что в действии ноопепта при этой патологии мозга выражен относительно стабильный активирующий эффект.

Таким образом, ЭЭГ-анализ действия ноопепта в значительной степени соответствует результатам клинического изучения препарата, выявившим соче- тание в спектре его активности ноотропного, психостимулирующего и анксиолитического эффектов [13, 14].

Ноопепт вызывает изменения ЭЭГ, характерные для действия ноотропов, содержащие основные компоненты: увеличение мощности α- и β-ритмов и снижение мощности частот δ-ритма. Характер изменений ЭЭГ, обусловленных действием ноопепта, зависит от особенностей патологии мозга. Наиболее полно электроэнцефалографические показатели ноотропного действия препарата выявляются при сосудистой патологии мозга, менее типичны они при посттравматических расстройствах.

стрые» и «медленные» компоненты психотропного действия препаратов с ноотропными свойствами. Журн неврол и психиат 2000; 100: 6: 33—37.

13.Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Сюняков С.А. и др. Лечение психи- ческих нарушений в практике невролога. Клиническое исследование нового пептидного препарата ноопепт у больных с психоорганическими расстройствами. Consilium medicum. Неврология. Психические расстройства 2007; 9: 2: 10—15.

14.Незнамов Г.Г., Телешова Е.С. Результаты сравнительного изуче- ния ноопепта и пирацетама при лечении больных с легкими когнитивными нарушениями при органических заболеваниях головного мозга сосудистого и травматического генеза. Журн неврол и психиат 2008; 100: 3: 33—42.

15.Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный дипептид ноопепт (ГВС-111). Эксперим и клин фармакол 2002; 65: 5: 66—72.

16.Панюшкина С.В., Аведисова А.С. Изменение узкополосных составляющих спектра ЭЭГ при действии ноотропов. Эксперим и клин фармакол 1992; 3: 14—17.

17.Alvarez X.A., Mouzo R., Pichel V. et al. Double-blind placebo-con- trolled study with citicoline in APOE genotyped Alzheimer’s disease patients. Effects on cognitive performance, brain bioelectrical activity and cerebral perfusion. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21: 9: 633—644.

18.Franco-Maside A., Caamano J., Gomez M.J., Cacabelos R. Brain mapping activity and mental performance after chronic treatment with CDP-choline in Alzheimer’s disease. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1994; 16: 8: 597—607.

19.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-Mental State: a practical guide for grading the mental state of patients for the clinician. J Psych Res 1975; 12: 189—198.

20.Herrman W.M. Classification of psychopharmaca in clinical-phar- macological experiments. In: Advances in Pharmaco-EEG. Ed. F. Krijzer, W. Herrmann (eds.). IPEG 1996; 85—106.

21.Itil T.M. Quantitative pharmaco-electroencephalography. Use of computerized cerebral biopotentials in psychotropic drug research. In: Psychotropic Drugs and the Human EEG. Modern Problems of Pharmacopsychiatry. Ed. T.M. Itil. Basel: Karger 1974; 43—75.

22.Itil T.M. The significance of quantitative pharmaco-EEG in the disvovery and classification of psychotropic drugs. In: EEG in drug research. Ed. W.M. Herrmann. Stuttgart, New York: Fischer 1982; 131—157.

in dementia). Psychopharmacol Bull 1995; 31: 1: 147—158.

24.Itil T.M., Erlap E., Tsambis E. et al. Central nervous system effects of ginkgo biloba, a plant extract. Am J Ther 1996; 3: 63—73.

25.Itil T.M., Eralp E., Ahmed I. et al. The pharmacological effects of ginkgo biloba, a plant extract, on the brain of dementia patients in comparison with tacrine. Psychopharmacol Bull 1998; 34: 3: 391—397.

26.Jelic V., Dierks T., Amberla K. et al. Longitudinal changes in quantitative EEG during long-term tacrine treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 1998; 254: 2: 85—88.

27.Neznamov G.G., Bochkarev V.K., Seredenin S.B. Individual variability in the effects of single-dose tranquillisers in neurotic patients: clinical, electroencephalographic and prognostic aspects. In: Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs. Eds. S.B. Seredenin, V. Longo, G. Gaviraghi. Edinburg 1994; 151—159.

28.Nordberg A., Amberla K., Shigeta M. et al. Long-term tacrine treatment in three mild Alzheimer patients: effects on nicotinic receptors, cerebral blood flow, glucose metabolism, EEG, and cognitive abilities. Alzheimer Dis Assoc Disord 1998; 12: 3: 228—237.

29.Ostrovskaya R. et al. Anxiolitic activity of nootropyc dipeptides Noopept. Nova Science Publ 2006; 10: 1—10.

30.Perryman K.M., Fitten L.J. Quantitative EEG during a double-blind trial of THA and lecithin in patients with Alzheimer’s disease. J Geriat Psychiat Neurol 1991; 4: 3: 127—133.

31.Petersen R.S. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001; 58: 1985—1992.

32.Pierlovisi-Lavaivre M., Michel B., Sebban C. et al. The significance of quantified EEG in Alzheimer’s disease. Changes induced by piracetam. Neurophysiol Clin 1991; 21: 5—6: 411—423.

33.Ritchie K., Artero S., Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a population-based validation study. Neurology 2001;

56:37—42.

34.Saletu B. Pharmacodynamics and EEG. Advances in Pharmaco-EEG. Ed. F. Krijzer, W.M. Herrmann. IPEG 1996; 187—204.

35.Saletu B., Paulus E., Linzmayer L. et al. Nicergoline in senile dementia of Alzheimer type and multi-infarct dementia: a double-blind, placebo-controlled, clinical and EEG/ERP mapping study. Psychopharmacology (Berl) 1995; 117: 4: 385—395.

36.Shigeta M., Persson A., Viitanen M. et al. EEG regional changes during long-term treatment with tetrahydroaminoacridine (THA) in Alzheimer’s disease. Acta Neurol Scand Suppl 1993; 149: 58—61.