Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_11_04

Так, доминирование кататонической симптоматики ассоциируется с наличием в профиле структурно-функциональ- ных нарушений когнитивных функций аномалий премоторных отделов коры. Здесь функциональное состояние теменных и затылочных отделов практически не отличается от того, что наблюдается у психически здоровых людей. Преобладание галлюцинаторно-бредовой симптоматики коррелирует с «поражением» в первую очередь лобно-височных отделов. Для группы больных с доминированием в профиле первого приступа аффективно-бредовых расстройств характерна десинхронизация активности широкого спектра подкорковых и лимбических структур, при большей, чем в других двух группах, выраженности снижения устойчивости нервного субстрата к длительным и повторяющимся стимулам.

Полученные результаты, приблизившие в определенной степени к пониманию природы многообразия клини- ческих проявлений картины первого приступа при эндогенных психозах, поставили перед нами ряд вопросов. В первую очередь это относится к оценке динамики выделенной структуры нейрокогнитивных отклонений в процессе терапии больных в условиях клинического стационара. Подобный анализ состояния нейрокогнитивной сферы больного на фоне значительной редукции психопатологической симптоматики и становления ремиссии, очевидно, позволил бы выделить когнитивные отклонения, слабо корректирующиеся проводимым лечением, и был бы перспективным для выделения тех из них, которые, с одной стороны, могут представлять «радикал», связанный с базовыми механизмами развития эндогенных психозов и их нозологической дифференциации, а с другой — информативны для определения направлений терапевтических воздействий.

Цель настоящего исследования состояла в определении особенностей аномалий когнитивных функций у больных с различной психопатологической структурой первого приступа юношеского эндогенного психоза в процессе лечения.

Материал и методы

Настоящее исследование было проведено в группе по изучению психических расстройств юношеского возраста (рук. — проф. М.Я. Цуцульковская) Отдела по изучению эндогенных психозов и аффективных состояний Научного центра психического здоровья РАМН (дир. — акад. РАМН А.С. Тиганов) совместно с лабораториями медицинской психологии (рук. — С.Н. Ениколопов) и нейрофизиологии (рук. — проф. А.Ф. Изнак).

В исследование были включены 90 больных эндогенным приступообразным психозом (рубрики F20.03, F20.23, F25 по МКБ-10) юношеского возраста (ЮЭПП) мужского пола, госпитализированных с первым приступом в клинику указанного центра.

Критериями включения в исследования были на- чало заболевания в пределах подростково-юношеского возраста; манифестация эндогенного психоза в юношеском возрасте (16—25 лет); наличие в первом приступе неконгруэнтных аффекту психотических расстройств.

Критериями исключения были наличие выраженных продуктивных расстройств и/или негативных изменений личности на инициальном этапе заболевания; наличие сопутствующей психической, сомати- ческой или неврологической патологии, затрудняющей исследование.

Контрольная группа состояла из 52 здоровых того же пола и возраста, что и больные основной группы.

В соответствии с упоминавшейся выше классификацией первых приступов юношеских эндогенных психозов [4] все больные были разделены на 3 клинические группы: кататоническую (1-я группа), гал- люцинаторно-бредовую (2-я), аффективно-бредовую (3-я).

Нейропсихологическое и нейрофизиологическое обследование больных осуществлялось в динамике: в течение 1-й недели после первичной госпитализации в клинику (при наличии выраженной продуктивной симптоматики) и перед выпиской из клиники, т.е. по выходе из острого психоза на начальной стадии этапа становления ремиссии.

Нейропсихологическое обследование прошли 90 больных, в том числе из 1-й группы — 21 пациент, из 2-й — 27 и из 3-й — 42. Второе обследование было проведено в этих же группах больных.

При нейропсихологическом исследовании был применен полный блок методик, разработанный школой А.Р. Лурии.

Применяемые нейропсихологические методики были направлены на исследование слухоречевой памяти (стандартный набор проб, включающий заучивание на слух 5 слов, 2 групп по 3 слова, 2 фраз, произвольное и непроизвольное запоминание рассказов, и их воспроизведение после интерференции). Для исследования зрительной памяти предлагались последовательность из 5 фигур и, в дополнение к луриевской схеме, методика Рея—Тейлора, направленная на исследование как зрительной памяти, так и оптико-про- странственного гнозиса. Помимо методики Рея—Тейлора, в исследование оптико-пространственного гнозиса входило выполнение самостоятельного рисунка, копирование рисунка с образца и копирование сложных фигур с их поворотом на 180°. При исследовании тактильного гнозиса применялась проба на стереогнозис (опознание на ощупь вложенного в руку предмета). Исследование зрительного гнозиса включало пробы на опознание реалистических предметных изображений, перечеркнутых и наложенных друг на друга контурных предметных изображений. Исследование нерече- вого гнозиса (проба на слухомоторную координацию) осуществлялось при оценке больным ритмических структур на слух, а также при их воспроизведении по образцу. Исследование праксиса включало пробы на праксис позы (воспроизведение больным различных положений пальцев руки по предлагаемому исследователем зрительному образцу, перенос позы пальцев руки, поставленных исследователем в определенное положение, на другую руку без опоры на зрение), динамический праксис (одновременная смена положений кистей обеих рук в реципрокных отношениях; проба на выполнение двигательной программы из трех сменяющих друг друга движений), пространственный праксис (воспроизведение больным определенного положения рук по зрительному образцу) и целевой праксис (выполнение простых двигательных реакций с выбором движения, соответствующего предварительной речевой инструкции). Исследование мышления проводилось путем описания больным содержания сюжетных картинок, решения арифметических задач, составления рассказа по серии разрозненных картинок, формулирования основного и переносного смысла рассказов. Общая оценка произвольной регуляции деятельности проводилась путем анализа характерных для больных трудностей на начальных этапах и в процессе выполнения заданий. Фиксировались особенности программирования и контроля за деятельностью (как текущего, так и конечного), отклонения от заданной программы, соскальзывания на побочные ассоциации и недоведение выполнения до кон-

ца. Нейродинамические параметры психической активности оценивались в различных заданиях: по устойчивости продуктивности деятельности, по параметру истощаемости, по наличию инертности или импульсивности, а также по степени выраженности тормозимости следов памяти в условиях интерференции.

Нейрофизиологическое обследование после поступления в клинику прошли 60 больных, в том числе 21 больной из 1-й группы, 16 — из 2-й и 23 — из 3-й. Перед выпиской из клиники, на этапе, близком к становлению ремиссии, нейрофизиологическое обследование было проведено у 40 больных, в том числе у 14 — из 1-й группы, у 9 — из 2-й, у 17 — из 3-й группы. Контрольную группу составили 18 человек того же пола и возраста. Дополнительными критериями исключения здесь были леворукость или амбидекстрия; сниженный слух.

Нейрофизиологическое исследование включало регистрацию слуховых вызванных потенциалов (ВП) в стандартной парадигме oddball с вероятностью предъявления целевого, значимого стимула (тон, частота 2 кГц, интенсивность 60 дБ) — 0,2 и нецелевого, незначимого (тон, частота 1 кГц, интенсивность 60 дБ) — 0,8. Крутизна переднего и заднего фронтов тоновых посылок составляла 10 мс, длительность сигнала — 50 мс. Число значимых стимулов составляло 30. Все стимулы подавались бинаурально в квазислучайном порядке, межстимульный интервал составлял в среднем 1,5 с и варьировал в диапазоне 20%. Испытуемые в положении лежа с закрытыми глазами должны были нажимать большим пальцем ведущей (правой руки) на кнопку на предъявление целевого стимула и пропускать незначи- мые. Перед каждым обследованием проводилась обучающая серия. ЭЭГ регистрировали на электроэнцефалографе Эра- 14-21 (Италия) в 16 отведениях с референтными ипсилатеральными ушными электродами. Полоса пропускания была от 0,5 до 35 Гц. ВП усредняли по системе картирования Brain Atlas (Bio-logic, США). Эпоха анализа составляла 512 с, престимульный интервал составлял 60 мс. Визуализация ВП, коррекция амплитуд относительно престимульного интервала и выделение (вручную) характеристических точек для измерения пиковых амплитуд и латентностей осуществляли с помощью специальной программы (Шараев Г.А., 1994). В ВП на незначимые стимулы выделялись пики N100 и Р200. В ВП на значимые стимулы выделялись пики N100, N200 и P300. Для каждого компонента ВП в отведениях F7, F3, F4, F8, T3, C3, CZ, C4, T4, P3, PZ, P4 определялись пиковые латентности и амплитуды.

Дополнительно для биоэлектрической активности в диапазоне волны Р300 (290—450 мс), зарегистрированной во время второго обследования1, была проведена процедура так называемой локализации эквивалентного дипольного источника (программа BrainLoc, Ю.М. Коптелов [6]) с использованием модели одного стационарного диполя. Процедура проводилась для усредненных по группам данных2.

Статистический анализ проводили с помощью программ из статистического пакета SPSS10.0.

1 При проведении этого вида анализа были включены также данные в отведениях Т5, Т6, О1, О2,

2 Поскольку волна Р300 имеет несколько генераторов в разных структурах головного мозга, определенная программой точка рассматривается здесь не как расположение реального генератора волны, а как локализация математически рассчитанного эквивалентного источника, положение которого зависит от вклада отдельных активных областей головного мозга. При этом большие топографические отклонения диполя в тестируемых группах предполагают большие различия в активности структур, участвующих в генерации волны.

ЮНОШЕСКИЙ ЭНДОГЕННЫЙ ПСИХОЗ

Результаты

Динамика нейропсихологических показателей

При сравнительной оценке данных первичного и повторного исследований когнитивной сферы была установлена положительная динамика когнитивных функций во всех 3 группах больных. Однако характер

èстепень ее выраженности оказались различными в каждой из рассматриваемых групп.

Â1-é группе выявлялось отчетливое улучшение произвольной регуляции деятельности в звене контроля (p=0,008), на что указывало возрастание возможностей спонтанной самокоррекции и уменьшение числа ошибок при выполнении заданий в целом. При сравнении результатов повторного обследования больных кататонической группы с нормативными показателями были отмечены также положительные сдвиги и по ряду других параметров (регуляторный праксис и вербально-логическое и невербальное мышление). Вместе с тем в данной группе больных отсутствовала положительная динамика в сферах, которые показали максимальную дефицитарность когнитивного функционирования на момент первичной нейропсихологической диагностики. Эти больные попрежнему демонстрировали несостоятельность при выполнении мономануальной пробы, оценивающей кинетический праксис, затруднялись при необходимости смены алгоритма действия, допускали ошибки припоминания по типу инертных включений и персеверации отдельных стимулов в мнестической деятельности. У них также отсутствовали существенные изменения и в нейродинамическом статусе: как

èпри первичном исследовании, у этих больных обращали на себя внимание замедленность деятельности, инертность и импульсивность. Другим стабильным симптомом оказалась недостаточность слухоре- чевой памяти.

При повторном нейропсихологическом обследовании у больных 2-й группы также была установлена тенденция к улучшению некоторых параметров когнитивного функционирования. Хотя различия между данными первичного и повторного обследования не достигали здесь уровня статистической значимости, можно было говорить о наличии у этих больных тенденции к «позитивным» сдвигам в слухоречевой памяти и сфере программирования, регуляции и контроля за протеканием психической деятельности. Так, больным данной группы стало более доступно отсро- ченное воспроизведение вербального материала независимо от уровня его семантической организации. Имело место также возрастание числа правильных ответов при решении арифметических задач, описании сюжетных картин и формулировании обобщенного смысла рассказов; сокращалась частота встре- чаемости парагнозий при оценке зрительного гнозиса. Однако, несмотря на наличие описанной положительной динамики, результаты выполнения больными данной группы большинства нейропсихологиче- ских проб (в том числе и рассматриваемых выше) оставались за пределами нормы.

Наиболее значительные сдвиги в состоянии когнитивной сферы были отмечены у больных 3-й группы, причем здесь выявленные положительные сдви-

ги касались широкого круга познавательных процессов и отличались высокой степенью статистической достоверности (p<0,01). У этих больных улучшилась произвольная регуляция собственной деятельности и контроль за ее протеканием, что нашло отражение в улучшении параметров, чувствительных к состоянию этих функций: больные более успешно справились с заданиями, оценивающими невербальное (p=0,005) и вербально-логическое (p=0,05) мышление. Выраженные позитивные изменения произошли и в сфере кинетического праксиса (p<0,001): выполнение больными мономануальной пробы стало сопоставимым с нормативным. По данным анализа мнестической деятельности, в слухоречевой модальности улучшились показатели заучивания (снизилось число ошибочных припоминаний), и в целом больным потребовалось меньше повторений материала для его полного воспроизведения. Важно подчеркнуть, что при отсутствии явной положительной динамики в сфере нерече- вого акустического гнозиса, оценка и воспроизведение ритмических структур у этих больных на момент повторного исследования не отличались от нормы. И, наконец, отмечались позитивные изменения в сфере пространственного праксиса (p=0,005) и в ряде зри- тельно-пространственных функций — копирование

фигур с перешифровкой (p=0,03) и отсроченное воспроизведение сложной фигуры (p=0,001).

Динамика нейрофизиологических показателей

Данные нейрофизиологического обследования больных во время первого и второго обследований в каждой из тестируемых групп (относительно данных

âгруппе контроля) приведены на рис. 1. Как видно из приведенных данных, при повторном обследовании больных во 2-й и 3-й группах отмечалось сохранение аномалий амплитуд волн N100 ВП на незначимый стимул (преимущественно в лобно-височно-централь- ных зонах) и Р200, хотя в 1-й группе выраженность отклонений для волны N100 несколько снижалась. Кроме того, у изученных больных наблюдалось сохранение больших, чем в контроле, латентных периодов волн N200 и Р300. Вместе с тем во время повторного обследования амплитуда последней волны статистически не отличалась от нормы у больных 1-й и 2-й групп и была редуцирована только в средневисочных отведениях в 3-й группе. При этом статисти- чески значимое (p<0,05) нарастание амплитуды Р300

âдинамике между первым и вторым обследованием было обнаружено во всех группах, в первую очередь,

âлевом лобном и центральном отведениях, в макси-

мальной степени это явление было выражено во 2-й группе больных.

Обсуждение

На основании нейропсихологических данных, характеризующих каждую из клинических групп больных, были установлены определенные их различия по характеру и динамике когнитивных функций. Так, динамические показатели в группе с преобладанием кататонических расстройств могут быть интерпретированы как отражение улучшения функционирования префронтальных отделов мозга при неизменной дефицитарности премоторных и медиобазальных отделов лобных долей и левой височной области. В группе с преобладанием галлюцинаторно-бредовых расстройств достоверных различий между нейропсихологическими показателями первого и второго обследования выявлено не было, при этом наибольшие изменения регистрировались на уровне функционирования ретикулофронтального комплекса (т.е. глу-

бинные, медиобазальные и передние отделы головного мозга). В то же время здесь стабилизировалось функционирование левой височной области, повышался уровень функционирования теменно-височно- затылочных отделов мозга.

И наконец, в группе с преобладанием в картине манифестного приступа аффективно-бредовых расстройств была обнаружена наиболее выраженная положительная динамика когнитивных функций, о чем свидетельствуют нарастание ресурсов активности медиобазальных отделов лобных долей и левой височ- ной области, а также положительные изменения в функционировании ретикулофронтального комплекса (медиобазальных, префронтальных и премоторных отделов лобных долей), теменно-височно-затылочных отделов и левой височной области.

Что касается показателей динамики когнитивных расстройств, по данным нейрофизиологического исследования, то позитивные изменения захватывали в первую очередь нарастание амплитуды Р300, что свидетельствует о большей синхронизации и активации

процессов, связываемых с выделением ресурсов внимания, поддержанием рабочей памяти. Интересно, что данные относительно этой волны, которая ассоциируется, в том числе, с произвольными процессами в головном мозге, перекликаются с приведенными выше результатами нейропсихологического анализа, также говорящими об улучшении произвольной регуляции психической активности.

При этом для больных первых двух клинических групп можно говорить об относительной «нормализации» упомянутых процессов, по крайней мере, на уровне поставленной когнитивной задачи (статисти- чески достоверные различия от нормы не определялись). В то же время в 3-й группе сохранялись отли- чия от нормы, хотя только в единичных отведениях. «Особое» положение последней группы хорошо прослеживается по результатам локализации эквивалентного диполя (рис. 2) — видно, что топографическое расположение источника (отражающее «мозаику» включения в процессы обработки информации на данном этапе разных структур мозга) сходно для 1-й и 2-й групп и отличается в 3-й группе (при этом в первых двух группах оно ближе к тому, что регистрировалось у психически здоровых испытуемых).

Представляет интерес то, что эти результаты несколько противоречат данным нейропсихологического анализа, при котором было установлено, что последняя группа отличалась максимально выраженной положительной динамикой когнитивных функций. При- чина подобного расхождения может быть связана с тем, что редукция волны Р300 в височных отделах отражает свойственное больным с аффективно-бре-

довыми расстройствами нарушение активности ряда структур мозга, вовлеченных в обработку слуховой информации (косвенным подтверждением могут служить сохранившиеся у них нарушения неречевого акустического гнозиса). Причиной данных аномалий может быть, например, десинхронизация биоэлектриче- ской активности, однако компенсаторные влияния со стороны других структур (в первую очередь, вероятно, лобных отделов) успешно нивелируют эти отклонения при выполнении нейропсихологических проб.

При этом следует отметить, что наряду с приведенными данными об улучшении ряда показателей ВП у изученных больных все же сохранялись изменения нейрофизиологических параметров. К ним относятся в первую очередь редукция амплитуды N100 на незначимый стимул — отражение сниженной устойчивости нервного субстрата к повторяющимся или длительно действующим раздражителям, и также, возможно, нарушений в процессах первичной классификации стимула на «значимый-незначимый», а также редукция амплитуды Р200 — волны отражающей, как предполагают, процессы оттормаживания незначимой информации. Сохранялись также такие аномалии, как замедление процессов классификации стимулов и активизации ресурсов внимания, поддержания рабочей памяти. Нарастание амплитуды Р300 параллельно улучшению состояния больного (в первую очередь в связи с редукцией позитивной симптоматики) уже было описано в литературе [8, 16, 25]. Однако динамика других волн ВП, тем более у больных во время первого приступа заболевания, ранее практически не исследовалась, и, как следует из по-

лученных данных, представляет достаточно сложный процесс с разнонаправленными составляющими.

Подводя итог и суммируя данные нейропсихологического и нейрофизиологического обследований, можно констатировать, что у больных с первым приступом юношеского эндогенного приступообразного психоза антипсихотическая терапия достоверно улуч- шает процессы, связанные с произвольной регуляцией когнитивных функций, вовлекающие взаимосвязи в обширной сети корковых и подкорковых структур, в то время как более автоматизированные процессы (вовлекающие больше височные отделы) остаются «пораженными».

Необходимо отметить, что во всех обследованных группах больных даже перед выпиской из клиники на фоне редукции психопатологической сим-

птоматики и становления ремиссии сохраняются определенные когнитивные нарушения. Последние наиболее выражены в группе с доминированием кататонической симптоматики, где сохраняются аномалии функций премоторных и медиобазальных отделов головного мозга. В группе больных с доминированием аффективно-бредовых расстройств на фоне значительного улучшения выполнения когнитивных проб (по данным нейропсихологического тестирования) сохраняются признаки некоторых аномалий в диапазоне поздних когнитивных процессов. Группа с доминированием галлюцинаторно-бредовых расстройств занимает промежуточное положение. Когнитивный дефицит в этой группе как бы более «размыт», по сравнению с группой больных с доминированием кататони- ческих расстройств.

ЛИТЕРАТУРА

1.Аведисова А.С., Вериго Н.Н. Шизофрения и когнитивный дефицит. Психиат и психофармакотер 2001, 6: 5—14.

2.Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Магомедова М.В. Соотношение нейрокогнитивного дефицита и социального функционирования у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством на различных этапах заболевания. Соц и клин психиат 2001; 4: 31—35.

3.Зайцева Ю.С. Значение показателя «длительность нелеченного психоза» при первом психотическом эпизоде шизофрении. Соц и клин психиат 2007; 1: 72—79.

4.Каледа В.Г. Первый психотический эпизод юношеского эндогенного психоза и его типологические разновидности. Психиатрия 2006; 4: 7—15.

5.Коляскина Г.И., Брусов О.С., Секирина Т.П. и др. Иммунная система при юношеской шизофрении в момент первой манифестации заболевания. Сиб вестн психиат и наркол 2008; 1: 22— 26.

6.Коптелов Ю.М., Гнездицкий В.В. Анализ скальповых потенциальных полей и трехмерная локализация источников эпилептической активности мозга человека. Журн неврол и психиат 1989; 89: 6: 11—18.

7.Критская В.П., Мелешко Т.К., Поляков Ю.Ф. Патология психи- ческой деятельности при шизофрении: мотивация, общение, познание. М 1991; 254.

8.Лебедева И.С., Каледа В.Г. Цуцульковская М.Я. О сопряженности изменений клинического состояния больных шизофренией с параметрами слуховых вызванных потенциалов и фоновой электроэнцефалограммы. Журн неврол и психиат 2003; 7: 16—20.

9.Лебедева И.С., Каледа В.Г., Бархатова А.Н. Нейрофизиологиче- ские характеристики когнитивных функций у больных с первым приступом эндогенного психоза юношеского возраста. Журн неврол и психиат 2007; 107: 2: 12—20.

10.Магомедова М.В. Соотношение социального функционирования и нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством на раннем и отдаленном этапе болезни: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2003.

11.Сидорова М.А., Каледа В.Г., Бархатова А.Н. Особенности структуры и динамики нейрокогнитивных процессов при манифестных приступах юношеского эндогенного психоза. Психиатрия 2007; 2: 33—41.

12.Смулевич А.Б. Неманифестные формы шизофрении — психопатология и терапия. Журн неврол и психиат 2005; 105: 5: 4— 11.

13.Шмаонова Л.М., Либерман Ю.И. О некоторых особенностях те- чения приступообразной шизофрении. Журн неврол и психиат 1979; 79: 6: 770—779.

14.Blanchard J.J., Neale J.M. The neuropsychological signature of schizophrenia: Generalized or differential deficit? Am J Psychiat 1994; 1: 40—48.

15.Davidson Ì., Caspi A., Noy S. The treatment of schizophrenia: from premorbid manifestations to the first episode of psychosis. Dialoques in clinical neuroscience 2005; 1: 7—16.

16.Debruille J.B., Schneider-Schmid A., Dann P. et al. The correlation between positive symptoms and left temporal event-related potentials in the P300 time window is auditory specific and training sensitive. Schizophr Res 2005; 2—3: 117—125.

17.Green M.F., Nuechterlein K.H., Gold J.M. et al. Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia: the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria. Biol Psychiat 2004; 56: 301—307.

18.Hafner H. Gender differences in schizophrenia. Psychoneuroendocrinology 2003; 2: 17—54.

19.Heinrichs R.W., Zakzanis K.K. Neurocognitive deficit in schizophrenia: a quantitative review of the evidence. Neuropsychology 1998;

12:426—445.

20.Heydebranda G., Weiserb M., Rabinowitzc J. et al. Correlates of cognitive deficits in first episode schizophrenia. Schizophr Res 2004; 1: 1—9.

21.Jeppesen P., Petersen L., Thorup A. et al. The association between pre-morbid adjustment, duration of untreated psychosis and outcome in first-episode psychosis. Psychol Med 2008; 8: 1157—1166.

22.Lauronen E. Course of illness, outcome and their predictors in schizophrenia (The Northern Finland 1966 Birth Cohort study). Acta Universitatis Oulunsis D Medica 910. Oulun Yliopisto, Oulu 2007; 115.

23.Lebedeva I., Kaleda V., Barkhatova A. Neurophysiological characteristics of cognitive functions in patients with first episodes of endogenous psychosis. Neuroscience and behavioral physiology 2008; 3: 259—267.

24.Leung A., Chue P. Sex differences in schizophrenia, a review of the literature. Acta Psychiat Scand 2000; 401: 3—38.

25.Mathalon D.H., Ford J.M., Pfefferbaum A. Trait and state aspects of P300 amplitude reduction in schizophrenia: a retrospective longitudinal study. Biol Psychiat 2000; 47: 5: 434—449.

26.Mattsson M. First episode psychosis and outcome (findings from a Swedish multi-centre study). Stockholm 2007; 43.

27.Steen R., Mull C., Mcclure R. et al. Brain volume in first-episode schizophrenia. Br J Psychiat 2006; 188: 510—518.

28.Stefan M., Travis M., Murray R.M. An atlas of schizophrenia. London 98.

29.Usall J., Ochoa S., Araya S., Marguer M. Gender differences and outcome in schizophrenia: a 2-year follow-up study in a large community sample. Eur Psychiat 2003; 6: 282—284.

30.Wyatt R.J., Green M.F., Tuma A.H. Long-term marbidity associated with delayed treatment of first admission schizophrenic patients: a re-analysis of the Camarillo State Hospital data. Psychol Med 1997;

27:261—268.