Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_10_18

Атомоксетин (страттера) — препарат для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Он был разработан и производится фармацевтической компанией «Эли Лилли» (Швейцария).

СДВГ представляет собой заболевание, которое выявляется у 3—7% детей школьного возраста [2, 39]. Клиниче- ски этот синдром характеризуется чрезмерной двигательной активностью, импульсивностью, повышенной отвлекаемостью, неусидчивостью и невнимательностью. У страдающих СДВГ детей и подростков, как правило, наблюдается более низкая успеваемость в школе, чем у их здоровых сверстников. Свойственные больным с СДВГ избыточная импульсивность, а временами и агрессивность определяют формирование девиантного поведения, в том числе характеризующегося тенденцией к самоповреждениям, злоупотреблению алкоголем и наркотиками [25]. Для СДВГ характерна также высокая частота сопутствующих психических расстройств (аффективных, некоторых специфичных для детского возраста нарушений поведения и др.), течение которых в этом случае может ухудшаться [11]. По мере взросления ребенка проявления могут несколько смягчаться, но иногда они сохраняются и во взрослом возрасте, претерпевая лишь определенную трансформацию [19].

История создания атомоксетина

Своим появлением атомоксетин обязан эволюции современных антидепрессантов. В конце 80-х годов прошлого столетия наряду с созданием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина активно проводилась разработка антидепрессантов с селективным норадренергическим действием. К числу селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина и относится атомоксетин, который изначально назывался «томоксетин». Предполагалось, что этот препарат будет обладать выраженным антидепрессивным действием. Однако в клинических исследованиях при депрессии томоксетин продемонстрировал весьма скромный терапевтический эффект и на несколько лет был исключен из клинической разработки. Кроме того, и название оказалось неудачным: оно было созвучным с названием другого препарата — тамоксифена. Исследования возобновились только в 1996 г., когда была выявлена терапевтическая активность препарата при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью. К названию препарата была добавлена буква «а» — так возник атомоксетин [32].

Первая серия клинических исследований атомоксетина, предшествовавшая его регистрации в США, завершилась в 2002 г., когда Управлением по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food

© А. Ершова, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:10:87—91

and Drug Administration — FDA) препарат был одобрен для применения по показанию «синдром дефицита внимания с гиперактивностью». При этом было зарегистрировано его торговое название — страттера. К моменту выхода препарата на рынок, страттера в течение нескольких десятилетий уже использовалась для лечения детей с СДВГ [20, 21].

На первый взгляд представляется парадоксальным, как препараты, усиливающие психомоторную активность, могут оказывать терапевтическое действие у пациентов с двигательной расторможенностью, вариантом которой является гиперактивность в рамках СДВГ. Ответ на этот вопрос связан с механизмом действия психостимуляторов. Указанные препараты обладают способностью увеличивать уровень дофамина в тех отделах головного мозга, где в достаточном количестве представлены дофаминергические нейроны. К таким отделам прежде всего относятся подкорковые ядра: полосатое тело (striatum) и прилежащее ядро (n. accumbens), а также зона префронтальной коры лобной доли больших полушарий головного мозга [16, 35]. Однако усиление активности дофаминергической системы в каждом из пере- численных отделов приводит к разным функциональным последствиям. В частности с активацией полосатого тела сопряжено общее стимулирующее влияние на двигательную сферу, но также и облегчение возникновения непроизвольных гиперкинезов. Возрастание дофаминергической активности в прилежащем ядре ведет к подъему фона настроения

èприданию ему эйфорического оттенка, однако этот же эффект может оказаться чреват инициацией развития зависимости от психоактивных веществ. Что же касается префронтальной коры, то увеличение нейрональной активности в этой зоне сопровождается усилением способности к произвольной концентрации внимания, повышением общего уровня бодрствования с улучшением показателей переключаемости внимания, быстрой реакции на действие внешних стимулов, а также усилением контролирующих тормозных влияний в отношении подкорковых образований. Терапевтический эффект психостимуляторов при лече- нии СДВГ обусловлен именно усилением функции префронтальной коры головного мозга.

Возможности терапевтического использования психостимуляторов у страдающих СДВГ пациентов существенно ограничены из-за их побочного действия. Прием большинства психостимуляторов способствует обострению тиков и других гиперкинезов, тревожных и психотических расстройств, индуцированию маниакальной фазы при биполярном аффективном расстройстве, нарастанию дисфории

èагрессивных тенденций в поведении, развитию нарушений сна; кроме того, начиная с подросткового возраста может повышать риск развития зависимости от психоактивных веществ [20, 21, 23]. Последнее вызывает особую настороженность, поскольку среди пациентов, страдающих СДВГ, уровень наркомании и алкоголизма в несколько раз выше того, который регистрируется в общей популяции

ОБЗОРЫ

соответствующего пола и возраста. Поэтому, учитывая наркогенный потенциал психостимуляторов и высокую распространенность различных видов зависимости среди пациентов с СДВГ, применение многих из этих препаратов возможно только у детей и не разрешено у подростков и взрослых. Что же касается атомоксетина, то его применение разрешено как у детей, так и у подростков и взрослых.

Механизм действия атомоксетина

Как было изложено выше, атомоксетин предлагается в качестве лекарственного средства, альтернативного психостимуляторам. Он не уступает им по эффективности действия на основные проявления СДВГ, но при этом лишен наиболее серьезных побочных эффектов психостимуляторов [24]. Отсутствие у атомоксетина наркогенного потенциала было подтверждено клинически в специально проведенном исследовании, в которое были включены взрослые пациенты, ранее страдавшие зависимостью от психоактивных веществ. Результаты этого исследования указывают на то, что прием атомоксетина вне зависимости от дозы не сопровождается эйфоризирующим эффектом и другими амфетаминоподобными субъективными ощущениями.

Атомоксетин может использоваться для лечения пациентов, у которых СДВГ сочетается с выраженными депрессивными и тревожными расстройствами, а также тиками. В клинических исследованиях было показано, что на фоне терапии атомоксетином отмечается тенденция к ослаблению симптоматики перечисленных нарушений, хотя и не столь выраженная, как редукция основных проявлений СДВГ.

В связи с терапевтическим действием атомоксетина возник вопрос: почему при отсутствии прямого воздействия на дофаминергическую систему, эффект препарата сравним с таковым при использовании психостимуляторов? Ответ был получен при изучении механизма действия атомоксетина на уровне нейрохимических систем мозга, функционирования нейромедиаторов и синаптической передачи.

По своему фармакологическому действию атомоксетин является мощным ингибитором обратного захвата норадреналина и относится к группе симпатомиметиков центрального действия [13, 14]. Действие атомоксетина реализуется на пресинаптическом уровне, блокируя работу переносчи- ка обратного захвата норадреналина, препарат снижает интенсивность трансмембранного транспорта норадреналина из синаптической щели внутрь нейрона и тем самым способствует увеличению внеклеточной концентрации норадреналина. Достоинством атомоксетина является минимальное влияние на другие нейрохимические системы головного мозга: препарат обладает крайне слабым сродством к переносчикам обратного захвата таких нейромедиаторов, как дофамин и серотонин, практически не взаимодействует с соответствующими рецепторами, не влияет на работу ионных каналов (включая натриевые, калиевые, кальциевые и хлорные каналы) и структур, модулирующих активность нейромедиаторных систем головного мозга [14, 42]. С этими особенностями связано отсутствие его влияния на состояние подкорковых ганглиев, с нарушением функции которых связаны многие побочные эффекты психостимуляторов.

Клинические особенности проявлений СДВГ делают необходимым учитывать действие атомоксетина на префронтальную кору головного мозга, которая является морфологическим субстратом управляющих функций высшей нервной деятельности. Напомним, что к таким функциям относятся способность влияния на собственное поведение, в том числе когнитивную и двигательную активность, включая отслеживание результата, получаемого в процессе целенаправленной деятельности, навыки краткосрочного и долгосрочного планирования. Уровень функциональной развитости префронтальной коры определяет также специфику мотивационной сферы человека: способен ли данный ин-

88

дивидуум выстраивать свою деятельность, ориентируясь не на ближайшее, а на отсроченное вознаграждение, преодолевать трудности, в том числе противостоять отвлекающим факторам, выдерживать длительные умственные нагрузки, а также осознанно определять собственную систему ценностей.

На нейрохимическом уровне функционирование префронтальной коры в значительной мере определяется активностью дофаминергической системы. Однако в ряде исследований [4, 12, 31, 45] было установлено, что большую роль в обеспечении работы префронтальной коры играет и норадренергическая система. С деятельностью этой системы связывают прежде всего реализацию процессов активной концентрации внимания, поддержание ее устойчивости по отношению к незначимым отвлекающим стимулам и быстроту реакции переключения внимания в ответ на действие значимых внешних стимулов, а также скорость протекания мыслительных процессов [5, 10]. Кроме того, было установлено, что на уровне префронтальной коры активности дофаминергической и норадренергической систем тесно взаимосвязаны, а относительное содержание перенос- чиков обратного захвата норадреналина в префронтальной коре выше, чем переносчиков обратного захвата дофамина [16, 34, 35]. Данный феномен обусловлен тем, что функция обратного захвата дофамина в префронтальной коре частично осуществляется с помощью переносчиков обратного захвата норадреналина [15, 18, 46]. Кроме того, в более поздних исследованиях [17] было обнаружено, что норадренергические нейроны префронтальной коры могут выбрасывать в синаптическую щель не только норадреналин, но и его предшественника на пути биосинтеза — дофамин. Это получило подтверждение и в исследованиях с применением фармакологических препаратов, обладающих значительным влиянием на обратный захват норадреналина. Так, на фоне применения трициклического антидепрессанта дезипрамина в префронтальной коре наблюдалось повышение уровня не только норадреналина, но и дофамина, тогда как в подкорковых образованиях уровень дофамина не изменялся [15, 18, 41]. Сходный эффект был установлен и в доклинических исследованиях атомоксетина. В этом случае после введения препарата увеличение внеклеточного уровня дофамина в префронтальной коре было столь же велико, как и прирост внеклеточной концентрации норадреналина, достигая 3- кратного увеличения по сравнению с исходным уровнем [14].

Изложенные особенности нейрохимического действия атомоксетина, по-видимому, лежат не только в основе его терапевтической эффективности при лечении СДВГ, но и хорошей переносимости препарата.

Терапевтические эффекты атомоксетина при лечении СДВГ

Âнастоящее время атомоксетин является самым изу- ченным препаратом в мире из числа лекарственных средств, разрешенных к применению для лечения СДВГ: совокупный показатель числа участвовавших в исследованиях пациентов и длительность терапии атомоксетином составляет более 5750 пациенто-лет [29].

Препарат изучался в диапазоне терапевтических доз от 0,5 до 1,8 мг/кг/сут. В качестве оптимальной была определена доза 1,2 мг/кг/сут для применения у детей и подростков с массой тела менее 70 кг. У взрослых установленный интервал терапевтических доз составляет от 40 до 120 мг/сут вне зависимости от массы тела (оптимальная доза — 80 мг/сут).

Âсерии клинических исследований [24, 27, 28, 37] было установлено, что атомоксетин обладает эффективностью в отношении ключевых клинических проявлений синдрома, т.е. нарушения внимания, гиперактивности и импульсивности.

Âтечение первых 2 нед приема атомоксетина обычно наблюдаются следующие проявления его терапевтического действия: увеличение промежутка времени, в течение кото-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2008

рого возможна активная концентрация внимания; появление увлеченности учебным или игровым процессом и способности противостоять отвлекающим факторам (особенно

âтом случае, если у ребенка возник интерес и ему нравится данная деятельность); ребенок начинает реже «забывать» важные вещи; в большей степени контролирует свое поведение

âсоциально значимых ситуациях; в ответ на просьбу посидеть спокойно, на более длительное время оказывается в состоянии воздержаться от резких движений; появляется также способность ожидать своей очереди в групповых занятиях.

Âдальнейшем по мере продолжения терапии отмечается нарастание достигнутого эффекта. По результатам 2—3 мес лечения атомоксетином отмечаются, как правило, отчетливые достижения в области самоконтроля поведения. Ребенок становится более собранным, улучшается способность к концентрации внимания, он совершает меньше ошибок, связанных с невнимательностью, в значительной мере сокращается «забывчивость», связанная с отсутствием внимания к деталям, появляется способность рассчитывать время и следить за ним, становится возможным развитие навыков самостоятельного планирования своей деятельности.

Помимо действия на основные клинические проявления СДВГ атомоксетин влияет и на сопутствующие, в частности аффективные расстройства (которые до начала терапии нередко бывают скрыты за «фасадом» нарушений поведения). Прием атомоксетина сопровождается выравниванием фона настроения, повышением его стабильности, ослаблением тревожности, повышенной ранимости, склонности к эксплозивным реакциям. Все это влечет за собой восстановление у ребенка исходно сниженной самооценки.

По мере нормализации поведения ребенка отмечается значительное улучшение качества жизни в семье: сокращается количество конфликтов и прочих инцидентов, связанных с неправильным поведением ребенка; улучшается общее эмоциональное состояние родителей и уменьшается количество поводов для беспокойства за ребенка. В семье исчезает комплекс больного ребенка.

Однако достижение максимального терапевтического эффекта атомоксетина приходится на достаточно отдаленный период от начала лечения: оно выявляется в периоде с 6-го по 12-й мес лечения [30]. Это связано не только с нейробиологическими особенностями действия препарата, но и с влиянием окружающей среды, в которой происходит развитие личности ребенка. Речь идет о том, что действие лекарственного средства должно быть дополнено влиянием окружающих — родителей, учителей, психологов, которые обязаны объяснить ребенку, как ему нужно строить свою жизнь и что ему предстоит сделать, препарат же может позволить ребенку услышать и воспринять соответствующие советы.

После 6—12 мес терапии атомоксетином у ребенка происходит накопление вторичного ресурса из тех навыков и умений, развитие которых ранее было невозможно по при- чине чрезмерной выраженности нарушений внимания и поведения. В этот период отмечается укрепление мотивационной сферы ребенка, появление умения ориентировать свое поведение на достижение не только немедленного вознаграждения, но и долгосрочных целей; может появиться не свойственная ранее ребенку усидчивость и способность не избегать значительных интеллектуальных нагрузок.

Лечение СДВГ с сопутствующими расстройствами

Возможности применения атомоксетина исследовались не только у пациентов с изолированным СДВГ, но и в тех случаях, когда проявления СДВГ сочетались с тиками, депрессией, тревогой, а также специфичными для детского возраста нарушениями поведения, в частности оппозици- онно-вызывающим расстройством (ОВР) [6, 8, 26, 38, 40]. При наличии такого рода нарушений эффективность атомоксетина по отношению к СДВГ не снижается. Вместе с

ЛЕЧЕНИЕ СДВГ

тем были получены заслуживающие внимания данные, касающиеся динамики сопутствующих расстройств при терапии атомоксетином.

У пациентов, страдающих СДВГ в сочетании с тиками, было выявлено отчетливое улучшение общей социальной активности, ранее ограниченной вследствие наличия тикозных гиперкинезов, хотя при этом выраженность самих тиков как моторных, так и вокализмов уменьшалась незначи- тельно [26]. Хотя несколько иной была ситуация применительно к пациентам с синдромом Туретта — заболеванием, которое характеризуется сочетанием генерализованных двигательных и простых голосовых тиков. В этой группе больных терапевтический эффект атомоксетина распространялся не только на восстановление социальной активности, но и на уменьшение выраженности двигательных тиков [38]. Однако вокализмы, составляющие клиническое ядро синдрома Туретта, почти не подвергались редукции [38].

Применительно к аффективной патологии было установлено прежде всего отсутствие негативного эффекта атомоксетина на депрессивные и тревожные расстройства [6, 40]. При этом собственно антидепрессивное действие у атомоксетина оказалось настолько слабым, что мало отличалось от эффекта плацебо [6]. Что касается противотревожного действия, то оно было умеренно выраженным, но стойким [40].

Безопасность терапии атомоксетином

Атомоксетин проходит биотрансформацию в печени че- рез энзимный цикл цитохрома Р450 типа 2D6 (CYP2D6). При этом образуется окисленный метаболит — 4-гидроксиатомок- сетин, который по действию эквивалентен атомоксетину, но циркулирует в плазме в гораздо более низких концентрациях, так как быстро глюкуронизируется и выводится из организма с мочой [33]. Атомоксетин не оказывает ни индуцирующего, ни тормозного влияния на функциональную активность цитохрома CYP2D6 [33]. Период полувыведения атомоксетина составляет в среднем 3,6 ч, но может удлиняться до 21 ч у пациентов с медленным метаболизмом [27].

Атомоксетин обладает высоким сродством к белкам плазмы в первую очередь к альбумину. Благодаря этому в плазме крови он находится преимущественно в связанном состоянии и не оказывает фармакологического влияния на периферический отдел симпатической нервной системы. Из связи с белками плазмы атомоксетин высвобождается только при прохождении гематоэнцефалического барьера.

Основными побочными эффектами атомоксетина являются желудочно-кишечные расстройства, а также сонливость [24, 27, 28, 43].В начале лечения больные могут испытывать боль и дискомфорт в эпигастральной области, у них отмечается снижение аппетита, тошнота и иногда рвота. Частота болей и дискомфорта в области живота — около 18%; прочие побочные эффекты встречаются значительно реже. Такого рода нежелательные реакции на атомоксетин обычно встречаются в течение первой недели терапии, а затем постепенно самопроизвольно исчезают, несмотря на продолжение терапии.

В связи с отмеченными явлениями в клинических рекомендациях по назначению атомоксетина было установлено требование начинать лечение у детей и подростков с дозы 0,5 мг/кг/сут с постепенным увеличением (не чаще чем 1 раз в 3 дня) до 1,2 мг/кг/сут. Кроме того, действенным способом устранения нежелательных желудочно-кишечных реакций является назначение атомоксетина на протяжении первой недели в вечерние часы.

Сонливость и седативный эффект также отмечаются, как правило, в течение первой недели лечения атомоксетином (они в большей степени присущи пациентам с медленным метаболизмом в системе CYP2D6). Прочие побочные эффекты атомоксетина встречаются менее чем в 10% случаев.

Каких-либо специфических отдаленных побочных эффектов, которые могли бы возникать в процессе длительной терапии, у атомоксетина установлено не было [43].

Учитывая норадренергический характер действия атомоксетина, отдельно изучалось влияние этого препарата на сердечно-сосудистую систему. Учащение ЧСС и подъем АД на фоне приема атомоксетина отмечались, но, как правило, они были незначительно выраженными; так, ЧСС увеличивалась не более чем на 7 уд/мин, тогда как подъем АД составлял не более 3 мм рт.ст. применительно как к систолическому, так и диастолическому давлению. На основании этих данных было сделано заключение о том, что при терапии атомоксетином не требуется специальный контроль АД за исключением тех случаев, когда одновременно больному назначаются другие лекарственные средства, способные изменять уровень АД. Кроме того, в настоящее время отсутствуют какие-либо другие достоверные подтверждения наличия вазоконстрикторного эффекта атомоксетина.

В 2004 г. в связи с лечением атомоксетином были выявлены 2 случая выраженного повышения уровня ферментов печени и билирубина, в связи с чем создателями препарата продолжается активное изучение возможности возникновения и степени выраженности нарушений функции печени. К настоящему времени из более чем 4 642 000 получавших атомоксетин пациентов известно только о 3 случаях развития выраженного нарушения функции печени [9]. Поскольку исключить влияние атомоксетина как причины такого рода нарушений невозможно, то при развитии желтухи и появлении других признаков, указывающих на выраженное нарушение функций печени, атомоксетин следует отменять [9].

При клиническом изучении влияния атомоксетина обращали также внимание на возможность развития судорожных приступов. В этом отношении сделан вывод [44], что в настоящее время нет оснований считать, что атомоксетин может способствовать развитию судорожных припадков.

Этические принципы, которыми руководствуется компания «Эли Лилли», требуют неукоснительного сообщения обо всех случаях выявления потенциально опасных и угрожающих жизни нежелательных явлений, которые могли быть связаны с влиянием атомоксетина. Это относится и к достаточно редким наблюдениям. Так, в одном из клинических исследований [7] у 5 больных из 1357, лечившихся атомоксетином, было отмечено эпизодическое возникновение суицидальных мыслей и намерений (но ни в одном из них самоубийства не было).

При рассмотрении этих наблюдений специалисты фирмы учитывали данные [3] о том, что суициды являются третьей по распространенности причиной смерти среди подростков в возрасте от 15 до 19 лет. Так, частота суицидов на 1 млн подростков указанного возраста составляла в 2001 г. 129 случаев среди мальчиков и 27 случаев среди девочек. В другом исследовании [22] было установлено, что в 2003 г. в США на протяжении года около 17% молодых людей всерьез рассматривали возможность совершения самоубийства, еще около 17% намеревались совершить самоубийство в ближайшем будущем, а около 9% уже совершали такую попытку в прошлом один или более раз; приблизительно у 3% молодых людей суицидальная попытка сопровождалась серьезными повреждениями, отравлениями, в том числе с использованием лекарственных средств, которые требовали оказания медицинской помощи. На фоне таких данных указанное выше число случаев возникновения суицидальных мыслей при терапии атомоксетином может указывать скорее на терапевтическое действие этого препарата, чем на обусловленную его применением опасность появления суицидальных мыслей. Тем не менее соответствующие предупреждения были внесены в инструкцию по применению препарата [1].

Таким образом, атомоксетин (страттера) является единственным зарегистрированным в Российской Федерации препаратом, специально предусмотренным для лечения СДВГ. Атомоксетин обеспечивает редукцию не только основных клинических проявлений СДВГ (нарушений внимания, гиперактивности и импульсивности), но и способствует укреплению мотивационной сферы ребенка, появлению у него умений ориентировать свое поведение на достижение долгосрочных целей, возникновению усидчивости и способности не избегать значительных интеллектуальных нагрузок. Атомоксетин может применяться для лечения пациентов, страдающих не только «чистым» СДВГ, но и СДВГ с коморбидными расстройствами (тики, депрессивные, тревожные расстройства и специфичные для детского возраста нарушения поведения, в частности оппозиционно-вызываю- щее расстройство). Атомоксетин характеризуется благоприятным профилем переносимости (не являясь психостимулятором, он лишен побочных эффектов, свойственных этой группе лечебных средств).

ЛИТЕРАТУРА

1.Инструкция (информация для специалистов) по медицинскому применению препарата Страттера (Strattera).

2.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington 2000.

3.Anderson R.N., Smith B.L. Deaths: leading causes for 2001. Natl Vital Stat Rep 2003;52:1—86.

4.Arnsten A.F., Steere J.C., Hunt R.D. The contribution of alpha-2 noradrenergic mechanisms of prefrontal cortical cognitive function: potential significance for attention deficit hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiat 1996;53:448—455.

5.Aston-Jones G., Chiang C., Alexinsky T. Discharge of noradrenergic locus coeruleus neurons in behaving rats and monkeys suggests a role in vigilance. Prog Brain Res 1991;88:501—520.

6.Bangs M.E., Emslie G.J., Spencer T.J. et al. Atomoxetine ADHD and Comorbid MDD Study Group. Efficacy and safety of atomoxetine in adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder and major depression. J Child Adoles Psychopharmacol 2007;17:4:407—420.

7.Bangs M.E., Tauscher-Wisniewski S., Polzer J. et al. Meta-analysis of suicide-related behavior events in patients treated with atomoxetine. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2008;47:2:209—218.

8.Bangs M.E., Hazell P., Danckaerts M. et al. Atomoxetine ADHD/ ODD Study Group. Atomoxetine for the treatment of attentiondeficit/hyperactivity disorder and oppositional defiant disorder. Pediatrics 2008;121:26:314—320.

9.Bangs M.E., Jin L., Zhang S. et al. Hepatic events associated with atomoxetine treatment for attention-deficit hyperactivity disorder. Drug Saf 2008;31:4:345—354.

10.Berridge C.W., Arnsten A.F., Foote S.L. Noradrenergic modulation of cognitive function: clinical implications of anatomical, electrophysiological and behavioral studies in animal models. Psychol Med 1993;23:557—564.

11.Biederman J., Newcorn J., Sprich S. Comorbidity of attention deficit hyperactivity disorder with conduct, depressive, anxiety, and other disorders. Am J Psychiat 1991;148:564—577.

12.Biederman J., Spencer T. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) as a noradrenergic disorder. Biol Psychiat 1999;46:1234— 1242.

13.Bolden-Watson C., Richelson E. Blockade by newly developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Sci 1993;52:1023—1029.

14.Bymaster F.P., Katner J.S., Nelson D.L. et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/ hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology 2002;27:699—711.

15.Carboni E., Tanda G.L., Frau R., Di Chiara G. Blockade of the noradrenaline carrier increases extracellular dopamine concentrations in the prefrontal cortex: evidence that dopamine is taken up in vivo by noradrenergic terminals. J Neurochem 1990;55:1067—1070.

16.Coulter C.L., Happe H.K., Bergman D.A., Murrin L.C. Localization and quantification of the dopamine transporter: comparison of [3H]WIN 35,428 and [125I]RTI-55. Brain Res 1995;690:217—224.

17.Devoto P., Flore G., Gessa G.L. Evidence for co-release of noradrenaline and dopamine from noradrenergic neurons in the cerebral cortex. Mol Psychiat 2001;6:657—664.

18.Di Chiara G., Tanda G.L., Frau R., Carboni E. Heterologous monoamine reuptake: lack of transmitter specificity of neuron-specific carriers. Neurochem Int 1992;20:231S—235S.

32.Preti A. Tomoxetine Eli Lilly & Co. Curr Opin Inv Drugs 2002;3:272—277.

33.Ring B.J., Gillespie J.S., Eekstein J.A., Wrighton S.A. Indentification of the human cytochrome P450 responsible for atomoxetine metabolism. Drug Metab Dispos 2002;30:319—323.

34.Sesack S.R., Hawrylak V.A., Matus C. et al. Dopamine axon varicosities in the prelimbic division of the rat prefrontal cortex exhibit sparse immunoreactivity for the dopamine transporter. J Neurosci 1998;18:2697—2708.

tion deficit hyperactivity disorder: psychological test profiles in a clinical population. J Nerv Ment Dis 1997;185:32—38.

20.Gittelman R. Childhood disorders. In: Drug Treatment of Adult and Childhood Disorders. Eds. D. Klein, F. Quitkin, A. Rifkin, R. Gittleman. Baltimore: Williams and Wilkins 1980;576—756.

[3H]WIN 35428 and [3H]GBR 12935 as markers of dopamine innervation density in brain. Synapse 1997;25:163—175.

36.Spencer T., Biederman J., Wilens T. et al. Effectiveness and tolerability of tomoxetine in adults with attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiat 1998;155:693—695.

Child Adolesc Psychiat Clin North Am 1995;4:1:123—168.

22.Grunbaum J.A., Kann L., Kinchen S. et al. Youth risk behavior surveillance. United States, 2003. Surveillance Summaries. MMWR 2004;53:1—95.

23.Holman R.B. Biological effects of central nervous system stimulants. Addiction 1994;89:1435—1441.

24.Kratochvil C.J., Heiligenstein J.H., Dittman R. et al. Atomoxetine and metylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2002;41:776—784.

25.Mannuzza S., Klein R.G., Bessler A. et al. Adult outcome of hyperactive boys. Educational achievement, occupational rank, and psychiatric status. Arch Gen Psychiat 1993;50:565—576.

26.McCracken J.T., Sallee R., Leonard H. et al. Improvement of ADHD by atomoxetine in children with tic disorders. American Academy of Child And Adolescent Psychiatry (AACAP). Miami FL 2003.

27.Michelson D., Faries D., Wernicke J. et al. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactiv- ity disorder: a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics 2001;108:83.

28.Michelson D., Allen A.J., Busner J. et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiat 2002;159:1896—1901.

proof of concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiat 2002;63:1140—1147.

38.Spencer T., Sallee F.R., Gilbert D.L. et al. Atomoxetine treatment of ADHD in children with comorbid Tourette syndrome. J Atten Dis 2008;11:4:470—481.

39.Szatmari P. The epidemiology of attention-deficit hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiat Clin North Am 1992;1:361—371.

40.Sumner C. et al. Atomoxetine treatment for pediatric patients with ADHD and comorbid anxiety. Paper presented at: American Psychiatric Association (APA). Atlanta GA 2005.

41.Tanda G., Carboni E., Frau R., Di Chiara G. Increase of extracellular dopamine in the prefrontal cortex: a trait of drugs with antidepressant potential? Psychopharmacol 1994;115:285—288.

42.Tatsumi M., Groshan K., Blakely R.D., Richelson E. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters. Eur J Pharmacol 1997;340:249—258.

43.Wernicke J.F., Kratochvil C.J., Milton D. et al. Long-term safety of atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyper- activity disorder. Paper presented at: American Psychiatric Association (APA). Philadelphia PA 2002.

44.Wernicke J.F., Holdridge K.C., Jin L. et al. Seizure risk in patients with attention-deficit-hyperactivity disorder treated with atomoxetine. Dev Med Child Neurol 2007;49:7:498—502.

30.Perwien A.R., Kratochvil C.J., Faries D.E. et al. Atomoxetine treatment in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder: what are the long-term health-related quality-of-life outcomes? J Child Adolesc Psychopharmacol 2006;16:6:713—724.

31.Pliszka S.R., McCracken J.T., Maas J.W. Catecholamines in atten- tion-deficit hyperactivity disorder: current perspectives. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 1996;35:264—272.

deficit disorder with hyperactivity: a critical review. In: Psychopharmacology: the Third Generation of Progress. Ed. H.Y. Meltzer. New York: Raven Press 1987;837—847.

46.Yamamoto B.K., Novotney S. Regulation of extracellular dopamine by the norepinephrine transporter. J Neurochem 1998;71:274—280.