Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_11_02

Артериальная гипертония (АГ) — один из главных факторов риска развития миокардиальных и церебральных «катастроф» [6, 10]. Несмотря на достижения последних лет в области изучения патогенеза гипертонической болезни и внедрение в медицинскую практику новых классов лекарственных средств, остается актуальной проблема когнитивной дисфункции и развития сосудистой деменции у больных АГ [3, 8, 9, 18, 21, 26].

Как правило, прогрессирующее нарастание когнитивных нарушений у таких пациентов приводит к снижению профессиональных навыков, способности к самообслуживанию, а в последующем к полной социальной дезадаптации [11]. Исследование лиц с отсутствием или наличием лишь незначительного когнитивного дефицита показало, что нейропсихологическое тестирование позволяет выявить пациентов с высоким риском развития деменции. Кроме того,

© Коллектив авторов, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:11:10—15

было показано, что АГ является независимым фактором риска когнитивной дисфункции во всех возрастных группах [16, 23].

Известно, что развитию сосудистой деменции способствуют преимущественно ишемические поражения головного мозга очагового или диффузного характера. Однако имеются лишь единичные работы, в которых целенаправленно изучалось состояние церебральной перфузии у пациентов с АГ [2, 5, 22] и когнитивными расстройствами.

Одним из актуальных направлений исследований при АГ является поиск путей предупреждения сосудистой деменции с помощью антигипертензивной терапии. Вместе с тем не доказано, что снижение артериального давления (АД) приводит к уменьшению риска развития этой патологии. Так, в ряде работ показано, что гипотензивная терапия позволяет предупреждать когнитивную дисфункцию [9, 13], другие авторы такой взаимосвязи не находят [12, 24].

Целью настоящей работы явилось исследование церебральной перфузии и когнитивной функции у больных АГ, а также оценка возможности медикаментозной коррекции нарушений мозгового кровотока и когнитивного дефицита при этом заболевании.

Материал и методы

В исследование были включены 31 больной, 19 мужчин и 12 женщин в возрасте 53,0±5,7 года, с ранее нелеченной или неэффективно леченной эссенциальной гипертонией I—III ст. без тяжелой сопутствующей патологии. Длительность АГ в среднем составляла 9,5±1,9 года.

Критерии исключения пациентов из исследования: операции на открытом сердце с использованием искусственного кровообращения, применение общей анестезии в течение предшествующих 2 лет, тяжелые неврологические расстройства (в том числе инсульт), психические заболевания (включая наркотическую зависимость и хронический алкоголизм) в анамнезе, инфаркт миокарда, cтенозирующий атеросклероз коронарных и сонных артерий, хроническая почечная недостаточность, серьезный дефицит зрения и слуха, возраст больных, превышающий 75 лет, а также тяжелые сопутствующие заболевания, которые могли бы повлиять на проявления основного заболевания.

Все пациенты прошли тщательное клинико-ин- струментальное обследование, включавшее сбор анамнеза, клиническое наблюдение, ЭКГ, биохимическое и морфологическое исследование крови, рентгенографию, эхокардиографию, суточное мониторирование АД (СМАД).

Исследовали 24-часовой профиль АД, неврологический статус и когнитивную функцию; до и после 3 мес гипотензивного лечения проводили однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ) головного мозга.

Терапия осуществлялась β-блокатором метопрололом в дозе 50—100 мг в зависимости от исходной степени артериальной гипертонии. Препарат назна- чался после контрольного периода в 10—14 дней, в течение которого пациенты не получали гипотензивной, сосудистой и ноотропной терапии.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

В качестве контрольной группы обследовали 15 лиц сходного возраста, у которых после тщательного клинико-инструментального обследования не было обнаружено атеросклеротического поражения брахиоцефальных сосудов, ИБС и АГ, признаков недостаточности кровообращения и каких-либо неврологи- ческих или психических заболеваний.

Оценка неврологического статуса и когнитивной функции. Всем пациентам проводили стандартное неврологиче- ское обследование. Когнитивную функцию оценивали, используя нейропсихологические тесты А.Р. Лурия [1] и Векслера [27]: оценку слухоречевой краткосрочной памяти, продуктивности запоминания и долговременной памяти (запоминание 10 слов, воспроизведение рядов цифр в прямом и обратном порядке), зрительной краткосрочной и долговременной памяти (графическое воспроизведение 5 элементов), оптико-пространственный гнозис (проба Равена), конструк- тивно-пространственный праксис (проба Хэда), мышление (толкование пословиц и поговорок, «сходство»), исследование пространственного мышления (проба Иеркса), динамику психической деятельности и внимания (таблицы Шульте, корректурная проба, «шифровка») (табл.1). При проведении этого обследования учитывали достаточно высокое образование пациентов: 19 человек имели высшее образование, 9 — среднее, 3 — окончили восемь классов.

Для уменьшения эффекта «тест—ретест», учитывая незначительный временной промежуток между обследованиями, использовали чередование версий когнитивных проб.

Суточное мониторирование АД. Такое мониторирование АД проводили с помощью аппаратов ABPM-02 («Meditech», Венгрия). Мониторы были запрограммированы на выполнение измерений осциллометрическим методом через 15 мин днем и ночью в течение 24 ч. Анализировали средние показатели суточного, дневного и ночного систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления, степень ночного снижения давления (СИ), время длительности гипертензии — индекс времени (ИВ) и показатели вариабельности давления.

Перфузионная томосцинтиграфия головного мозга. Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга c 99mТс-гексаметилпропиленаминоксимом — 99mТс-ГМПАО (коммерческое название — Ceretec «Amersham Ltd.», Великобритания) выполняли на гамма-камере Омега 500 («Technicare», США — ФРГ). С помощью программ

выделения зон интереса оценивали локальное поглощение РФП веществом мозга по соотношению счета в исследуемой и референсной зонах интереса (C/Cреф). В качестве последней использовали ипсилатеральное полушарие мозжечка [28]. Расчет значений объемного регионарного мозгового кровотока (рМК) в передней и задней теменной, лобной верхней и нижней, височной и затылочной областях, а также полушариях мозжечка производили с использованием трехкомпонентной модели кинетики 99mТс-ГМПАО, представленной N. Lassen с соавт. [19], в модификации Y. Yonekura и соавт. [28].

Статистическую обработку полученных данных проводили с применением пакета программ STATISTICA компании StatSoft.Inc, версия 6.0, с использованием описательной статистики (Descriptive statistics), параметрического критерия t Стьюдента для зависимых показателей, непараметрического критерия Вилкоксона для оценки межгрупповых различий, линейного корреляционного анализа. Для определения взаимосвязи между признаками использовали одноили многофакторный регрессионный анализ с вы- числением F-критерия Фишера. Качество регрессионной модели оценивали по величине квадрата множественного коэффициента корреляции (коэффициента детерминации)

— r2. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости p принимался равным 0,05, соответственно доверительная вероятность (päîâ)=0,95.

По данным стандартного неврологического обследования, ни у одного пациента не отмечалось оча- говой симптоматики. Результаты нейропсихологиче- ского тестирования показали, что у 93,5% пациентов с АГ отмечался когнитивный дефицит: снижение внимания, мышления, слухоречевой краткосрочной и долговременной памяти, зрительной кратковременной и долговременной памяти, конструктивно-про- странственного гнозиса и замедление психомоторной скорости по сравнению с группой контроля (табл. 2). Достоверных различий по показателям конструктив- но-пространственного праксиса у данных пациентов не выявлено. Полученные данные согласуются с опубликованными результатами D. Knopman и соавт. [17], которые отмечали сходные когнитивные изменения (внимания, психомоторной реакции и мыслительных процессов) у пациентов с артериальной гипертонией.

Результаты ОЭКТ с 99mТс-ГМПАО у пациентов с АГ показали достоверное снижение церебральной перфузии во всех регионах головного мозга по сравнению с контрольной группой. Зоны гипоперфузии наблюдались у 30 человек из 31. Наибольшее снижение рМК (на 15—20% по сравнению с контролем)

Данные нейропсихологических тестов представлены в табл. 2. Так, у пациентов после лечения наблюдалось улучшение слухоречевой кратко-, долговременной памяти и продуктивности запоминания по сравнению с исходными результатами. Также мы отмеча- ли улучшение показателей зрительной краткосроч- ной и долговременной памяти. Кроме того, было выявлено улучшение абстрактного мышления по данным выполнения теста «сходство» и оптико-про- странственного гнозиса (проба Иеркса). При выполнении корректурной пробы уменьшилось количество ошибок, что говорит об улучшении внимания, а также наблюдалось увеличение психомоторной скорости, о чем свидетельствует улучшение выполнения теста «шифровка». Следует отметить, что показатели когнитивной функции больных АГ после ле- чения статистически значимо не отличались от зна- чений тестов, выполненных пациентами группы контроля, за исключением количества ошибок, сделанных лицами основной группы в процессе проведения корректурной пробы и количеством знаков, найденных за 30 с по таблице Шульте. Это свидетельствует о неполном восстановлении внимания и психомоторной скорости у больных АГ на фоне адекватного лечения.

Положительная динамика когнитивной функции оказалась тесно связанной со снижением артериального давления по данным суточного мониторирования АД. Так, в процессе многофакторного регрессионного анализа была выявлена прямая зависимость между динамикой мышления на фоне гипотензивной терапии и изменениями уровня средненочного ДАД (r2=0,46, p=0,025), кратковременной зрительной памяти и индекса времени САД в дневное время (r2=0,53, p=0,036), а также психомоторной скорости

èстепенью ночного снижения САД и ДАД (r2=0,46, p=0,022; r2=0,43, p=0,033 соответственно).

Гипотензивная терапия оказывала положительное влияние на церебральную перфузию у обследованных пациентов. Так, по данным ОЭКТ с 99mТсГМПАО, отмечалось увеличение рМК по сравнению с исходным уровнем в правой и левой передних теменных регионах, в правой височной доле, в левой и правой верхней и нижней лобных областях, в левой затылочной доле (см. табл. 3).

Улучшение церебральной микроциркуляции после лечения оказалось связано с динамикой артериального давления. На это указывало наличие обратной зависимости между уровнем среднедневного ДАД с измеренными после терапии величинами рМК в левой и правой височных долях (r2=0,59, p=0,008 è r2=0,47, p=0,044 соответственно), а также левой и правой передней теменной областях (r2=0,52, p=0,022

èr2=0,50, p=0,030 соответственно). Кроме того, нами была обнаружена взаимосвязь между увеличением мозгового кровотока на фоне проводимого лечения в правой височной доле с уменьшением индекса времени САД в дневное время (r2=0,54, p=0,019) и в течение суток (r2=0,53, p=0,023), а также в левой нижней лобной области с динамикой среднедневного САД (r2=0,47, p=0,046).

Âлитературе имеются данные о влиянии гипотензивной терапии на церебральную микроциркуля-

цию при АГ, причем они неоднозначны. Так, в ряде работ было показано, что краткосрочный курс лече- ния β-блокаторами приводит к снижению перфузии головного мозга, что авторы объясняют уменьшением сердечного выброса. В других исследованиях [2] отмечено, что применение препаратов данной группы достоверно не влияет на мозговое кровообращение, либо улучшает его. Увеличение церебральной перфузии при длительной терапии β-блокаторами, возможно, обусловлено угнетением тонуса симпати- ческой нервной системы, снижением периферического сосудистого сопротивления и системного АД [2].

Существует несколько возможных механизмов, способствующих нарушению когнитивной функции при АГ. Ведущую роль в формировании когнитивной дисфункции при сосудистых поражениях головного мозга играет диффузное поражение глубинных отделов белого вещества и базальных ганглиев (субкортикальная лейкоэнцефалопатия), что приводит к нарушению связи лобных долей и подкорковых структур [4]. Основным патогенетическим фактором развития этих патологи- ческих процессов, по мнению Н.Н. Яхно и соавт. [7], F.Harrington с соавт. [14], является АГ, которая приводит к изменениям сосудистой стенки (липогиалиноз). Вследствие этого развивается артериолосклероз, обусловливающий изменение реактивности сосудов. В таких условиях снижение АД по какой-либо причине, в том числе при циркадных колебаниях, приводит к гипоперфузии в зонах терминального кровообращения. Морфологически эти области представляют собой зону демиелинизации, глиоз и расширение перивентрикулярных пространств [7, 14].

Кроме того, в качестве одной из гипотез, объясняющих патогенез когнитивной дисфункции при АГ, рядом исследователей рассматриваются нарушения цереброваскулярной ауторегуляции и перфузии головного мозга [22].

Полученные нами результаты также свидетельствуют о том, что существует прямая связь между кровообращением в отдельных регионах мозга и показателями когнитивной функции. По данным многофакторного регрессионного анализа была выявлена взаимосвязь между изменением церебральной перфузии на фоне гипотензивной терапии и динамикой когнитивного статуса. Так, улучшение кратковременной памяти оказалось связанным с увеличением рМК в правой височной доле (r2=0,339, p=0,0180). Кроме того, обнаружена позитивная взаимосвязь между улуч- шением долговременной зрительной памяти и усилением церебральной перфузии в левой передней теменной области (r2=0,26, p=0,042) и левой нижней лобной области (r2=0,25, p=0,047). Достоверная зависимость выявлена между улучшением внимания после лечения и усилением мозгового кровотока в правом и левом передних теменных регионах (r2=0,55, p=0,001 è r2=0,531, p=0,028 соответственно).

Исследования W. Birkenhäger и cоавт. [9] показали, что мероприятия, направленные на снижение АД, могут замедлять развитие когнитивного дефицита и сосудистой деменции. В работе L. Kalra и соавт. [15] указывается, что такое лечение приводит к улучшению результатов выполнения тестов на внимание и психомоторную скорость. Показано, что у пациентов,

ЛИТЕРАТУРА

1.Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. МГУ 1969.

2.Мычка В.Б., Сергиенко В.Б., Горностаев В.В. и др. Влияние терапии бисопрололом на перфузию головного мозга у больных с метаболическим синдромом. Артериальная гипертензия 2003;

9:5: 151—154.

3.Остроумова О.Д., Корсакова Н.K., Баграмова Ю.А. Деменция и артериальная гипертензия у пожилых больных: возможности препарата физиотенз. Рус мед журн 2002; 10:1: 710.

4.Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Когнитивные нарушения и деменция: возможности терапии препаратом актовегин. Сердце 2003; 2: 4: 210—214.

5.Чазова И.Е., Мычка В.Б., Горностаев В.В. и др. Цереброваскулярные осложнения у больных артериальной гипертензией: первичная и вторичная профилактика. Сonsilium Medicum 2003; 5:

2:3—6.

6.Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М 2001.

7.Яхно Н.Н., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально-аффек- тивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. Рус мед журн 2002; 10: 12: 539—542.

8.Amenta F., Di Tullio M.A., Tomassoni D. Arterial hypertension and brain damage-evidence from animal models (review). Clin Exp Hypertens 2003; 25: 6: 359—380.

9.Birkenhäger W.H., Forette F., Seux M.-L. et al. Blood pressure, cognitive functions, and prevention of dementias in older patients with hypertension. Arch Intern Med 2001; 161: 152—156.

10.Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827—839.

11.Fabrigoule C., Rouch I., Taberly A. et al. Cognitive process in preclinical phase of dementia. Brain 1999; 121: 135—141.

12.Goldstein G., Materson B.J., Cushman W.C. et al. Treatment of hypertension in the elderly: II. Cognitive and behavioral function. Results of a Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Hypertension 1990; 15: 361—369.

13.Hansson L., Himmelmann A., Hedner T. Hypertension of dementia: can antihypertensive treatment preserve cognitive function? Blood Pressure 1999; 8: 4: 196—197.

14.Harrington F., Saxby B.K., McKeith I.G. et al. Cognitive performance in hypertensive and normotensive older subjects. Hypertension 2000;

36:1079—1084.

15.Kalra L., Jackson S., Swift C. Effect of antihypertensive treatment on psychomotor performance in the elderly. J Hum Hypertens 1993; 7: 285—290.

16.Kilander L., Nyman H., Boberg M. et al. Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-year follow-up of 999 men. Hypertension 1998; 31: 780—786.

17.Knopman D., Boland L.L., Mosley T. et al. Cardiovascular risk factors and cognitive decline in middle-aged adults. Neurology 2001; 56: 42—48.

18.Lanari A., Silvestrelli G., De Dominicis P., Tomassoni D. et al. Arterial hypertension and cognitive dysfunction in physiologic and pathologic aging of the brain. Am J Geriat Cardiol 2007; 16: 3: 158—164.

19.Lassen N.A., Andersen A.R., Fribrg L. et al. The Retention of [99m- Tc]-d, l, -HMPAO in the Human Brain after Intracarotid Bolus injection: A Kinetic Analysis. J Cerebral Blood Flow and Metab 1988; 8: 13—22.

20.Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R., Struijker-Boudier H.A. Microcirculation in hypertension: a new target for treatment? Circulation 2001;

104:6: 735—740.

21.Manolio T.A., Olson J., Longstreth W.T. Hypertension and cognitive function: Pathophysiologic effects of hypertension on the brain. Curr Hypertens Rep 2003; 5: 255—261.

22.Nobili F., Rodriguez G., Marenco S. et al. Regional cerebral blood flow in chronic hypertension. A correlative study. Stroke 1993; 24: 8: 1148— 1153.

23.Skoog I. et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996; 347: 1141—1145.

24.Tisaire-Sánchez J., Roma J., Camacho-Azcargorta I. et al. Assessment of cognitive function in patients with essential hypertension treated with lercanidipine.Vasc Health Risk Manag 2006; 2: 4: 491—498.

25.Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P., Alperovitch A. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. Neurology 1999; 53: 1948—1952.

26.Vicario A., Martinez C.D., Baretto D. et al. Hypertension and cognitive decline: impact on executive function. J Clin Hypertens 2005;

7:10: 598—604.

27.Wechsler D. Wechsler Memory Scale-Revised. Manual. Psychological Corporation. New York 1987.

28.Yonecura Y., Nishizawa S., Mukai T. SPECT with 99mTc- d, l — hexamethyl propylene amine oxime (HM-PAO) compared with regional cerebral blood flow measured by PET. Effects of linearization. J Cerebral Blood Flow and Metab 1988; 8: 82—89.