Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_10_16

С появлением все большего числа антиэпилептических препаратов (АЭП) проблема излечимости эпилепсии становится более острой, поскольку количество пациентов с фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ) остается значи- тельным [2, 35, 40]. Cпособны ли АЭП предупредить развитие симптоматической приобретенной эпилепсии, и могут ли они, блокируя у многих больных припадки, влиять на течение самой эпилепсии и предупреждать фармакорезистентность? На эти вопросы к настоящему времени исследователи [18, 37] дают отрицательный ответ. Проблема обсуждалась на специальной Международной конференции, состоявшейся в декабре 2003 г. в Бельгии [30]. Исследователи [49, 50] подчеркивают, что актуальной задачей является выявление причин, почему эпилепсия не может быть предупреждена.

Вместе с тем изучение механизмов феномена фармакорезистентности, т.е. анти- и эпилептогенеза, очень важно [38, 45]. В США 80% «стоимости эпилепсии» приходится на больных, у которых припадки продолжаются, несмотря на лечение [12]. Изучение пациентов с потерей с течением времени эффекта от лечения АЭП выдвигает на одно из первых мест проблему толерантности.

J. Engеl, D. Coulter [21] подчеркивают трудности изуче- ния ФРЭ. Так, при идентификации предикторов неудачи ответа на прием АЭП не проводится различия между лицами, имеющими, например, один припадок в год и несколько

—в месяц. Это соображение может иметь практическое зна- чение: в первом случае пациенты чаще пропускают прием АЭП или нарушают режим, и, таким образом, фактически может иметь место псевдорезистентность. Некурабельность

—не обязательно перманентное состояние: от 3 до 4% пациентов с «некурабельной эпилепсией» ежегодно имеют ремиссию, и это верно как для взрослых, так и для детей. Нестабильным является и состояние курабельности: возможность как спонтанного выхода из медикаментозной ремиссии, так и медикаментозного ухудшения. M. Броди [2] счи- тает необходимым выделение в отдельную группу подобных больных при исследовании фармакорезистентности. Пациенты, остающиеся некурабельными, имеют повышенный риск смерти и заметное ухудшение качества жизни.

Некурабельность более часта при симтоматической эпилепсии, у детей с симптоматической и генерализованной эпилепсией, у пациентов с большой частотой приступов до начала лечения и отсутствием ответа на первый АЭП.

Âто же время достоверных предикторов некурабельности нет. S. Sisodiya [52] подчеркивает, что могут быть два пациента с одними и теми же характеристиками заболевания, синдромами, данными нейровизуализации и гистопатологией, один из которых отвечает на первый АЭП, а второй никогда не будет респондентом.

Нами был проведен анализ 1025 пациентов в трех временных периодах: с 1958 по 1972 г. — первый, с 1973 по 1992 г.

—второй и с 1993 по 2000 г. — третий. Основным критерием

© В.А. Карлов, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:10:75—80

разграничения было различие в арсенале доступных АЭП. В первом периоде применялись фенобарбитал, гексамидин (примидон, майсолин), дифенин (фенитоин), хлоракон, триметин (тридион), этосуксимид. Следует отметить, что хотя в настоящее время в России используются международные названия АЭП, некоторые из отечественных аналогов зарубежных средств не вполне им идентичны. В частности, оте- чественный препарат дифенин содержит в одной таблетке 100 мг гидантоина и 17 мг бикарбоната натрия, в то время как фенитоин представляет собой натриевую соль гидантоина. Поэтому далее мы будем использовать название дифенин и также сохраним название гексамидин, поскольку под этими названиями данные препараты десятки лет применяются на российском рынке. Во втором периоде использовались карбамазепины, начиная с родоначальника этого класса препаратов — тегретола, вместе с тем оставались дифенин, фенобарбитал, гексамидин, этосуксимид, а также хлоракон (бензилхлорпропионамид), в настоящее время не применяемый. Наконец, в третьем периоде нашли широкое применение вальпроаты и ламотриджин (ламиктал), а также фенобарбитал и дифенин.

Следует обратить внимание на еще одно отличие в терапии эпилепсии: в третьем периоде наблюдений была сформулирована иная тактика лечения: «монотерапия — рациональная политерапия» [2], заменившая тактику полипрагмазии.

Âпервом периоде было 218 пациентов, во втором — 337, в третьем — 470. По таким показателям, как возраст и пол больных, форма эпилепсии и типы приступов, данные оказались достаточно сопоставимыми, хотя имелись и некоторые различия. Так, пациенты пожилого возраста составили в первых двух периодах соответственно 5,3 и 6,7%, а в третьем — 9,1%. Вероятно, это связано с постепенно происходящим процессом постарения населения. Детская популяция составила соответственно 12,1, 13,1 и 16,0%, что в данном cлучае не отражает популяционных показателей и связано с тем, что дети составили только амбулаторный контингент пациентов, взрослые — также и стационарный. Идиопатическая (ранее первично генерализованная) эпилепсия была диагностирована нами как в материалах, резюмированных к концу 80-х гг., так и в последующем периоде в одном и том же объеме — около 10%. Отмечен рост диагностированных симптоматических (ранее парциальных) эпилепсий с 67,3 до 77,0% за счет сокращения криптогенных. Эти данные не отражают распределения эпилепсии в общей популяции (где идиопатические эпилепсии составляют 20% и более), а свидетельствует о большей тяжести заболевания пациентов, направляемых на консультацию в связи с проблемами терапии. Таким образом, в массиве третьего периода несколько возросло количество симптоматических эпилепсий. Это связано прежде всего с введением в широкую клиническую практику методов нейровизуализации. Достаточно, например, назвать цифру диагностики кортикальных дисплазий: по нашим данным — 9%, хотя по другим [11] — среди ФРЭ фокальная корковая дисплазия выявляется в 40% случаев.

Âдвух первых периодах различий по полу не было (муж- чин было 51,2—53%, женщин — 48,8—47%), однако в треть-

Âисторическом третьем периоде, помимо необоснованного назначения карбамазепина и дифенина, имело известное значение и неоправданно широкое использование вальпроатов, в частности депакина. Последний, в свое время, был квалифицирован нами [3] как идеальный противоэпилепти- ческий препарат, отвечающий требованию «широта действия, мишень». В то же время вызываемое им значительное увеличение массы тела и нарушение гормональной сферы у женщин обусловливает определенное ограничение его применения у этой категории пациентов. В данных до 2000 г., у 8,8% женщин, направленных к нам на консультацию с диагнозом «некурабельная эпилепсия», имела место самоотмена или уменьшение доз препарата ниже терапевтических, как правило, в связи с принятием решения о беременности.

Âдальнейшем нами [5] были выделены факторы риска назначения вальпроатов у женщин, учет которых необходим при обсуждении тактики лечения каждой конкретной пациентки.

Как известно, фармакорезистентность определяется разными авторами примерно в 30%. Если обращать внимание на современные публикации относительно новых АЭП, то может создаться впечатление, что этот процент заметно снизился. Однако в действительности результат зависит от длительности наблюдения. Так, по данным W. Hauser [27], примерно 80% пациентов отвечают на лечение при средней длительности эпилепсии в 7 лет. В то же время M. Sillanpää и D. Schmidt [51] располагают уникальным материалом наблюдения 144 пациентов с эпилепсией, дебютировавшей в детском возрасте, прослеженных в среднем в течение 37 лет. К заключительной стадии исследования в течении заболевания ремиссий было 67%, но только 31% имели раннюю ремиссию и только у 16% она продолжалась без рецидивов. Из 33% больных, расцененных как фармакорезистентные, только 19% были резистентными с самого начала, а у 14% фармакорезистентность проявлялась после ремиссии.

Наши данные в значительной мере соответствуют приведенным, хотя пациенты были с дебютом эпилепсии независимо от возраста (от 6 до 40 лет) и длительность наблюдения составила в среднем 26 лет (пациенты, у которых при первич- ном и последующих обращениях лечение назначалось корректно и таким образом псевдорезистентность была исключе- на). Кроме того, мы учитывали больных (9 из 86, т.е. почти 10%), которые на протяжении этого срока наблюдения умерли. Один пациент погиб в эпилептическом статусе, у другого

— констатирована внезапная необъяснимая смерть, еще одна пациентка погибла в связи с припадком. У остальных смерть не связана с эпилепсией: несчастный случай, инфаркт миокарда, пневмония, геморрагический инсульт, и в одном слу- чае обстоятельства смерти остались неизвестными.

Таким образом, проанализированы данные 77 пациентов с симптоматической и криптогенной эпилепсией. Мы специально не включили в анализ больных с идиопатиче- ской эпилепсией, поскольку в целом прогноз при ней более благоприятный. Ремиссия возникла сразу, при лечении первым АЭП, у 36 (46,7%) больных, после назначения второго или дополнения лечения вторым препаратом — у 12 (15,6%) пациентов. Таким образом, ремиссия была достигнута у 48 (62,3%) из 77 больных. Следовательно, фармакорезистентность оказалась у 29 (37,7%) пациентов. Речь идет об относительной резистентности, так как у большинства больных отмечалась положительная динамика заболевания

— урежение и упрощение приступов. Абсолютная резистентность, как уже указывалось, отмечена у 11% больных.

На протяжении наблюдения непрерывной ремиссии удалось достичь у 25 из 48 пациентов, т.е. примерно в половине наблюдений. У остальных 23 человек наблюдались обострения, при этом 4 из них перешли в разряд фармакорезистентных, что от всей группы с ремиссией составляет почти 10%, а от 23 пациентов, у которых наблюдались обострения, — 17,4%.

Из 29 фармакорезистентных (на первых годах наблюдения) больных у 5 (17%) в течение последующих 8—20 лет наблюдались ремиссии различной длительности, у 10% — многолетние.

Однако в действительности можно выделить и четвертую группу, которая, по нашим данным, составляет 7% — пациенты, у которых отсутствует первоначальный благоприятный ответ на терапию, но он может появиться в дальнейшем. Эта цифра в точности совпадает с данными E. Ben Menachem и соавт. [13], полученными при проспективном изучении эффективности леветирацетама как odd-on препарата в течение 6 мес. Осталось неясным, какое время надо ждать, чтобы признать наличие резистентности к препарату очевидным. Общего ответа нет: при частых приступах просто ждать нельзя, а после достижения верхней границы терапевтической широты дозы и/или концентрации в крови в случае недейственности его надо заменять.

Можно заключить: 1) состояние фармакорезистентности, как и курабельности, не является стабильным и фактически частоту данных показателей можно определять условно на момент ее оценки; 2) фармакорезистентность при длительном наблюдении может возникать примерно у 10% больных, поначалу отвечающих на прием АЭП.

В практическом плане не менее важно для пациента состояние относительной резистентности, при котором достигается значимый для пациента фармакотерапевтический эффект, хотя и не устраняющий полностью припадки, но влияющий на них настолько, что это позволяет больному сохранить социальную адаптацию.

Как показали наши исследования по качеству жизни взрослых больных эпилепсией, главным дезадаптирующим фактором для больного являются судорожные припадки, вторым по значимости — циркадное распределение приступов, а именно наличие приступов бодрствования, и третьим — психомоторные приступы. Именно указанные особенности приступов демаскируют припадки и создают угрозу повреждений в приступе.

Самой неблагоприятной формой приступов являются дроп-атаки ввиду внезапности падения и связанных с ними последствий, поскольку никогда не отвечают на лечение. Однако редкая встречаемость данного типа припадков смяг- чает их актуальность как проблемы [21].

Наиболее сложно понять механизмы резистентности, прежде всего в связи с методологическими факторами, поскольку лекарственная резистентность может обнаруживаться сразу (de novo) либо возникать в ходе лечения, а иногда носит периодический характер. Основной вопрос можно сформулировать следующим образом: в какой степени лекарственная резистентность обусловлена генетически, и в какой она может быть приобретенной? Известно, что прогноз эпилепсии тесно связан прежде всего с формой эпилепсии и эпилептического синдрома. Достаточно сопоставить, например, тяжелую миоклоническую эпилепсию раннего детского возраста с роландической: в первом случае редким исключением является благоприятный исход, во втором — неблагоприятный. В целом лекарственная резистентность — удел, главным образом, симптоматических эпилепсий.

Эти факты однозначно свидетельствуют о наличии генетического вклада в проблему лекарственной резистентности при эпилепсии. Одна из основополагающих, объясняющих это явление гипотез — о мультилекарственной резистентности. В организме имеется генетически детерминированная система, управляющая процессом перемещения веществ через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), представленный эндотелием капилляров, которые окружены выростами глиальных клеток. Эта система ограничивает прохождение через ГЭБ ионизированных и гидрофильных веществ, а также крупных молекул. Транспорт липофильных веществ, к которым относятся и АЭП, через ГЭБ осуществляется с помощью ряда протеинов, в частности Р-глико- протеина и семейства MRP-протеинов, находящихся в мембране эндотелия капилляров. Они перемещают обратно в кровяное русло избыток липофильных веществ, в частности АЭП, проникшие путем диффузии за пределы ГЭБ [19, 21]. Показано также [44], что переносчики (мультидрагтранспортеры) могут контролировать перемещение АЭП из экс-

ОБЗОРЫ

трацеллюлярных пространств мозга в эндотелиальные клетки с последующим выводом их в кровь. Установлено [17] наличие сверхэкспрессии мультилекарственных транспортеров в эндотелиальных клетках капилляров и перикапиллярных астроцитах у больных эпилепсией. Представляют большой интерес сведения о том, что сверхэкспрессия мультилекарственных транспортеров обнаружена именно в эпилептогенных очагах больных с некурабельной височной эпилепсией [52].

Таким образом, мультилекарственные транспортеры ограничивают проникновение многих веществ в мозг, в том числе и лекарств, включая АЭП, а их сверхэкспрессия сопровождается множественной лекарственной резистентностью. В настоящее время установлено, что активный транспорт всех АЭП осуществляется мультилекарственными транспортерами.

Другая гипотеза фармакорезистентности [50] — «гипотеза мишени» — трактует ее как результат отсутствия или потери чувствительности рецепторов ионных каналов, постсинаптических рецепторов к АЭП, т.е. рецепторов к соответствующему АЭП, при этом оба механизма могут сосуществовать, как это показано для карбамазепина и фенитоина. Основное значение имеют генетические механизмы, так как известно, что все пациенты по ответу на первый адекватно подобранный препарат делятся на респондеров и нон-респондеров [35]. Этот ответ является важным, если не основным, предиктором некурабельности. Генетический фактор может быть ответствен и за другой вариант — развитие толерантности к АЭП в ходе лечения, когда они дают только временный эффект [15].

Лекарственная резистентность при эпилепсии в значи- тельной степени имеет возрастзависимый характер. Наибольшее количество фармакорезистентных эпилепсий и синдромов встречается в раннем детском возрасте: синдромы Отахары, Веста, Леннокса—Гасто, Драве. Это связано прежде всего с возрастзависимостью вызревания двух трансмиттерных систем: опережающей возбуждающей — глутаматерги- ческой и запаздывающей тормозной — ГАМКергической. Приведенные данные могут служить обоснованием третьей гипотезы — «нервной сети», когда резистентность объясняется преобладанием пула возбуждающих нейронов над пулом тормозных.

Анализ фармакорезистентности, проведенный на специальной Международной конференции в США в 2006 г. [31], показал обоснованность трех гипотез, каждая из которых имеет значимые подтверждения: гипотезы мишени, транспортеров и нервной сети. В то же время очевидно, что фармакорезистентность является мультифакторным феноменом и все механизмы указанных гипотез в той или иной степени задействованы у пациентов.

Конечно, помимо генетического вклада, имеют значе- ние и приобретенные механизмы фармакорезистентности. Однако и здесь те или иные факторы, в частности сами эпилептические припадки, могут запускать определенные генетические механизмы [53]. Примером может служить kin- dling-механизм.

Среди многочисленных экспериментальных моделей эпилепсии kindling-модель считается наиболее приближенной к человеку, когда под влиянием хронического раздражения коркового очага запускается процесс эпилептогенеза: снижается порог возбуждения нейронов, нарушается внутрицентральное торможение, возникает склонность к длительному поддержанию послеразряда и т.п. Это сопровождается и известными морфологическими изменениями, особенно хорошо изученными на мезиальной височной эпилепсии.

О том, что каждый эпилептический припадок проторяет дорогу следующему, указывал еще Джексон. Kindling — один из основных механизмов прогредиентности эпилепсии у человека и ее последующей фармакорезистентности, которая, как указывалось выше, может возникать в ходе лечения эпилепсии. Вместе с тем в эксперименте показано [36, 44], что, помимо kindling, может иметь место и меха-

78

низм индуцированной припадками сверхэкспрессии мультилекарственных транспортеров.

Наконец, следует принимать во внимание приведенные выше данные о срыве медикаментозной ремиссии, когда после возобновления ранее эффективная терапия оказывается недейственной: требуются бóльшие дозы АЭП (или другие препараты) и результат хуже, чем в начале лечения. Не меньшее значение может иметь перегрузка АЭП [48]. Таким образом, псевдорезистентность, т.е. некорректное лечение, несомненно, является одним из факторов фармакорезистентности. Помимо kindling-механизма, могут вклю- чаться и другие: индукция под влиянием припадков сверхэкспрессии транспортеров, падение чувствительности мишеней, прежде всего соответствующих рецепторов, к АЭП.

В последнее время находят подтверждение некоторые гипотезы относительно форсирования эпилептогенеза под влиянием эпилептической активности, что может иметь отношение к развитию фармакорезистентности. Гипотеза, предложенная в 1991 г. P. Isackson и соавт. [32], отводит важную роль, по крайней мере при лимбическом эпилептогенезе, активации тирозиновых рецепторов (trkb), опосредуемой нейротрофином BDNF, который в нормальных условиях активирует рост дендритов кортикальных нейронов, способствуя длительной потенциации возбуждающей синаптической трансмиссии. Повышение BDNF экспрессии, которая, в частности, может происходить под влиянием эпилептического припадка, ведет к активации trkb. Этот процесс был идентифицирован в мшистых волокнах гиппокампа [14] и показан как необходимый для эпилептогенеза при kindling-модели [17]. Ингибирование trkb рецепторов может предупреждать эпилептогенез [39].

Другая гипотеза относится к транскрипционному фактору, обеспечивающему специфическую нуклеотидную последовательность ДНК в промоторах генов, первично экспрессированных в нейронах. Он назван REST (response element silencing transcription factor).В механизме работы REST большое значение имеет взаимодействие с ко-репрессора- ми, в частности sin 3A, которые вовлекают гистон-ацетила- зу, участвующую в стабилизации хроматина в генах-промо- торах [16, 28]. Эпилептический припадок ведет к быстрому деацетилированию связанных с Glu-R2 рецепторами гистонов и нарушению регуляции mRNA глутаматных рецепторов этого типа [29]. Данный механизм рассматривается как ключевой в развитии гипервозбудимости, наблюдающийся в нейронах n. dentatus после эпилептического статуса, и может быть притуплен ингибиторами гистон-ацетилазы [16].

Толерантность к АЭП

В монографии [3] нами было отмечено, что срыв медикаментозной ремиссии может отбросить пациентов за черту, с которой начиналось лечение, и ранее действующий АЭП становится неэффективным. В случае спонтанной утраты ремиссии феномен может быть обозначен как толерантность к АЭП, возникающая при их пролонгированном применении.

Толерантность — прогрессирующее падение чувствительности к препаратам при повторном назначении. Ее развитие рассматривается как феномен адаптации организма к пролонгированному применению химических веществ (ксенобиотиков), которые являются для него чужеродными.

Хотя толерантность встречается у небольшой группы пациентов, она может иметь значение в механизме резистентности [37].

Толерантность, возникшая к какому-либо АЭП, может распространяться и на другие. Такая перекрестная толерантность может играть критическую роль в механизме мультилекарственной резистентности [38].

Возможно острое и постепенное развитие толерантности. В последнем случае нераспознанная толерантность ведет к все большему повышению доз соответствующих АЭП.

Различают следующие виды толерантности [42]. Фармакокинетическая толерантность возникает в связи с изменениями в распределении или метаболизме препаратов после

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2008

их повторного назначения, так как при тех же дозах они обнаруживаются в более низкой концентрации, что в большинстве случаев связано с интенсификацией метаболизма. Это более характерно для энзиминдуцирующих АЭП. Фармакодинамическая функциональная толерантность связана с индуцируемыми лекарством изменениями в плотности соответствующих рецепторов, их чувствительности или эффективности связывания рецепторов с соответствующими сигналами.

Вторично-приобретенная толерантность (learned tolerance,

буквально: наученная толерантность) — приобретенный компенсаторный механизм. В качестве ее примера приводят уменьшение побочных эффектов при пролонгированном применении АЭП [38]. Нами уже давно сформулировано положение: если нет побочных эффектов, то часто препарат неэффективен. Соответственно как нивелирование побочных эффектов, так и падение действия того или иного АЭП являются примерами развивающейся с течением времени к нему толерантности.

Подтипом вторично-приобретенной считается условная толерантность (conditioned tolerance), возникающая по механизму условного рефлекса при совпадении каких-либо внешних воздействий с приемом лекарств. В ее происхождении известное значение придается поведенческим и психологическим механизмам [26]. В качестве ее подтипа рассматривается толерантность, индуцируемая повторными внезапными воздействиями (запах, визуальные воздействия и др.) препарата. В основе лежит механизм условного рефлекса.

Случайная толерантность — вариант условной, максимальному развитию которой способствует совпадение приема лекарств с теми или иными паттернами поведенческой активности [26].

Острая толерантность — отсутствие ответа на единич- ное введение препарата. Отсутствие ответа на второе введение препарата в течение 8—24 ч, т.е. после прекращения действия первой дозы, называют быстрой толерантностью, или тахифилаксией.

Классическим примером фармакокинетической толерантности, как было указано выше, является снижение со временем эффекта энзиминдуцирующих АЭП, при этом есть указание на роль механизма снижения транспорта препаратов не только через ГЭБ, но и из желудочно-кишечного тракта в кровь, а также индукция его перемещения через каналикулярные мембраны гепатоцитов и проксимальных почечных канальцев. Это может вести к снижению абсорбции и активации элиминации АЭП, что показано в клинике, по крайней мере в отношении карбамазепина [23]. Следует иметь в виду, что к подобным результатам может вести назначение дополнительных энзиминдуцирующих АЭП при приеме больным в качестве первого препарата неиндуцирующего или слабоиндуцирующего АЭП, например ламотриджина.

Развитие функциональной, т.е. фармакодинамической толерантности возможно к любому АЭП. При этом интерес представляют прежде всего неферментиндуцирующие и неметаболизирующиеся препараты, так как у них роль фармакокинетического фактора может быть, как правило, исключена. Например, у 17% больных, получавших вальпроаты с полным эффектом, через 3—9 мес припадки возобновились, а у 21% получавших фенитоин — рецидивировали [54].

Наиболее известные препараты с быстрым развитием толерантности — бензодиазепины.

Развитие толерантности у ряда пациентов отмечено ко всем АЭП. К ламотриджину, окскарбазепину и топирамату она проявляется у каждого 4—7-го пациента [38] и, как из-

вестно, максимальна к бензодиазепинам [47]. В то же время данные различных авторов могут значительно варьировать.

Каждому практическому эпилептологу известны многие случаи потери поначалу высокой эффективности после первых нескольких месяцев успешного лечения, что в литературе получило название «эффект медового месяца». При длительном проспективном исследовании количество пациентов с потерей терапевтического эффекта возрастает, например, у вигабатрина: у 11% в течение 1-го года, у 17% — 2 лет и 20% — 5 лет [43].

Вопрос о преодолении толерантности — один из важнейших среди теоретических и практических аспектов проблемы эпилепсии. Обсуждаются наращивание и, наоборот, избегание больших доз, а также, по аналогии с паркинсонизмом, лекарственные каникулы. За исключением отдельных публикаций нет материалов, подтверждающих эффективность какой-либо из этих стратегий [38].

В то же время толерантность можно расценить как позитивное явление, когда речь идет о побочных эффектах АЭП.

По данным разных авторов, толерантность к побочным эффектам АЭП возможна у большинства пациентов в тече- ние нескольких недель. Одна из превентивных мер — медленное титрование — имеет наибольшее значение для ламотриджина, топирамата, леветирацетама. Однако следует иметь в виду, что у пациентов может иметь место перекрестная толерантность, что было отмечено и по отношению к старым АЭП, в частности барбитуратам [22, 34].

Механизмы толерантности сложны и недостаточно изу- чены. Из них наиболее известны связанные с функциональными изменениями при длительном применении АЭП. По крайней мере, этот феномен установлен по отношению к бензодиазепинам и барбитуратам: уменьшение взаимодействия между ГАМК и сайтами распознавания этих АЭП [10].

Показано также снижение активности сайтов связывания [33]. Эти механизмы, вероятно, могут быть задействованы и при длительном применении других АЭП, использующих хотя бы частично ГАМКÀ-рецепторы, например, топирамата. Некоторые АЭП могут задействовать иные рецепторы, например карбамазепин — аденозиновые А2-ре- цепторы, нарушение регуляции которых показано при экспериментальной эпилепсии у грызунов [20].

Другой механизм толерантности связан с нарушением регуляции потенциалзависимых ионных каналов. В частности, в эксперименте выявлено значение в механизме толерантности к фенобарбиталу нарушения входа ионов Cl– в клетку [9], а для карбамазепина и вальпроатов — потеря влияния на натриевые каналы [46, 55].

Наконец, развитие толерантности может быть связано с нарушением обмена трансмиттеров, что хорошо показано в отношении АЭП, влияющих в той или иной степени на обмен ГАМК, в частности вигабатрина. Установлено возникающее с течением времени снижение активности синтезирующего ГАМК фермента глутамат-декарбоксилазы в связи с повышением уровня ГАМК из-за блокирования этим препаратом деградирующего ГАМК фермента ГАМК-аминотрансфе- разы: запускается механизм обратной связи, что может вести к резкому снижению содержания ГАМК в ткани головного мозга по сравнению с ее уровнем до начала лечения [41].

Преодоление некоторых из этих механизмов вряд ли возможно, так как они являются естественными адаптивными, защитными. В известной мере исключением является развитие толерантности к энзиминдуцирующим АЭП, которая связана с их аутоиндукцией в печени посредством цитохромов Р450, что частично может быть компенсировано увеличением их дозы.

Журн неврол и психиат 2004; 3: 28—34.

6.Карлов В.А. Антиэпилептические препараты и эпилептические припадки. Журн неврол и психиат 2006; 4: 21—27.

7.Коротких М.Ю., Зенков Л.Р. Факторы фармакорезистентности эпилепсии у детей. Неврол журн 2004; 6: 1—8.

8.Теплышева А.М. Клинико-нейрофизиологический анализ меди- каментозно-резистентной парциальной эпилепсии: Дис. ... канд. мед. наук. М 2004.

9.Allan A.M., Zhang X., Baier L.D. Barbiturate tolerance: effects on GABA-operated chloride channel function. Brain Res 2003; 588: 255—260.

10.Barnes E.M. Use-dependent regulation of GABAα receptors. Int Rev Neurobiol 1996; 39: 53—76.

11.Bautista J.F., Folvary-Schaefer N., Bingan F. et al. Focal cortical displasia and intractable epilepsy in adults colonial. EEG imagine and surgical futures. Epilepsy Res 2003; 55: 131—131.

12.Begley C.E., Famulari M., Annegers J.F. et al. The cost of epilepsy in the United States: an estimate from population-based clinical and survey data. Epilepsia 2000; 41: 342—351.

13.Ben Menachem E., Edrich P., Van Vleymen B. et al. Evidence for sustained efficacy of levetiracetam as add-on epilepsy therapy. Epilepsy Res 2003; 53: 57—64.

14.Binder D.K., Routbort M.J., McNamara J.O. Immunohistochemical evidence of seizure-induced activation of trk receptors in the mossy fiber pathway of adult rat hippocampus. J Neurosci 1999; 19: 4616— 4626.

15.Boggs J.G., Nowack W.J., Drinkard C.R. Analysis of the “honey moon effects” in adult epilepsy patients. Epilepsia 2000; 41: Suppl 7: 222.

16.Coulter D.A. Transcriptional repression as a therapeutic forget in epileptogenesis. Epilepsy Res 2006; 69: 219—220.

17.Dombrowsky S.M., Desai S.V., Marrini M. et al. Overtreatment of multidrug resistance genes in endothelial cells from patients of refractory epilepsy. Epilepsia 2001; 42: 1501—1506.

18.Deckers C.L.P., Genton P., Eill G.J., Schmidt D. Current limitation of antiepileptic drug therapy. A conference review. Epilepsy Res 2003;

53:1—17.

19.Edward R.H. Drug delivery via the blood-brain barrier. J Neurosñi 2001; 4: 221—222.

20.Elphick M., Taghavi Z., Powell T., Godfrey P.P. Chronic carbamazepine down-regulates adenosine A2 receptors: studies with the putative selective adenosine antagonists PD 115, 199 and PD 116, 948. Psychopharmacology (Berl) 1990; 100: 522—529.

21.Engel J., Coulter D.A. How to overcome drug resistence in epilepsy? Epilepsy Res 2006; 69: 245—248.

22.Gallagher B.B., Baumel I.P., Mattson R.H. et al. Primidone, diphenylhydantion and phenobarbital: aspects of acute and chronic toxicity. Neurology 1973; 23: 145—149.

23.Geissmann T., May K., Modess C. et al. Carbamazepine regulates intestinal P-glycoprotein and multidrug resistance protein MRP2 and influences disposition of talinolol in humans. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 192—200.

24.Genton P., McMenamin J. Aggravation of epilepsy by antiepileptic drugs: what to do in clinical practice? Epilepsia 1998; 39: Suppl 3: 26—29.

25.Genton P., Gelaisse P., Thomas P., Dravet C. Do carbamazepine and phenitoin aggravate juvenile myoclonic epilepsy? Epilepsia 2000; 41: 1106—1109.

26.Goudie A.J. Behavioral techniques for assessing drug tolerance and sensitization. In: A.A. Boulton, G.B. Baker, A.J. Greenshaw (eds.). Neuromethods: Psychopharmacology: Totowa N.J., Humana Press 1989; 13: 565—622.

27.Hauser W.A. The epidemiology of refractory epilepsy. Epilepsy Res 2006; 69: 234—235.

28.Huang Y., Myers S.J., Dingledine R. Transcriptional repression by REST: recruitment of Sin3A and histone deacetylase to neuronal genes. Nat Neurosci 1999, 2: 867—872.

29.Huang Y., Doherty J.J., Dingledine R. Altered histone acetylation at glutamate receptor 2 and brain-derived neurotrophic factor genes

2005. New horizons in the development of antiepileptic drugs: Innovative strategics. Epilepsy Res 2006; 69: 183—272.

32.Isackson P.J., Huntsman M.M., Murray K.D., Gall C.M. BDNF mRNA expression is increased in adult rat forebrain after limbic seizures: temporal patterns of induction distinct from NGF. Neuron 1991; 6: 937—948.

33.Ito T., Suzuki T., Wellman S.E. et al. Pharmacology of barbiturate tolerance/dependence: GABAα receptors and molecular aspects. Life Sci 1996; 59: 169—195.

34.Êanner A.M., Parra J., Frey M. The «forgotten» cross-tolerance between Phenobarbital and primidone: it can prevent acute primi- done-related toxicity. Epilepsia 2000; 41: 1310—1314.

35.Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Eugl J Med 2000; 342: 314—319.

36.Löscher W., Potschka H. Drug resistance in brain diseases and role of drug efflux transporters. Nature Rev Neurosci 2005; 6: 591—602.

37.Löscher W., Schmidt D. New horizons in the development drugs: the search for new targets. Epilepsy Res 2004; 60: 77—160.

38.Löscher W., Schmidt D. Experimental and clinical evidence for loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with antiepileptic drugs. Epilepsia 2006; 47: 1259—1284.

39.McNamura J.O., He X.-P., Kotloski R. How to prevent the development of spontaneous recurrent seizures? The neurotrophin receptor trKb is required for epileptogenesis in the kindling model. Epilepsy Res 2006; 69: 216—219.

40.Mohanraj R., Brodie M.J. Pharmacological outcome in early diagnosed epilepsy. Epilepsy Behavior 2005; 6: 382—387.

41.Neal M.J., Shah M.A. Development of tolerance to the effects of vigabatrin (gamma-vinyl-GABA) on GABA release from rat cerebral cortex, spinal cord and retina. Br J Pharmacol 1990; 100: 324—348.

42.O´Brien C.P. Drug addiction and drug abuse. In: J.G. Hardman, L.E. Limbird (eds.). Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill 2001; 21—644.

43.Pitkanen A., Ylinen A., Matilainen R. et al. Long-term antiepileptic efficacy of vigabatrin in drug-refractory epilepsy in mentally retarded patients: a 5-year follow-up study. Arch Neurol 1993; 50: 24— 29.

44.Potoschka H. Changes in drug uptake into the brain multidrug transporters. Epilepsy Res 2004; 60: 104—108.

45.Regeista G., Tanganelli P. Clinical aspects and biological basis of drug resistant epilepsy. Epilepsy Res 1999; 34: 109—122.

46.Remy S., Gabriel S., Urban B.W. et al. A novel mechanism underlying drug resistance in chronic epilepsy. Ann Neurol 2003; 53: 469—479.

47.Robertson M.M. Current status of the 1,4- and 1,5-benzodiazepines in the treatment of epilepsy: the place of clobazam. Epilepsia 1986;

27:Suppl 1: S27—41.

48.Schmidt D., Elger Ch., Holmes G.L. Pharmacological overtreatment in epilepsy. Mechanism and management. Epilepsy Res 2002; 52: 3— 14.

49.Schmidt D., Avoli M. The search for new drug targets to prevent epilepsy. Epilepsy Res 2004; 60: 89—93.

50.Schmidt D., Löscher W. Drug resistance in epilepsy: putative neurological and clinical mechanisms. Epilepsia 2005; 46: 858—877.

51.Sillanpää M., Schmidt D. et al. Цитировано по Engеl J., Coulter D.A. 2006.

52.Sisodiya S.M. Current concepts of the biological bases of refractory epilepsy. Epilepsy Res 2006; 69: 235—236.

53.Sutula T.P. Mechanism of epilepsy progression current theories and prospective from neuroplasticity in adulthood and development. Epilepsy Res 2004; 60: 161—172.

54.Turnbull D.M., Rawlins M.D., Weightman D. et al. A comparison of phenytoin and valproate in previously untreated adult epileptic patients. J Neurol Neurosurg Psychiat 1982; 45: 55.

55.Vreugdenhil M., Van Veelen C.W., Van Rijen P.C. et al. Effect of vaiproic acid on sodium currents in cortical neurons from patients with pharmaco-resistant temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 1998;

32:1—2: 309—320.