Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_10_07

Проблема женской эпилепсии имеет большое социальное значение в связи с высоким удельным весом этого заболевания среди женщин молодого, репродуктивного возраста. По данным литературы последних лет [1—4, 8, 13, 14, 19—23, 28, 31], течение эпилепсии у женщин осложнено наличием нейроэндокринных нарушений (включая нарушения детородной функции), а также коморбидных психических расстройств [12, 16—18, 24, 25]. Это позволяет рассматривать эпилепсию у женщин как междисциплинарную проблему, находящуюся на стыке неврологии, психиатрии, эндокринологии и гинекологии.

Среди различных форм психической патологии при эпилепсии наиболее часто встречается депрессия. При этом женщины, особенно репродуктивного возраста, страдают депрессией чаще, чем мужчины [25, 33]. Так, R. Кustra и соавт. [26] отмечали, что частота депрессии у страдающих эпилепсией женщин достигает 40% в сравнении с 29% у мужчин. Эти авторы установили также, что у женщин депрессивная симптоматика более выражена и у них ниже уровень качества жизни.

По данным F. Gilliam и соавт. [17], имеется прямая связь между частотой эпилептических приступов и депрессий при

© Коллектив авторов, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:10:43—48

эпилепсии. Так, при наличии депрессии у 22—55% больных эпилептические приступы характеризуются особенно большой частотой. В случаях же эффективной антисудорожной терапии, когда удается добиться исчезновения припадков, депрессия встречается не более чем у 3—9% больных. Речь идет о том, что психические расстройства при эпилепсии могут не только оказывать негативное влияние на состояние больного, но и явиться пусковым моментом к развитию эпилептического припадка, утяжеляя тем самым тече- ние эпилепсии в целом [16].

Следует помнить, что депрессия может наблюдаться в связи с определенными фазами менструального цикла, т.е. ее развитие зависит от гормонального влияния со стороны яичников. При этом флюктуации уровня гормонов яичников во время менструального цикла могут влиять как на порог судорожной готовности, так и на настроение [5, 30]. Это подтверждает, в частности, тот факт, что в структуре синдрома предменструального напряжения большое место занимает дисфорическое расстройство. Когда речь идет о больных эпилепсией женщинах, то комбинированная терапия антиэпилептическими препаратами (АЭП) и антидепрессантами оказывается эффективной для купирования как основных симптомов предменструального напряжения, так и дисфорического расстройства [5].

Сами противоэпилептические препараты играют большую роль в развитии расстройств настроения. Возникновение последних часто связано с передозировкой АЭП и при-

менением более чем одного АЭП. При передозировке уменьшение дозы препарата может снять или облегчить симптомы, но в некоторых случаях необходима замена одного препарата другим.

Связанные с приемом АЭП расстройства настроения могут включать депрессивные состояния, которые клини- чески сходны с симптомами эндогенной депрессии. В ряде случаев в клинической картине преобладают раздражительность и беспричинная смена настроения — от плаксивости до радости. У одних пациентов расстройства настроения возникают сразу после начала приема нового для него АЭП, а у других они развиваются постепенно. Депрессия при эпилепсии может быть обусловлена также личными обстоятельствами и наличием терапевтически резистентных эпилептических приступов. Сказанное выше подчеркивает важность правильной психиатрической оценки депрессии с учетом возможности возникновения седативного эффекта когнитивных и поведенческих расстройств при лечении АЭП. Поскольку это зависит от свойств самого АЭП, то проблема выбора наиболее предпочтительного антиконвульсанта остается одной из наиболее актуальных задач.

Цель настоящего исследования состояла в сравнительной оценке эффективности и безопасности применения традиционных и новых антиэпилепти- ческих препаратов у женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе клиники эпилепсии Московского научно-исследовательского института психиатрии. Были обследованы 110 больных эпилепсией, находившихся на монотерапии различ- ными антиконвульсантами. Среди обследованных 45 мужчин и 65 женщин. Но, учитывая основную направленность работы, была отдельно проанализирована группа больных эпилепсией женщин — 65 человек. В ней были 48 больных с парциальными формами эпилепсии (криптогенной и симптоматической) и 17 пациенток с идиопатической генерализованной эпилепсией. Группа парциальной эпилепсии состояла из 29 больных с височной локализацией очага, 15

— с лобной и 4 — с лобно-височной.

Верификация диагноза у обследованных больных осуществлялась на основе результатов клини- ко-неврологического, психопатологического, электроэнцефалографического обследования (в том числе ЭЭГ-мониторирования), а также по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.

Средний возраст больных составил 28,3 года, средняя длительность заболевания — 10,8 года.

В исследование включались больные, находившиеся на терапии одним АЭП. К моменту исследования длительность лечения была не менее 6 мес. Топамаксом (топирамат) в режиме монотерапии лечились 18 больных, вальпроатами — 18, карбамазепином — 13, барбитуратами — 9. Группу больных без терапии составили 7 человек. Диапазон суточных терапевтиче- ских доз указанных препаратов был следующим: топамакс — 100—175 мг, карбамазепины — 600—1000 мг, вальпроаты — 900—1500 мг, барбитураты — 150— 300 мг. 7 пациентов не лечились.

Психиатрическая диагностика проводилась по критериям МКБ-10. Психические нарушения в рас-

сматриваемых случаях были отнесены к разделу «Психические расстройства вследствие повреждения или дисфункции головного мозга», а их отдельные клинические варианты были представлены депрессивными расстройствами («Органическое аффективное расстройство») — рубрика F.06.3, тревожное расстройство («Органическое тревожное расстройство») — F.06.4, когнитивными нарушениями («Легкое когнитивное расстройство») — F.06.7 и личностными изменениями (Органическое расстройство личности»)

—F.07.0.

Âпроцессе исследования наряду с клинико-психопато- логическими методами обследования использовались психометрические шкалы и опросники, направленные на оценку мнестическо-интеллектуальных функций: «Краткая шкала оценки психического состояния» (Mini-mental state examination, MMSE) [15], позволяющие оценить степень нарушения познавательных и когнитивных функций у больных с любой органической патологией мозга. По этой шкале показатели, равные 29—30 баллам, соответствуют норме; снижение баллов, начиная с 28, свидетельствует о наличии мнестико-интеллектуального снижения.

Для оценки состояния памяти больных эпилепсией использовался «Опросник памяти на повседневные события» (Everyday Memory Questionnaire) [32], показатели которого выше нулевой отметки свидетельствуют о снижении памяти.

Нейропсихологическое исследование включало оценку исполнительных функций интеллекта (Wisconsin Card Sorting Test) [7]. С помощью данного теста проводилась оценка гибкости и темпа мышления, оценивалась скорость мыслительных реакций больного на изменяющиеся условия заданий, возможность выработки стратегических задач и планирования, что обеспечивается функцией лобных отделов мозга.

Кроме того, в исследовании использовались поведен- ческие шкалы: «Поведенческая оценочная шкала для фронтальных поражений головного мозга» Bogenhauser (Behavioral Rating Scale) [27], где нулевое значение свидетельствует о норме, а повышение баллов говорит о наличии поведенческих нарушений, а также поведенческая шкала Sohlberg и Mateer — Executive Functions Behavioral Rating Scale) [27], позволяющая оценивать в баллах выраженность исполнительных функций. Указанная шкала, заполняемая вра- чом, на основании ответов пациента и позволяет при сумме баллов менее 85 судить о снижении соответствующих способностей.

С целью оценки речевой беглости применялся Thurstone’s Word Fluency Test [9], с помощью которого подсчитывалось количество воспроизведенных больным слов по заданной тематике в течение определенного интервала времени.

Для оценки психопатологической симптоматики у больных эпилепсией использовалась шкала SCL-90 [10, 11], представляющая собой перечень из 90 симптомов для самостоятельной оценки больными своего состояния. Каждый симптом из этого перечня оценивался по 5-балльной шкале, где 0 означает отсутствие признака, а 4,0 — крайне тяжелую степень его выраженности. Кроме того, указанный перечень симптомов при анализе объединяется в подгруппы, отражающие уровень соматизации, обсессивно-компуль- сивной симптоматики, трудности межличностных контактов, депрессии, тревоги, враждебности, тревожно-фобиче- ских, параноидных и психотических переживаний.

Всем женщинам проведено эндокринно-гинекологиче- ское обследование, включая определение уровня половых гормонов в сыворотке крови на 5—7-й и 21—23-й дни менструального цикла.

Все данные подвергались статистической обработке с

помощью программы Statistica (версия 6).

Результаты

Остановимся прежде всего на результатах терапии в общей группе больных. Была установлена тенденция к большей частоте и большей длительности ремиссии у больных с парциальными формами эпилепсии при терапии топираматом — у 9,2% больных. При лечении другими антиконвульсантами процент ремиссий был ниже, составив соответственно при лечении карбамазепином 4,6, вальпроатами 3,0, фенобарбиталом 1,5 больных; у остальных больных отмечалась неполная редукция приступов при использовании всех АЭП.

Частота различных психических нарушений в зависимости от наличия или отсутствия аффективных расстройств у больных эпилепсией женщин представлена в табл. 1. В ней отражены результаты обследования по шкале SCL-90. Представлены статистически значимые показатели выраженности тревоги, депрессии и соматизации у женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией с депрессивными, тревожными расстройствами и при их отсутствии. При этом установлено, что уровень указанных показателей по шкале SCL-90 у больных с депрессией был в 1,5—2 раза выше, чем у больных с отсутствием дан-

ЭПИЛЕПСИЯ У ЖЕНЩИН

ной патологии. При сравнительном анализе тревожных и депрессивных расстройств между собой, статистически значимые различия получены лишь по показателю тревоги.

Âтабл. 2 представлены результаты оценки когнитивных функций у больных эпилепсией разного пола. Как и следовало ожидать, по всем шкалам и тестам более значимые нарушения были получены у больных с выраженным мнестико-интеллектуальным дефектом. При оценке степени нарушения когнитивных функций у мужчин выявлены статистически достоверные различия лишь по показателю неуверенности

âсоциальных контактах при сравнении легкого когнитивного расстройства с отсутствием патологии (4,15±2,85 и 7,23±4,69 соответственно; р=0,048), тогда как у женщин при когнитивных расстройствах отмечался более высокий процент повторных ошибок, была ниже скорость мышления и более выраженные поведенческие изменения (Wisconsin Card Sorting Test).

Âтабл. 3 представлены показатели тестовых исследований при изменениях личности по эпилептоидному и другим типам психопатоподобных изменений у женщин и мужчин. Независимо от пола обследованных изученные показатели статистически дос-

Другим не менее важным аспектом в оценке терапии является переносимость и безопасность АЭП, т.е. отсутствие их негативного влияния на соматиче- ское, психическое и неврологическое состояние больных.

На первом этапе исследования была проанализирована частота когнитивных, аффективных и личностных расстройств у женщин в сравнении с мужчи- нами. Особенно сложна оценка когнитивных нарушений, поскольку они могут быть следствием самого заболевания, влияния антиэпилептического лечения, а также естественного старения пациентов [18, 24].

Результаты проведенного исследования психиче- ских функций у больных эпилепсией показали, что если частота когнитивных расстройств у мужчин и женщин существенно не различались (33,3 и 32,8% соответственно), то аффективные расстройства (депрессия, тревога) развивались в 2 раза чаще у женщин (45,9 и 21,4% соответственно). Таким образом, нами было подтверждено, что аффективная симптоматика, в том числе депрессия значительно чаще возникает у больных эпилепсией женщин.

Расстройства личности у больных эпилепсией еще один достаточно распространенный феномен. D. Bear и P. Fedio [6] составили перечень поведенческих особенностей, страдающих височной эпилепсией пациентов, хотя не было представлено убедительных данных в отношении различий от лиц, не страдающих эпилепсией. В то же время, по мнению некоторых авторов [12], наличие особых свойств личности при височной эпилепсии не вызывает сомнений. Лобная эпилепсия нейрофизиологически сопровождается нарушениями в сфере психомоторной реакции и внимания, координации движений, ослаблением памяти и заторможенной реакцией. В отличие от больных височной эпилепсией, в поведенческой сфере больных лобной эпилепсией были обнаружены множественные симптомы гиперактивности и компульсивного поведения [18]. Что касается идиопатических генерализованных форм [22], то в этих случаях отмечали нарушения селективного внимания. Но в целом вопрос о специфических расстройствах личности при определенных эпилептических синдромах остается открытым.

В нашем исследовании было установлено, что расстройства личности имеют место как у мужчин, так и у женщин без их преобладания в какой-либо из этих групп пациентов (35,7 и 24,6% соответственно).

Среди всего спектра изменений личности, которые входят в рубрику F.07.0 МКБ-10, нами были проанализированы наиболее часто встречаемые варианты, а именно эпилептоидный и другие типы, обозначенные общим термином «психопатоподобные». У женщин вне зависимости от типа изменения личности страдают прежде всего познавательные и исполнительские функции. В то время как у мужчин отме- чается высокий уровень агрессии, фобий, паранояльности и нарушений памяти, но эти особенности более четко выступают также при психопатоподобных расстройствах. По-видимому, преобладание агрессивных форм поведения у мужчин связано с так называемым гормоном агрессии — тестостероном. В связи с этим можно предположить, что и у женщин с

повышенным уровнем тестостерона может появляться или нарастать агрессивное поведение. Кроме того, следует отметить, что выраженность когнитивных нарушений у женщин была больше при наличии изменений личности по психопатоподобному типу.

Следует отметить, что повышенный уровень агрессии был зарегистрирован у женщин с диагнозом дисфорического расстройства (р=0,005), которое рассматривалось нами в рамках органического расстройства личности, но при этом достоверных связей с уровнем тестостерона выявлено не было. Но это может быть обусловлено малой выборкой и поэтому рассматриваемый вопрос требует дальнейшего изуче- ния. Вместе с тем можно сделать вывод о том, что при прочих равных условиях наличие дисфорических расстройств у женщин является фактором неблагоприятного течения, в котором прослеживается преобладание агрессивных форм поведения, что не может не отражаться на социальном положении больных.

В настоящем исследовании было также подтверждено, что уровень гормонов может играть большую роль в развитии аффективных расстройств у женщин. Определяющее значение здесь принадлежит эстрогенам, которые принимают участие в регуляции настроения, и являются для женщин природными или эндогенными антидепрессантами. Тестостерон, как показало исследование, обладает антиобсессивными свойствами, и при достаточной концентрации, повидимому, будет снижать уровень навязчивостей и тревоги, а при избыточном уровне, как упоминалось выше, усиливать агрессию.

Нами была предпринята попытка оценить степень влияния на психическое и соматическое состояние больных эпилепсией женщин терапевтических факторов. Было установлено, что существует прямая зависимость между развитием аффективных, когнитивных и личностных расстройств и дозой фенобарбитала; для вальпроатов характерна зависимость между их дозой и развитием побочных эффектов (нейроэндокринных и психических). Была выявлена также связь между метаболическими расстройствами и нарушениями менструального цикла с дозой вальпроатов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что с повышением дозы вальпроатов прямо пропорционально возрастает риск развития нейроэндокринных расстройств. В отличие от фенобарбитала и вальпроатов, топирамат и карбамазепины не оказывали статисти- чески достоверного влияния на указанные побочные эффекты. Кроме того, при лечении топамаксом у женщин отмечалось даже снижение излишней массы тела и сопряженных с ним нейроэндокринных расстройств, включая нарушения менструального цикла. Нельзя не подчеркнуть, что при первичной монотерапии топираматом выраженность таких психических нарушений как тревога, агрессия и неуверенность в социальных контактах была меньшей, чем при лече- нии вальпроатами.

Из сказанного следует, что топирамат, применяемый в терапевтических дозах в режиме монотерапии, имеет целый ряд преимуществ по сравнению с другими АЭП, что делает его назначение при эпилепсии, особенно у женщин, приоритетным. Это под-

тверждается и результатами недавнего исследования, проведенного M. Nickel [29] на группе женщин с психическими расстройствами пограничного уровня, в котором применение антиэпилептического средства

— топамакса в дозе до 250 мг/сут на протяжении 18 мес, привело к значительному снижению уровня агрессии по сравнению с плацебо. Это дает основание полагать, что и у женщин, страдающих эпилепсией с агрессивными тенденциями, применение топамакса может способствовать превенции расстройств поведения и, в ряде случаев, избавит от традиционного назначения нейролептиков.

Поскольку именно психические последствия являются одной из наиболее частых причин декомпен-

сации состояния больных эпилепсией, приводящих к снижению качества жизни и социального функционирования в целом, особенно у женщин, то выбор для них антиэпилептического препарата должен определяться не только спектром его психотропного действия, но и влиянием на репродуктивные функции и уровень фертильности, начиная уже с пубертатного периода. В связи с этим топирамат, как препарат новой генерации, с высокой эффективностью и благоприятным профилем терапевтического действия, можно рекомендовать к широкому применению, в том числе у женщин молодого репродуктивного возраста.

ЛИТЕРАТУРА

1.Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты: Автореф. дис. ... ä-ðà ìåä. íàóê. Ì 2000;39.

2.Карлов В.А., Власов П.Н., Балаболкин М.И. Роль женских половых гормонов в патогенезе катамениальных эпилептических припадков. Тер арх 1994;66:4:68—71.

3.Карлов В.А., Власов П.Н., Жидкова И.А. Некоторые тактические особенности терапии эпилепсии у женщин. Методические рекомендации. М 1994;15.

4.Карлов В.А., Власов П.Н. Терапия эпилепсии у женщин фертильного возраста. Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 2-й: Материалы. М: Фармединфо 1995;103—104.

5.Barry J.J. The recognition and management of mood disorders as a comorbidity of epilepsy. Epilepsia 2003;44:Suppl 4:30—40.

6.Bear D.M., Fedio P. Quantitative analysis of interictal behavior in temporal lobe epilepsy. Arch Neurol 1977;34:454—467.

7.Berg E.A. A simple objective technique for measuring flexibility in thinking. J Genet Psychol 1948;39:15—22.

8.Crawford P., Hudson S. Understanding the information needs of women with epilepsy at different lifestages: results of the «Igeal World» survey. Seizure 2003;12:502—507.

9.Damasio A.R., Anderson S.W. The Frontal Lobes. In: Clinical neuropsychology, fourth edition. Eds. K. Heilman, E. Valenstein. Oxford: Oxford University Press 2003;404—446.

10.Derogatis L.,Lipman R.,Covi L. SCL-90: An outpatient psychiatric rating scale: preliminary report. Psychopharm Bull 1973;9:1:13—28.

11.Derogatis L.R., Cleary P.A. Confirmation of the dimensional structure of SCL-90: a study in construct validation. J Clin Psychol 1977;33:981—989.

12.Devinsky O., Najjar S. Evidence against the existence of a temporal lobe epilepsy personality syndrome. Neurology 1999;53:13—25.

13.Dolk H., McElhatton P. Assessing epidemiological evidence for the teratogenic effects of anticonvulsant medications. J Med Genet 2002;39:24—244.

14.Foldvary-Schaefer N., Harden C., Herzog A.G. et al. Hormones and seizures. Cleveland Clin J Med 2004;71:Suppl 2:11—18.

15.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975;12:189—198.

16.Fröscher W., Moller A., Uhlmann C. Psychischer Befund und neue Antiepileptika. Krankenhauspsychiatrie 1999;10:49—55.

17.Gilliam F., Santos J., Vahle V. et al. Depression in epilepsy: Ignoring clinical expression of neuronal network dysfunction? Epilepsia 2004;45:Suppl 2:28—33.

18.Helmstaedter C. Behavioural aspects of frontal lobe epilepsy. Epilepsy Behav 2001;2:384—395.

19.Herzog A.G. Intermittent progesterone therapy and frequency of complex partial seizures in women with menstrual disorders. Neurology 1986;6:1607—1610.

20.Herzog A. et al. Phenytoin-induced elevation of serum oestradiol and reproductive disfunction in men with epilepsy. Epilepsia 1991;32:550— 553.

21.Herzog A.G. Psychoneuroendocrine aspects of temporolimbic epilepsy Part II: epilepsy and reproductive steroids. Psychosomatics 1999;40:102—108.

22.Janz D. The psychiatry of idiopathic generalized epilepsy. In: The Neuropsychiatry of Epilepsy. Eds. M. Trimbl, B. Schmitz. Cambridge: Cambridge University 2002;41—61.

23.Jeavons P. Photosensitive epilepsy. A textbook of Epilepsy. Eds. J. Laidlaw. 2001;150.

24.Jokeit H., Ebner A. Long-term effects of refractory temporal epilepsy on cognitive abilities: a cross sectional study. J Neurol Neurosurg Psychiat 1999;67:1:44—50.

25.Kessler R., McGonagle K., Swartz M. et al. Sex and depression in the national comorbidity survey. 1. lifetime prevalence, chronicity, and recurrence. J Affect Dis 1993;29:85—96.

26.Kustra R., Gibson P., Reed M. The Impact of Epilepsy on Women. A Community Based Survey, 25th International Epilepsy Congress. Lisbon (Portugal) 2003;12.

27.Masur H. Scales and scores in neurology. Stuttgart—Thieme 2004;488.

28.Morrell M. Guidelines for the care of women with epilepsy. Neurology 1998;Suppl 5:21—27.

29.Nickel M. Topiramate reduced aggression in female patients with borderline personality disorder. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 2007;257:432—433.

30.Parry B.L. Hormonal basis of mood disorders in women. In: Gender and its effects on psychopathology. Ed. E. Frank.Washington: American Psychiatric Press 2000;3—22.

31.Reddy D.S., Rogawsky M.A. Enhanced anticonvulsant aktivity of neuroactive steroides in a rat model of catamenial epilepsy. Åpilepsia 2001;42:337—344.

32.Sunderland A., Harris J.E., Gleave J. Memory failures in everyday life following severe head injury. J. Clin Neuropsychol 1984;6:127—142.

33.Wolk S., Weissman M. Women and depression: an update. In: J.M. Oldham, M.B. Riba (eds.). Review of psychiatry. Washington: American Psychiatric Press 1995;14:227—259.