Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_10_06

ление психозов, резкое сокращение продолжительности жизни пациентов и повышение нагрузки на родственников и опекуна [8, 10]. Используя модель Маркова для прогнозирования сроков наступления смерти у пациентов с БП с деменцией и без нее, было установлено, что развитие деменции сокращает продолжительность жизни у мужчин и женщин примерно на 48% [14]. Деменция диагностируется у 30—70% больных идиопатическим паркинсонизмом [1, 7, 13, 17].

Âформировании когнитивных расстройств при БП имеют значение повреждение холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта и коре головного мозга, норадренергических нейронов в голубом пятне [4]. Имеются положительные результаты применения ингибиторов холинэстеразы ривастигмина [18, 30], галантамина [5, 9] и донепезила [20] при коррекции когнитивных нарушений при БП, осложненной деменцией. Однако примерно у 30% пациентов, получавших ривастигмин, наблюдались тошнота, у 17% — рвота и у 10—12% больных — усиление тремора [19].

Âнастоящее время все большее значение приобретают данные о роли аминокислоты гомоцистеина и глутаматергических механизмов в развитии деменции

[23].Исследования пожилого населения показали обратно пропорциональную зависимость между увели- чением гомоцистеина плазмы крови и низкими показателями уровня когнитивных функций [32]. Полу- чены данные о том, что терапия препаратами L-ДОФА приводит к дальнейшему повышению уровня гомоцистеина у пациентов с БП [29]. Применение витаминов группы В и фолиевой кислоты у больных деменцией снижают уровень гипергомоцистеинемии на 21—27%, однако не приводит к его нормализации и не оказывает существенного эффекта на когнитивные функции на этапе сформировавшейся деменции. Учитывая возможную патогенетическую связь между гипергомоцистеинемией, длительной активацией глутаматных рецепторов и развитием деменции, изуче- ние эффективности продолжительного применения антагониста NMDA-глутаматных рецепторов при деменции у пациентов с БП является актуальным и перспективным. Необходимым условием действия такого препарата должно быть восстановление нормальной работы глутаматных NMDA-рецепторов, которое позволит избежать негативных последствий их гипофункции для нейронов. Такой подход возможен при применении низкоаффинных неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов [2, 26]. В настоящий момент разрешенным для клинического применения препаратом, отвечающим этим требованиям, является только акатинол (мемантин). В нескольких исследованиях препарат применялся для лечения БП у больных с начальными проявлениями заболевания или на поздних стадиях при развитии моторных осложнений в виде флюктуаций и дискинезий [6, 25]. При этом длительные контролируемые исследования, оценивающие как моторные, так и немоторные нарушения, до последнего времени отсутствуют.

Целью исследования явилась оценка эффективности, безопасности и переносимости влияния длительной терапии акатинолом в дозе 20 мг/сут на двигательные, когнитивные и психические нарушения у

больных, страдающих деменцией вследствие БП. Также целью исследования был анализ результатов лече- ния мемантином у пациентов с различным уровнем гомоцистеина.

Материал и методы

В исследовании принимали участие 62 пациента с диагнозом БП, соответствующим критериям Британского банка мозга и наличием диагноза деменция по критериям МКБ10. Пациенты основной группы (32 человека) дополнительно к проводимой терапии получали неконкурентный антагонист NMDA-глутаматных рецепторов — акатинол (мемантин) в дозе 20 мг/сут. Контрольную группу составляли 30 больных с диагнозом БП, которые получали противопаркинсонические препараты за исключением мемантина и терапию для коррекции поведенческих, эмоциональных, диссомнических расстройств. После окончания 12 нед исследования в интересах больного разрешалось отменять или добавлять противопаркинсонические и другие психотропные препараты. Все изменения в процессе лечения регистрировались и подвергались анализу в конце исследования.

Стадия БП устанавливалась по шкале Хена и Яра в периоде «выключения». Двигательные функции пациентов оценивали по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона (УШОБП) III части «моторные функции» [24]. Оценка по УШОБП производилась в периоде «включения».

Критериями эффективности терапии являлись изменение показателей по Краткой шкале оценки психического статуса (шкала MMSE), разделу «когнитивные функции» шкалы оценки степени выраженности болезни Альцгеймера (шкала ADAScog), батареи тестов на лобную дисфункцию (БТЛД), тесту беглости речи (D-KEFS Verbal Fluency тест), тесту рисования часов, нейропсихиатрическому опроснику (NPI-12) [16] и шкале оценки степени нетрудоспособности у больных деменцией (DAD) к концу 12-й, 24-й и 52-й недели терапии по сравнению с исходным уровнем. Также оценивались различия между группами к концу исследования.

Уровень общего гомоцистеина определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии под высоким давлением. По нашим данным, нормальными показателями уровня гомоцистеина были следующие значения: в возрасте от 30—59 лет — у мужчин 6,3—11,2 ммоль/л, у женщин — 4,5—7,9 ммоль/л; в возрасте старше 60 лет у мужчин и у женщин 5,8—13,5 ммоль/л. Всем больным перед включением в исследование с целью исключения структурного поражения, нормотензивной гидроцефалии выполнялась МРТ головного мозга. Контрольные визиты проводились в конце 12-й, 24-й и 52-й недели приема препарата.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистических программ Statistica for Windows 6.0. Для оценки достоверных различий между группами при повторных осмотрах пациентов применяли дисперсионный анализ повторных измерений с использованием непараметрических критериев (критерий Крускала— Уоллиса, ранговый критерий парных сравнений Уилкоксона, с поправкой Бонферрони). В анализ были включены больные, выполнившие лечебно-диагностические мероприятия всех визитов.

Результаты и обсуждение

Большинство пациентов (n=34; 54,8%) имели 3-ю стадию болезни. Дрожательная форма диагностирована у 9 больных, ригидная — у 14 и в остальных 39 случаях — смешанная. Несмотря на имеющиеся литературные данные об относительной редкости развития деменции при дрожательной форме заболева-

ния, нами отмечена достаточно высокая частота этого осложнения. Возможно, это связано с длительной предшествующей терапией холинолитиками от 5 до 12 лет. Моторные осложнения выявлялись у всех пациентов: флюктуации — в 100% случаев, дискинезии — у 12 больных. Во всех случаях деменция развилась спустя как минимум 5 лет от начала БП. У большинства больных была диагностирована легкая деменция — 34 (54,8%) человека, у остальных 28 пациентов имелась умеренная деменция. Средний возраст больных, распределение по полу, продолжительность БП и деменции, степень тяжести заболевания, средние дозы препаратов L-ДОФА и уровень образования достоверно не отличались между основной и контрольной группами (табл. 1).

Психотические расстройства были представлены в виде иллюзий, галлюцинаций, бреда. Зрительные галлюцинации в анамнезе описывали 56 пациентов, но на момент включения в исследование их испытывал 21 больной, из них 14 имели комбинированные зрительно-слуховые галлюцинации. В 19 случаях появлению галлюцинаций предшествовали зрительные иллюзии. Бредовые суждения выявлены у 4 больных. Частота галлюцинаций менее 1 раза в нед встреча- лась у 2, примерно 1 раз в нед встречалась у 8, несколько раз в нед у 7 и в 4 случаях пациенты испытывали галлюцинации ежедневно. Самыми частыми психотическими симптомами у больных были раздражительность (66,1%), депрессия (48,3%), апатия (40,3%), галлюцинации (33,8%), тревога (33,8%), возбуждение/ агрессивность (32,2%). У 4 больных наблюдалась расторможенность и импульсивное поведение. Наруше-

Таблица 1. Общая характеристика и исходные клинико-ней- ропсихологические данные пациентов, включенных в исследование (M±SD)

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ БП

ние сна в ночное время и дневная сонливость наблюдались у всех пациентов.

Все пациенты принимали препараты L-ДОФА. Комбинированная терапия с агонистами дофаминовых рецепторов проводилась 8 (25%) больным в основной группе и 5 (16,6%) больным в контрольной. Длительность приема L-ДОФА составляла от 5 до 15 лет. Ранее холинолитики получали 26 больных, средняя продолжительность приема составила 6,4±2,1 года. Из всех включенных в исследование пациентов только 4 принимали нейролептики в связи с психотиче- скими и поведенческими нарушениями, 6 пациентов получали антидепрессанты, 26 человек — анксиолитики.

Терапия мемантином оказала положительный эффект на общую выраженность когнитивных нарушений, оцениваемую по шкалам MMSE и ADAS-cog. Достоверные изменения по сравнению с группой контроля и исходными данными наблюдали к концу 24-й недели исследования (табл. 2). При этом в контрольной группе больных к концу 52-й недели исследования выявлялась отчетливая тенденция прогрессирования когнитивных расстройств — снижение по шкале MMSE составило 2,2 балла (р=0,06), а нарастание по шкале ADAS-cog 3,9 балла (р=0,04).

При анализе динамики когнитивных функций у больных, получавших терапию мемантином, наиболее значимые изменения к концу 24-й нед были отмечены со стороны внимания (р=0,04), вспоминание слов по шкале ADAS-cog (р=0,02), речевой активности (направленные вербальные ассоциации, р=0,01), тестов на выполнение противоречивых указаний и че- редования действия и бездействия по шкале лобной дисфункции (р=0,01), улучшение зрительно-простран- ственных функций по тесту рисования часов (р=0,03). Достоверные изменения наблюдались по большинству нейропсихологических шкал в конце 24-й недели исследования и затем различия с контрольной группой постепенно сглаживались, не достигая степени значимости к концу исследования. Исключением являлась БТЛД, которая возможно является наиболее чувствительным тестом для диагностики когнитивных нарушений при БП.

Нами было установлено, что коррекция когнитивных нарушений мемантином уменьшает выраженность сопряженных с деменцией поведенческих и психотических расстройств. Суммарный балл по шкале NPI-12 к концу исследования достоверно снизился в основной группе больных по сравнению с контрольной. При изучении влияния мемантина на отдельные психические симптомы достоверные изменения были установлены по разделам расторможенность (р=0,006), тревога (р=0,04), раздражительность (р=0,04), галлюцинации (р=0,048). Уменьшение расторможенности и импульсивного поведения у 4 больных с этими нарушениями сопровождалось наиболее значимыми изменениями по шкале лобной дисфункции (прирост к 24-й недели составил 3,1±0,4, тогда как в целом по группе —2,2±0,8 балла).

Полученные нами данные могут быть объяснены глутаматергической гипотезой формирования импульсивных поведенческих расстройств. Имеются сообщения об успешном применении мемантина у больных

с обсессивно-компульсивным синдромом, рефрактерным к терапии ингибиторами обратного захвата серотонина [27]. Латеральный орбитофронтальный круг отвечает за самоконтроль и торможение неадекватных в данной ситуации реакций на внешние стимулы, участвуя в социально-детерминированной регуляции поведения. От функции круга зависят и некоторые когнитивные функции, в частности процесс выбора решения [11]. При его дисфункции возникают импульсивность, расторможенность, синдром навязчивых состояний, раздражительность. В условиях снижения активности в головках хвостатых ядер и гиперактивности в орбитофронтальной коре, мемантин и амантадин способны нормализовать эти расстройства при обсессивно-компульсивных синдромах [17, 28].

По шкале оценки степени нетрудоспособности у больных деменцией в контрольной группе наблюдали постепенное снижение способности к самообслуживанию, которое достигало степени достоверности к концу 52-й недели по сравнению с исходным уровнем (р=0,03). В основной группе степень недееспособности прогрессировала медленнее и к концу исследования достоверных различий по сравнению с первоначальными данными получено не было (р=0,09). Эти данные позволяют говорить о возможности при

терапии мемантином сохранить больных БП более дееспособными на период лечения и уменьшить нагрузку на родственников.

При оценке влияния терапии на моторные нарушения, несмотря на общую тенденцию их прогрессирования, в группе больных, получавших терапию мемантином, различия к концу 24-й недели были недостоверными (р=0,67), а в контрольной группе двигательные расстройства достоверно нарастали (р=0,03). Анализ влияния на отдельные симптомы не дал статистически значимых различий по группам больных. Клинически у некоторых больных наблюдалось улучшение ходьбы и снижение гипокинезии (табл. 3). Известно, что мемантин может проявлять симптоматический эффект, опосредованный стимуляцией Д2дофаминовых рецепторов [31].

Несмотря на тенденцию к замедлению прогрессирования БП у больных, принимавших мемантин, достоверных различий по шкале Хена и Яра с контрольной группой к концу 52-й недели получено не было (р=0,08). Возможно, это связано с малым числом наблюдений. Вместе с тем, мы полагаем, что препарат может иметь нейропротективный эффект и способствовать снижению прогрессирования нейродегенеративного процесса, помимо его симптоматического эффекта, который реализуется через Д2-дофами-

новые рецепторы. Последние экспериментальные исследования подтверждают правомочность такого предположения. Кроме антагонистического действия на глутаматные NMDA-рецепторы мемантин может оказывать нейропротективный эффект за счет повышения синтеза нейротрофического фактора глиальными клетками [15]. В экспериментальной модели на животных было показано, что мемантин снижал выраженность гибели нейронов в компактной части черной субстанции. Причем этот эффект авторы связывают с новым механизмом действия препарата, а именно с его способностью ингибировать АТФ-зави- симые калиевые каналы в дофаминергических нейронах черной субстанции [21].

Гипергомоцистеинемия была выявлена в 73% контрольной и 78% основной групп больных. Между гипергомоцистеинемией и показателями нейропсихологического тестирования выявлена сильная отрицательная корреляционная связь: по шкале MMSE — r= –0,64; p<0,001, по шкале FAB — r=–0,59; p<0,001, по тесту рисования часов — r=–0,35; p<0,001. Анализ влияния терапии мемантином на моторные и немоторные симптомы болезни при различном уровне гомоцистеина дал интересные результаты. Оказалось, что темп

прогрессирования когнитивных и моторных симптомов за период исследования был существенно выше у пациентов с гипергомоцистеинемией в контрольной группе, не получавших терапию мемантином (табл. 4).

При этом если по некоторым шкалам при статистической обработке данных всей совокупности больных между контрольной и основной группами не было получено достоверных различий к концу исследования (шкала MMSE, UPDRS, тесту речевой активности и пр.), то выделение групп с нормальным уровнем гомоцистеина и гипергомоцистеинемией позволило установить достоверные различия. В первую оче- редь они были связаны с увеличением темпа прогрессирования когнитивных расстройств в контрольной группе больных с гипергомоцистеинемией.

Интересно, что именно гипергомоцистеинемия определяла повышение частоты развития деменции у пожилых людей без когнитивных расстройств по данным последнего 30-месячного исследования австрийских коллег [12]. Имеются данные о том, что длительное использование (начиная с ранних стадий) в терапии болезни Паркинсона другого антагониста глутаматных NMDA-рецепторов амантадина снижает риск развития деменции [22]. Отмечена значимая

положительная связь между продолжительностью ле- чения амантадином (в годах) и длительностью тече- ния болезни Паркинсона до развития деменции (коэффициент ранговой корреляции Спирмена, r=0,351; р=0,0001). Возможно именно со способностью амантадина препятствовать нейро- и эксайтотоксическим эффектам гипергомоцистеинемии, реализующимся через глутаматные NMDA-рецепторы связан этот эффект препарата.

Побочные эффекты были отмечены у 3 больных из 32, получавших мемантин, что значительно реже по сравнению с частотой побочных эффектов, которые наблюдаются при назначении ингибиторов холинэстеразы ривастигмина и галантамина — от 30 до 47% в разных исследованиях [3, 19]. В двух случаях они были представлены легким головокружением и в одном случае усилением тревоги. Нежелательные явления прекратились спустя 2—4 нед от начала терапии. Следует заметить, что применение мемантина хорошо переносилось, в том числе и пациентами с

дрожательной формой болезни Паркинсона. При этом известно, что частым побочным эффектом при использовании ингибиторов холинэстеразы является усиление тремора. Применение мемантина может быть альтернативой холинергическим препаратам у больных с дрожательной формой заболевания, осложненной деменцией.

Результаты проведенного исследования позволяют высказать предположение о способности мемантина замедлять темп прогрессирования болезни Паркинсона, заключающийся в стабилизации не только когнитивных, но и моторных функций. Особенно это может быть значимо у пациентов с гипергомоцистеинемией, которая наблюдается более чем в 70% случа- ев на поздних стадиях болезни. Эффективность мемантина при деменции вследствие болезни Паркинсона может быть обусловлена новым метаболическим эффектом препарата, реализующегося в условиях гипергомоцистеинемии через NMDA глутаматные рецепторы.

ЛИТЕРАТУРА

1.Артемьев Д.В., Глозман Ж.М. Нарушения высших психических функций при болезни Паркинсона. Достижения в нейрогериартрии. М 1995; 46—60.

2.Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В. и др. Акатинол мемантин — модулятор глютаматергической системы в лечении деменций альцгеймеровского типа. Соц и клин психиат 1995;

5:2: 78—89.

3.Левин О.С. Эффективность реминила при деменции с тельцами Леви. Журн невропатол и психиат 2005; 105: 10: 15—21.

4.Литвиненко И.В., Одинак М.М. Патогенетические основы формирования когнитивных и психотических нарушений при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2004; 4: 76—81.

5.Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М: Миклош 2006; 216.

6.Пузин М.Н., Кривонос О.В., Кожевникова Ж.В. Акатинол мемантин в терапии когнитивных нарушений при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2007; 107: 1: 26—29.

7.Яхно Н.Н., Ахутина Т.В., Захаров В.В. Мнестические нарушения при болезни Паркинсона. Всероссийский съезд неврологов, 7-й: Тезисы докладов. Нижний Новгород 1995; 573.

8.Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P. et al. Risk of dementia in Parkinson’s Disease: A community-based prospective study. Neurology 2001; 56: 6: 730—736.

9.Aarsland D., Hutchinson M., Larsen J.P. Cognitive, psychiatric and motor response to galantamine in Parkinson’s disease with dementia. Int J Geriat Psychiat 2003; 18: 10: 937—941.

10.Aarsland D., Brønnick K., Ehrt U. et al. Neuropsychiatric symptoms in patients with Parkinson’s disease and dementia: frequency, profile and associated care giver stress. J Neurol Neurosurg Psychiat 2007; 78: 36—42.

11.Alexander G.E., DeLong M.R., Strick P.L. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Ann Råv Neurosci 1986; 9: 357—381.

12.Blasko I., Jellinger K., Kemmler G. et al. Conversion from cognitive health to mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: prediction by plasma amyloid beta 42, medial temporal lobe atrophy and homocysteine. Neurobiol Aging 2008; 29: 1: 1—11.

13.Boyd J.L., Cruickshank C.A., Kenn C.W. et al. Cognitive impairment and dementia in Parkinson’s disease: a controlled study. Psychol Med 1991; 21: 3: 911—921.

14.Buter T.C., van den Hout A., Matthews F.E. et al. Dementia and survival in Parkinson disease: a 12-year population study. Neurology 2008; 70: 13: 1017—1022.

15.Caumont A.S., Octave J.N., Hermans E. Amantadine and memantine induce the expression of the glial cell line-derived neurotrophic factor in C6 glioma cells. Neurosci Lett 2006;394: 3: 196—201.

16.Cummings J.L., Mega M., Gray K. et al. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994; 44: 12: 2308—2314.

17.Egashira N., Okuno R., Harada S. et al. Effects of glutamate-related drugs on marble-burying behavior in mice: Implications for obses- sive-compulsive disorder. Eur J Pharmacol 2008; [Epub ahead of print].

18.Emre M. Dementia associated with Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2003; 2: 4: 229—237.

19.Emre M., Aarsland D., Albanese A. et al. Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson’s Disease N Engl J Med 2004; 351: 2509—2518.

20.Fabbrini G., Barbanti P., Aurilia C. et al. Donepezil in the treatment of hallucinations and delusions in Parkinson’s disease. Neurol Sci 2002; 23: 1: 41—43.

21.Giustizieri M., Cucchiaroni M.L., Guatteo E. et al. Memantine inhibits ATP-dependent K+ conductances in dopamine neurons of the rat substantia nigra pars compacta. J Pharmacol Exp Ther 2007; 322: 2: 721—729.

22.Inzelberg R., Bonuccelli U., Schechtman E. et al. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkinson’s disease. Mov Disord 2006; 21: 9: 1375—1379.

23.Luo Y., Zhou X., Yang X., Wang J. Homocysteine induces tau hyperphosphorylation in rats. Neuroreport 2007; 18: 18: 2005—2008.

24.Martinez-Martin J., Cil-Nagel A., Morlan-Garcia L. et. al. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale: characteristics and structure. Mov Dis 1994; 9: 76—83.

25.Merello M., Nouzeilles M.I., Cammarota A., Leiguarda R. Effect of memantine (NMDA antagonist) on Parkinson’s disease: a doubleblind crossover randomized study. Clin Neuropharmacol 1999; 22:

5:273—276.

26.Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist — a review of preclinical data. Neuropharmacology 1999; 38: 3: 735— 767.

27.Pasquini M., Biondi M. Memantine augmentation for refractory ob- sessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2006; 30: 6: 1173—1175.

28.Poyurovsky M., Weizman R., Weizman A., Koran L. Memantine for treatment-resistant OCD. Am J Psychiat 2005; 162: 11: 2191—2192.

29.Religa D., Czyzewski K., Styczynska Ì. et al. Hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in patients with Parkinson’s disease. Neurosci Lett 2006; 404: 1—2: 56—60.

30.Rosler M. The efficacy of cholinesterase inhibitors in treating the behavioural symptoms of dementia. Int J Clin Pract 2002; 127: Supll

1:20—36.

31.Seeman P., Caruso C., Lasaga M. Memantine agonist action at dopamine D2High receptors. Synapse 2008; 62: 2: 149—153.

32.Wright C.B., Lee H.S., Paik M.C. et al. Total homocysteine and cognition in a tri-ethnic cohort: the Northern Manhattan Study. Neurology 2004; 63: 2: 254—260.