Журнал неврологии и психиатрии / 2005 / NEV_2005_10_03

тивности холинергических систем головного мозга [20, 30, 31]. Этому соответствуют полученные в последние годы результаты применения центральных холиномиметиков, возмещающих дефицит ацетилхолина в коре и лимбической системе, которые существенно улучшают состояние пациентов с деменцией. К этой группе средств относятся предшественники ацетилхолина, препараты, усиливающие высвобождение и синтез ацетилхолина, а также агонисты М- и Н-хо- линорецепторов. Однако наиболее действенными холинергическими препаратами на данный момент оказались ингибиторы холинэстеразы. Связываясь в ЦНС с холинэстеразой и блокируя ее активность, препараты замедляют разрушение ацетилхолина, выделяемого интактными холинергическими нейронами, увеличивают продолжительность его действия на постсинаптические рецепторы и тем самым усиливают холинергическую передачу [20]. К числу таких препаратов относятся галантамин, донепезил, ривастигмин [20, 44].

Галантамин — алкалоид, который был выделен болгарскими фармакологами в 50-е годы XX века из клубней и цветков кавказского подснежника (Galanthus woronowii) [19]. Первоначально его применение основывалось на периферическом действии: препарат назначали при нервно-мышечных заболеваниях, отравлениях холинолитиками, а также в анестезиологической практике — для снятия эффекта курареподобных миорелаксантов. В последующем у галантамина были обнаружены нейропротективное действие [34], способность улучшать когнитивные функции, повышая активность холинергических систем в головном мозге [2, 23]. В отличие от прочих ингибиторов холинэстеразы галантамин имеет двойной механизм действия. С одной стороны, он является обратимым (конкурентным) ингибитором ацетилхолинэстеразы, а с другой — аллостерически модулирует Н-холино- рецепторы.

В контролируемых исследованиях показано, что галантамин эффективен в ранней и развернутой стадиях болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции [23, 40, 43, 45, 47]. Эффективность и безопасность применения галантамина при ДТЛ изучена недостаточно, в связи с чем было проведено настоящее исследование.

Материал и методы

В рамках открытого несравнительного исследования реминил (галантамин) фирмы «Янсен-Силаг» (Бельгия) был применен у 15 пациентов с клиниче- ски установленным диагнозом ДТЛ (в соответствии с критериями I. McKeith и соавт. [37]) в возрасте от 59 до 78 лет (средний 68,8±6,2 года). Продолжительность заболевания составляла от 1 года до 7 лет (в среднем 3,2±1,5 года). Симптомы паркинсонизма отмечались у всех пациентов. Оценка по шкале Хен— Яра колебалась от 2 до 4 (в среднем 2,8±0,3).

Препарат назначали по стандартной схеме: в дозе 4 мг 2 раза в день в течение 4 нед, затем в дозе 8 мг 2 раза в день в течение последующих 4 нед, после чего дозу повышали до 12 мг 2 раза в день и лечение продолжали до 16 нед. При появлении побочного эффекта допускалось однократное снижение дозы.

Противопаркинсоническая терапия в течение всего исследования оставалась стабильной. Кроме того, 5 пациентов исследуемой группы принимали клозапин в дозе 6,25—12,5 мг/сут, 2 пациента — кветиапин в дозе 25—50 мг/сут. Доза нейролептиков не менялась в течение 1 мес до начала лечения и на протяжении всего исследования.

Оценку эффективности реминила проводили с помощью батареи количественных нейропсихологических тестов для исследования разных когнитивных функций, в том числе использовали тест на слухоречевую и зрительную память, тесты на свободные и направленные ассоциации [3], тесты «собирание кубиков» и «кодирование» из Векслеровской шкалы интеллекта для взрослых [13], тест «рисование часов», сокращенный вариант Висконсинского теста сортировки карточек (WCST) [28]. Общую выраженность когнитивных нарушений оценивали по Краткой шкале исследования психического статуса [25] и когнитивной субшкале Шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-cog) [41].

Двигательные нарушения оценивали с помощью шкалы Хен—Яра и III (двигательной) части Унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (UPDRS) [24].

Кроме того, использовали Шкалу общего клинического впечатления, предусматривающую 7 градаций (1 — выраженное ухудшение, 2 — умеренное ухудшение, 3 — минимальное ухудшение, 4 — отсутствие эффекта, 5 — минимальный положительный эффект, 6 — умеренный положительный эффект, 7 — выраженный положительный эффект). Как минимальные расценивали изменения, не влияющие на клинический статус пациента, как умеренные — явные изменения, оказывавшие существенное влияние на клини- ческий статус, как выраженные — изменения, оказывающие драматическое влияние на клинический статус пациента.

Нейропсихологический статус исследовали с помощью батареи шкал. Для оценки аффективных расстройств использовали шкалу депрессии Бека [16]. Для оценки выраженности психотических расстройств применяли следующую шкалу: 0 баллов — отсутствие психотических расстройств, 1 балл

— наличие иллюзии и «малых» галлюцинаций на фоне сохранной критики, 2 балла — наличие изолированных зрительных галлюцинаций на фоне сохранной критики, 3 балла — сочетание зрительных галлюцинаций с галлюцинациями иных модальностей и/или параноидным синдромом на фоне частично утраченной критики, 4 балла — развитие зрительных галлюцинаций или иных психотических расстройств на фоне острой спутанности сознания (делирий) [8, 9, 11]. Для исследования выраженности когнитивных флюктуаций применяли шкалу их клинической оценки (clinician assessment of fluctuation— CAF) и шкалу оценки суточ- ных флюктуаций (оne-day fluctuation assessment scale — ODFAS) [46].

Для оценки психических и поведенческих нарушений применялась шкала, предусматривавшая рейтинговую оценку наиболее часто встречающихся 10 вариантов расстройств (раздражительность, тревожность, агрессивность, навязчи- вость, расторможенность, апатия, аспонтанность, истощаемость, эйфория, «полевое» поведение). Выраженность каждого вида поведенческого расстройства оценивалась по 5-балльной шкале от 0 до 4: 0 — отсутствие данного расстройства, 1 — легкое расстройство, не влияющее на социальную адаптацию, 2 — умеренно выраженное расстройство, частично нарушающее социальную адаптацию, 3 — выраженное расстройство, значительно нарушающее социальную адаптацию, 4 — тяжелое расстройство, резко нарушающее социальную адаптацию. Частота этого расстройства оценивалась по 4-балльной шкале: 1 — наблюдается редко (эпизоды реже одного раза в месяц), 2 — наблюдается регулярно (эпизоды от одного в месяц до одного в неделю), 3 — наблюдается часто (эпизоды чаще одного в неде-

лю), 4 — наблюдается практически ежедневно. Итоговую оценку по данному расстройству получали путем умножения оценки выраженности и оценки частоты, а общая оценка выраженности поведенческих расстройств являлась суммой оценок по каждому поведенческому нарушению [1, 10]. Для изучения вегетативных нарушений применялась оригинальная рейтинговая шкала, учитывающая выраженность дисфункции сердечно-сосудистой системы (постуральная гипотензия, гипотензия после еды, гипертензия в положении лежа, снижение вариабельности сердечного ритма, акрогипотермия), дисфункции пищеварительного тракта (тяжесть в животе, запоры, диарея, недержание кала), дисфункции мочеполовой системы (нарушение потенции, опорожнения мочевого пузыря и накопления мочи), нарушение потоотделения и зрачковых реакций. Суммарная оценка по этой шкале варьирует от 0 до 32 баллов [10].

Статистическая обработка данных проводилась с использованием дискриптивных методов и модели ANOVA. Оценка изменения показателей в сравнении с исходным уровнем и с контролем проводились с помощью t-теста (уровень зна- чимости р=0,05). Использовался стандартный программный пакет Statistica 6.

Результаты

К концу 12-й недели препарат продолжали принимать 13 пациентов. Двое пациентов (13% от первоначального количества) были преждевременно исклю- чены из исследования в связи с развитием побочных эффектов.

После лечения реминилом выраженное улучшение отмечено у 3 пациентов (20% от числа включенных в исследование), умеренное улучшение — у 4 (27%), минимальное улучшение — у 3 (20%), отсутствие эффекта — у 2 (13%), ухудшение — у 1 (7%). Средняя оценка по шкале общего клинического впе-

чатления в исследуемой группе составила 5,5 (т.е. с минимальным и выраженным положительным эффектом).

На фоне приема реминила отмечено статистиче- ски достоверное улучшение когнитивных функций, что нашло отражение в повышении оценки по Краткой шкале психического статуса и снижении оценки по ADAS-cog (табл. 1). Особенно выраженные изменения отмечены в тестах на внимание («кодирование»)

èречевую активность (свободные и направленные вербальные ассоциации). Кроме того, достоверно улуч- шились показатели выполнения тестов на зрительную (но не на слухоречевую) память, зрительно-про- странственные функции (тест «рисование часов»), а также WCST (количество персеверативных ответов).

По данным шкалы психических и поведенческих нарушений (табл. 2) после лечения реминилом у пациентов с ДТЛ достоверно уменьшились проявления апатии, аспонтанности, «полевого» поведения, хотя уменьшение общей оценки поведенческих нарушений не достигало уровня статистической достоверности. По данным шкалы депрессии Бека, выраженность депрессивной симптоматики уменьшилась с 18,8±6,2 до 14,9±5,2 балла, однако эти изменения также не достигли степени статистической значимости (р=0,08).

Психотические нарушения в виде зрительных галлюцинаций, реже галлюцинаций иных модальностей

èпараноидного синдрома отмечались на том или ином этапе заболевания у всех пациентов, однако на момент включения в исследование они выявлялись только у 9 (60%) из 15. На фоне лечения в 2 случаях психотические нарушения полностью регрессировали, в 5 существенно уменьшились, а в 2 не претерпели существенных изменений. Средняя оценка по шкале

психотических нарушений в ходе исследования снизилась с 1,9±1,7 до 1,2±1,1 (р=0,04).

У 11 (73%) больных при включении в исследование выявлялись колебания психического состояния в виде кратковременных (от нескольких десятков секунд до нескольких часов) эпизодов спутанности, аспонтанности или ареактивности. К концу 16-й недели лечения оценка по шкале CAF снизилась с 5,7±3,8 до 3,8±2,9 балла (р=0,03), по шкале ODFAS

— с 8,1±4,9 до 4,3±3,9 балла (р=0,02).

Оценка по шкале общего клинического впечатления коррелировала с исходным уровнем психоти- ческих нарушений (r=0,42; p=0,03), выраженностью когнитивных флюктуаций по шкале CAF (r=0,38; p=0,04), длительностью заболевания (r=–0,30; р=0,04), но не зависела от возраста, исходного уровня когнитивных, поведенческих, вегетативных или двигательных нарушений.

Случаев усиления паркинсонических нарушений в ходе исследования не отмечено. Средняя оценка по III части UPDRS снизилась с 29,9±11,9 до 26,5±10,5 (р=0,5). Средняя оценка по шкале вегетативных нарушений не претерпела существенных изменений.

Побочные эффекты, как правило, легкие или умеренные отмечены у 7 (47%) больных, но лишь у 2, как было сказано выше, это послужило основанием для отмены реминила. Чаще всего отмечались тошнота (20%), диспепсия и/или анорексия (20%), головокружение (13%), диарея (13%), общая слабость и утомляемость (13%). У одного пациента препарат был отменен в связи с развитием тошноты и рвоты, у другого — ввиду стойкой выраженной брадикардии. Отмечена тенденция к более высокой частоте побочных эффектов у пациентов с исходно более выраженной депрессивной симптоматикой, оценивавшейся по шкале депрессии Бека (r=0,3; р=0,09).

Обсуждение

Приведенные данные свидетельствуют о том, что прием галантамина (реминила) существенно снижает выраженность когнитивных, поведенческих и пси-

хотических нарушений у больных с ДТЛ. Улучшение в целом наблюдалось более чем у 2/3 леченных этим препаратом больных. Ранее сообщалось о способности других ингибиторов холинэстеразы (ривастигмин, донепезил) улучшать когнитивные и поведенческие функции у пациентов с этой формой деменции [38, 44]. Отмеченное нами снижение оценки по шкале ADAS-cog превышает аналогичный показатель у пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией [20, 45, 47].

Высокая эффективность реминила при ДТЛ отражает значительную роль снижения активности холинергических систем в патогенезе когнитивных нарушений при этом заболевании. Снижение активности холинергической системы при ДТЛ связано прежде всего с дегенерацией нейронов базального ядра Мейнерта и утратой холинергических проекций в кору и гиппокамп. Более высокая эффективность ингибиторов холинэстеразы при ДТЛ (по сравнению с другими формами деменции), по-видимому, определяется большей выраженностью холинергического дефицита в коре больших полушарий при этом заболевании. Согласно данным патоморфологических исследований, количество крупных холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта у больных ДТЛ снижено на 75—80%, т.е. в большей степени, чем при болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона с деменцией (50—70%) [30]. С другой стороны, более высокая активность ингибиторов холинэстеразы при ДТЛ может зависеть и от большей численности Н-холинорецепторов при ДТЛ в сравнении с болезнью Альцгеймера [21, 42].

Как и другие исследователи, мы отметили, что на фоне приема ингибиторов холинэстеразы преимущественно уменьшаются нейродинамические и регуляторные когнитивные нарушения, связанные с дисфункцией лобных долей [12]. Это можно связать с тем, что при ДТЛ особенно страдают передняя и промежуточная части базального ядра, преимущественно связанные с лобной корой [21]. Обращает на себя внимание и уменьшение выраженности зрительнопространственных нарушений, которые могут опре-

деляться дисфункцией затылочно-височных отделов

èих связями с лобной корой и также быть связанными с дефицитом активности холинергических систем. Показано, что холинергическая активность особенно низка в зонах височной коры, ассоциируемых с распознаванием зрительных образов, а не в теменной коре, обеспечивающей распознавание положения зрительных образов в пространстве [17, 39].

Важное практическое значение имеют полученные нами данные о существенном снижении выраженности психотических нарушений на фоне лече- ния галантамином (реминилом), поскольку такие нарушения зачастую оказывают большее дезадаптирующее влияние, чем другие симптомы заболевания,

èвызывают у больных ДТЛ и их родственников большее беспокойство, чем нарушение памяти или других интеллектуальных функций [8, 27].

Кроме того, ослабление психотических нарушений на фоне применения галантамина снижает потребность в применении нейролептиков, что особенно важно, если учесть гиперчувствительность пациентов с ДТЛ к нейролептикам. Следует также учитывать, что даже атипичные нейролептики могут вызы-

вать нейротоксический эффект, способствуя отложению β-амилоида и τ-белка и тем самым ускоряя нейродегенеративный процесс.

Нами отмечено, помимо того, достоверное уменьшение на фоне лечения реминилом выраженности флюктуаций в психическом статусе — своеобразных колебаний психического состояния, выражающихся

âпреходящих эпизодах спутанности сознания и ареактивности («психические абсансы»). Во время таких абсансов больной бодрствует, но недостаточно ясно осознает окружающее, впадая в своего рода «прострацию», внезапно становясь невнимательным и молча- ливым, переставая вступать в контакт [15, 36, 46]. Описываемые колебания в состоянии встречаются уже

âранней стадии заболевания. Условно можно выделить три основных типа флюктуаций при ДТЛ: краткосрочные — продолжительностью от нескольких десятков секунд и минут до нескольких часов. В промежутке между ними наступает «просветление»: ориентация больного, контакт с ним, а частично и когнитивные способности восстанавливаются. Периодич- ность и выраженность флюктуаций крайне вариабельны даже у одного больного; среднесрочные — менее отчетливые, но столь же необъяснимые колебания когнитивных функций в течение недели (с наличием «хороших» и «плохих» дней). В один из дней больной иногда способен поддерживать активную осмысленную беседу, тогда как на следующий день бывает невнимателен, сонлив, неразговорчив; долгосрочные — по сути представляющие собой более или менее четко очерченные эпизоды декомпенсации, характеризующиеся нарастанием психических, двигательных и вегетативных нарушений и продолжающиеся от нескольких дней до нескольких недель.

Причины флюктуаций неясны: сосудистый механизм маловероятен, так как артериальную гипотензию или нарушение сердечного ритма в преддверии такого эпизода обычно зафиксировать не удается [15]. Эффективность галантамина может свидетельствовать о роли дисфункции холинергических систем в пато-

генезе флюктуаций. Можно полагать, что последние отражают расстройство систем регуляции внимания и бодрствования, связанное с дисфункцией стволо- во-таламической восходящей ретикулярной системы, нарушением взаимодействия педункулопонтинного ядра и неспецифических ядер таламуса или с дисфункцией передней поясной коры. Причиной более медленных колебаний могут быть циклические компенсаторные процессы регенерации в лимбических структурах, развивающиеся в ответ на холинергиче- скую деафферентацию [15, 46]. Отмеченная нами ранее [23] способность мемантина уменьшать колебания психического состояния при ДТЛ может свидетельствовать о важной роли нарушения взаимодействия холинергических и глутаматергических систем в их патогенезе [32].

И, наконец, мы зафиксировали существенное уменьшение аффективных нарушений, главным образом связанных с апатией, что может улучшать ка- чество жизни пациентов и снижать потребность в постороннем уходе.

Отмеченная нами степень улучшения когнитивных функций по шкале ADAS-cog у пациентов с ДТЛ на фоне приема реминила в среднем оказалась несколько выше, чем в исследовании эффективности ривастигмина при ДТЛ, проведенном I. МcKeith и соавт. [38]. Возможно, это объясняется различиями в механизме действия ривастигмина и галантамина (реминила). Ривастигмин тормозит бутирилхолинэстеразу, тогда как галантамин не только тормозит ацетилхолинэстеразу, но и вызывает аллостерическую модуляцию Н-холинорецепторов. Благодаря этому действие ацетилхолина на пост- и пресинаптические рецепторы может усиливаться. Именно Н-холинорецеп- торы опосредуют влияние холинергической системы на процессы внимания [20, 21]. В результате модуляции пресинаптических Н-холинорецепторов может усиливаться высвобождение не только ацетилхолина, но и других нейромедиаторов (глутамата, серотонина, дофамина, ГАМК), что способно вносить вклад в ослабление психических нарушений. Возможно, что аллостерическая модуляция никотиновых рецепторов способствует также уменьшению когнитивных флюктуаций, так как преходящие эпизоды изменения сознания связаны с относительной сохранностью никотиновых α4-β2-рецепторов [21, 45]. Наконец, как показывают экспериментальные данные, длительная низкого уровня стимуляция никотиновых рецепторов способна ослаблять токсический эффект β-амилои- да, что может лежать в основе нейропротективного эффекта [34].

Побочные эффекты реминила мы отметили у 47% пациентов, что неудивительно, учитывая пожилой возраст лечившихся пациентов и нередкие сопутствующие заболевания. Тем не менее частота побочных эффектов оказалась ниже, чем при лечении пациентов с ДТЛ ривастигмином — 92% [38]. В последнем исследовании и случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов было больше — свыше 30% (в нашем исследовании 13%). В большинстве ситуаций побочные эффекты были обусловлены избыточной стимуляцией периферических М-холинорецепторов (тошнота, рвота, брадикардия и пр.). В этой связи сле-

дует особо подчеркнуть крайнюю осторожность при назначении галантамина и других ингибиторов холинэстеразы пациентам с нарушением сердечного ритма (особенно с синдромом слабости синусового узла или нарушением проводимости сердца), а также с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта и бронхиальной астмой.

Обратная корреляция между эффективностью галантамина (реминила) и длительностью заболевания может объясняться тем, что действие препарата зависит от степени дегенерации пресинаптических терминалей холинергических нейронов и утраты холинорецепторов, которая нарастает по мере развития заболевания [20, 30]. Это определяет важное значе- ние раннего назначения галантамина при ДТЛ.

Возможность усугубления симптомов паркинсонизма — одна из основных проблем, возникающих при терапии ингибиторами холинэстеразы пациентов с комбинацией деменции и паркинсонизма. В подобных случаях в разных «отсеках» мозга возникают разнонаправленные нарушения баланса холинерги- ческой и дофаминергической систем: в стриатуме

преобладает холинергическая активность, а в лимбической системе и неокортексе может возникать обратное соотношение. Ингибиторы холинэстеразы повышают активность холинергических систем не только в коре, но и в стриатуме, что и служит предпосылкой к нарастанию симптомов паркинсонизма. В литературе неоднократно приводились случаи усиления симптомов паркинсонизма (чаще тремора) у пациентов с болезнью Паркинсона и ДТЛ при лече- нии ингибиторами холинэстеразы, в частности ривастигмином и донепезилом [22, 44]. При применении донепезила описаны случаи развития акинети- ческого криза. Тем не менее ни у одного из наблюдавшихся нами больных не было отмечено нарастания двигательных нарушений. Более того, у части пациентов зафиксировано некоторое снижение показателей по UPDRS. Возможно, что это тоже объясняется селективной модуляцией Н-холинорецепто- ров. С другой стороны, селективная утрата М1-холи- норецепторов в стриатуме при ДТЛ также может объяснять отсутствие усугубления экстрапирамидных симптомов.

ских нарушений при мультисистемных дегенерациях ЦНС: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2001.

2.Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Галантамин (реминил) в лечении болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Журн неврол и психиат 2003; 103: 11: 59—65.

3.Глозман Ж.М. Количественная оценка данных нейропсихологи- ческого обследования. М 1999.

4.Глозман Ж.М., Левин О.С. Психические расстройства при экстрапирамидных заболеваниях. Экстрапирамидные расстройства. Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой—Смоленской, О.С. Левина. М: Медпресс-информ 2002; 74—86.

5.Захаров В.В., Хатиашвили И.Т., Яхно Н.Н. Деменция с тельцами Леви. Неврол журн 1998; 6: 7—11.

6.Левин О.С., Амосова Н.А. Дифференциальная диагностика атипичного паркинсонизма. В кн.: Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств. Под ред. В.Н. Штока. М 2000; 71—83.

7.Левин О.С. Психические нарушения при болезни Паркинсона и подходы к их коррекции. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению. Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой—Смоленской, О.С. Левина. М: Медпресс-информ 2002; 125—151.

8.Левин О.С. Болезнь диффузных телец Леви. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению. Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой—Смоленской, О.С. Левина. М: Медпресс-информ 2002; 233—256.

9.Левин О.С., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Психотические расстройства при болезни Паркинсона. Клинико-нейропсихо- логическое исследование. Неврол журн 2002; 5: 145—151.

10.Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: Дис. ... д-ра мед. наук. М 2003.

11.Левин О.С., Амосова Н.А., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Сравнительное клинико-нейропсихологическое исследование больных болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви. Журн неврол и психиат 2004; 104: 1: 37—42.

12.Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М: МГУ 1973; 373.

PD dementia vs DLB with parkinsonism. Neurology 2002; 59: 1714— 1720.

16.Beck A.T. Ward C.H., Mendelson M. et al. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiat 1961; 4: 561—571.

17.Calderon J., Perry R.J., Erzinclioglu S.W. et al. Perception, attention and working memory are disproportionately impaired in dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 2001; 70: 157—164.

18.Collerton D., Davies C., Thompson P. Dementia with Lewy bodies in clinical practice. In: R.H. Perry, I.G. McKeith, E.K. Perry (eds). Dementia with Lewy bodies. Cambridge University Press 1996; 171— 186.

19.Coyle J., Kershaw P. Galantamine, a cholinesterase inhibitor that allosterically modulates nicotinic receptors: effects on the course of Alzheimer’s disease. Biol Psychiat 2001; 49: 3: 289—299.

20.Cummings J.L. Use of cholnesterase inhibitors in clinical practice. Am J Geriat Psychiat 2000; 157: 4—15.

21.Duda J.E. Pathology and neurotransmitter abnormalities of Dementia with Lewy bodies. Dement Geriat Cogn Disord 2004;17: 1: 3—14.

22.Emre M., Aarsland D., Albanese A. et al. Rivastigmin for dementia associated with Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004; 351: 2509—2518.

23.Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S. et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 1283— 1290.

24.Fahn S., Elton R.L. Unified rating scale for Parkinson’s disease. In: S. Fahn, C.D. Marsden (eds.). Recent developments in Parkinson’s disease. Florham Park. New York: Macmillan 153—163.

25.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental status. J Psychiat Res 1975; 12: 189—196.

26.Gascon J., Calopa M., Ois A. et al. Long lasting parkinsonism as initial clinical feature of dementia with Lewy bodies. Mov Disord 2000;

15:Suppl 3: 229.

27.Harding A.J. Visual hallucinations in Lewy body disease relate to Lewy bodies in the temporal lobe. Brain 2002; 125: 391—403.

М: НИИ психиатрии МЗ РФ 1973.

14.Aarsland D., Ballard C., Larsen J.P. et al. A comparative study of psychiatric symptoms in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease with and without dementia. Int J Geriat Psychiat 2001;

16:528—536.

29.Jellinger K. Neuropathology of movement disorders. Neurosurg Clin North Am 1998; 9: 237—261.

30.Jellinger K. Alterations of muscarinic acetylcholine receptor subtypes in diffuse Lewy body disease: relation to Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 2000; 68: 246—256.

31.Lennox G.G., Lowe J.S. Dementia with Lewy bodies. Bail Clin Neurol 1997; 6: 147—165.

32.Levin O.S., Smolenteva I.G., Unizhenko N.A. Memantine diminishes cognitive fluctuation in dementia with Lewy bodies. In: Mental Dysfunction in Parkinson’s Disease. Book of abstracts. Salzburg 2004; 20.

33.Litvan I., MacIntyre A., Goetz C.G. et al. Accuracy of the clinical diagnoses of Lewy body disease, Parkinson disease and dementia with Lewy bodies. Arch Neurol 1998; 55: 969—978.

34.Lopez M. Neuroprotection by galantamine in cultured cells. AD/PD Annual Meeting, Seville, Spain, 2003.

35.Mattila P.M., Roytta M., Torikka H. et al. Cortical Lewy bodies and Alzheimer-type changes in patients with Parkinson’s disease. Acta Neuropathol 1998; 95: 576—582.

36.McKeith I.G., Galasko D., Kosaka K. et al. Consensus guidlines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies. Neurology 1996; 47: 1113—1124.

37.McKeith I.G., Perry E.K., Perry R.H. Diagnosis and treatment of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the second DLB International Workshop. Neurology 1999; 53: 902—905.

38.McKeith I.G., Del Ser T., Spano P. et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebocontrolled international study. Lancet 2000; 356: 2031—2036.

39.Mori E., Shimomura T., Fujimori M. et al. Visuoperceptual impairment in dementia with Lewy bodies. Arch Neurol 2000; 57: 489— 493.

40.Raskind M.A., Peskind E.R., Truyen L. et al. The cognitive benefits of galantamine are sustained for at least 36 months: a long-term extension trial. Arch Neurol 2004; 61: 252—256.

41.Rosen W.G., Mohs R.C., Davis K.L. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Am J Psychiat 1984; 141: 1356—1364.

42.Samuel W., Caligiuri M., Galasco D. et al. Better cognitive and psychopatologic response to donenpezil in patients prospeñtively diagnosed as dementia with Lewy bodies. Int J Geriat Psychiat 2000; 15: 794—802.

43.Scott L.J., Goa K.L. Galantamine: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs 2000; 60: 5: 1095—1122.

44.Shea C., MacKnight C., Rockwood K. Donepezil for treatment of dementia with Lewy bodies. Int Psychogeriat Report 1998; 10: 229— 238.

45.Thomsen T., Bickel U., Fischer J.P. et al. Galanthamine hydrobromide in a long-term treatment of Alzheimer’s disease. Dementia 1990; 1: 46—51.

46.Walker M.P., Ayre G.A., Cummings J.L. et al. The clinician assessment of fluctuation and the one day fluctuation assessment scale. Br J Psychiat 2000; 177: 252—256.

47.Wilkinson D., Murray J. Galantamine: a randomized, double-blind, dose comparison in patients with Alzheimer’s disease. Int J Geriat Psychiat 2001; 16: 9: 852—857.

Поступила 12.04.05