Журнал неврологии и психиатрии / 2005 / NEV_2005_10_07

Мультидисциплинарный подход к изучению патогенеза шизофрении позволил выявить ряд нейрофизиологических, нейропсихологических, биохими- ческих и иммунологических показателей, связанных с клиническими проявлениями заболевания. Было показано, что они, с одной стороны, могут быть использованы в психиатрической практике для решения диагностических и прогностических задач, а с другой — способствовать дальнейшему раскрытию патогенетических основ шизофренического процесса. В этом аспекте особенно информативными представляются исследования, выявляющие связь между характеристиками, отражающими функционирование разных систем организма больного.

В настоящей работе сделана попытка выявить связь между иммунологическими и нейрофизиологическими показателями при обострении шизофренического процесса.

© Коллектив авторов, 2005

В качестве иммунологического показателя была выбрана активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) сыворотки периферической крови у больных шизофренией. ЛЭ является протеолитическим ферментом, выделяющимся из азурофильных гранул нейтрофила (дегрануляция) при активации клетки. Ранее [7, 19] было выявлено повышение активности ЛЭ в сыворотке крови больных шизофренией при ее обострении по сравнению с периодами ремиссии и со здоровым контролем, что позволило рассматривать это изменение как признак активации неспецифического иммунитета при обострении шизофренического процесса. Из нейрофизиологических характеристик были выбраны параметры позднего когнитивного компонента слуховых вызванных потенциалов (ВП) — волны Р300. Снижение амплитуды и увеличение латентного периода Р300 по сравнению с показателями у психически здоровых лиц являются одним из наиболее устойчивых электрофизиологических феноменов, обнаруживаемых у больных шизофренией [3, 4, 10, 13, 16]. Наблюдаемые у этих больных аномалии Р300 рассматривают как отражение нарушения внимания [10, 13, 16, 18]. Выявление корреляций между параметрами Р300 (преимущественно амплитудой этого потенциала) и тяжестью клинической симптоматики у больных [5, 12, 15] позволили ряду авторов предлагать Р300 в качестве биологического маркера активности шизофренического процесса [9, 15].

Обследовали 36 больных шизофренией — 3 женщин и 33 мужчин в возрасте от 18 до 44 лет (средний 26,3±7,1 года), которые находились на лечении в клинике Научного центра психического здоровья РАМН и в Московской городской клинической психиатри- ческой больнице им. Н.А. Алексеева (глав. врач — проф. В.Н. Козырев).

Больные страдали разными формами шизофрении — непрерывнотекущей, приступообразно-прогре- диентной и периодической (по МКБ-10 они соответствовали рубрикам F20.00, F20.01, F20.02 и F20.03). Все принимали различные психотропные препараты. Больных обследовали однократно в состоянии обострения при непрерывном течении параноидной шизофрении или во время повторного либо первичного психотического приступа приступообразно-прогреди- ентной или периодической формы.

Результаты нейрофизиологического и лабораторного обследования больных сравнивали с показателями контрольной группы, которую составили 28 психически здоровых лиц (3 женщины и 25 мужчин). В этой группе, сопоставимой с основной по возрасту (28,1±9,4 года), обследование также было однократным.

Критериями исключения для всех обследуемых являлись наличие острых и хронических инфекционных, воспалительных, аутоиммунных заболеваний, снижение слуха, неврологические и онкологические заболевания, наркотическая или алкогольная зависимость в анамнезе.

Активность ЛЭ определяли модифицированным энзиматическим методом с применением специфического субстрата N-BOC-Ala-ONp [23].

Регистрацию слуховых ВП проводили в стандартной парадигме oddball с вероятностью предъявления значи- мого стимула (тон, частота 2 кГц, интенсивность 60 дБ) 0,2, незначимого (тон, частота 1 кГц, интенсивность 60 дБ) — 0,8. Общее число значимых стимулов составляло 30, они подавались бинаурально в псевдослучайном порядке, межстимульный интервал (в среднем 1,5 с) варьировал в диапазоне 20%. Испытуемые в положении лежа с закрытыми глазами должны были как можно быстрее нажимать большим пальцем ведущей (правой) руки на кнопку предъявления значимого стимула и пропускать незна- чимые. Перед каждым обследованием проводилась обучающая серия.

ЭЭГ регистрировали на энцефалографе Эра-14-21 (Италия) в 16 отведениях с референтными ипсилатеральными ушными электродами. Полоса пропускания от 0,5 до 35 Гц. ВП усредняли на системе картирования Brain Atlas (“Biologic”, США). Эпоха анализа составляла 512 мс, престимульный интервал — 60 мс. Визуализацию ВП, коррекцию амплитуд относительно престимульного интервала и выделение (вручную) характеристических точек для измерения пиковых амплитуд и латентных периодов осуществляли с помощью специальной программы. Компонент Р300 выделялся как наибольшая позитивная волна в интервале 280— 450 мс в ВП на значимые стимулы. Пиковые латентности и амплитуды определяли в отведениях F7, F3, F4, F8, T3, C3,

CZ, C4, T4, P3, PZ è P4.

При статистическом анализе использовали пакет программ SPSS10.0. Межгрупповые сравнения по нейрофизиологическим параметрам и активности ЛЭ проводили с помощью t-критерия Стьюдента для несвязанных выборок. При оценке взаимосвязи исследуемых показателей применяли корреляционный анализ Пирсона.

Активность ЛЭ у больных шизофренией была поч- ти в полтора раза выше, чем в контрольной группе,

— соответственно 290,0±76,0 и 201,0±37,0 нмоль/ мин·мл; р<0,01. Характер распределения этого показателя в группах не различался (см. рисунок), однако величина дисперсии у больных более чем вдвое превышала значения в контрольной группе.

В ходе нейрофизиологического обследования в группе больных было выявлено достоверное снижение по сравнению с контролем амплитуды Р300 в передне- и средневисочном отведениях левого, а также в средневисочном отведении правого полушария. При этом длительность латентного периода Р300 во всех отведениях у больных оказалась значительно выше, чем у здоровых испытуемых (р<0,05). Полученные результаты согласуются с данными ряда исследований, выявивших снижение амплитуды и увеличение латентного периода волны Р300 у больных шизофренией, что трактуется как свидетельство нарушения когнитивных функций [16, 18].

Амплитуда Р300 в большинстве отведений у здоровых негативно коррелировала с продолжительностью латентного периода, что соответствует современным представлениям о механизмах генерации этой волны. У больных такой корреляции обнаружено не было.

Амплитудные и временные параметры Р300 у здоровых обследуемых не коррелировали с активностью ЛЭ, тогда как у больных шизофренией оказались сложным образом взаимосвязанными. Так, обнаруживалась отрицательная корреляция активности ЛЭ с амплитудой Р300 в отведениях Т4 (r=–0,46; p<0,005), P4 (r=–0,36; p<0,03). Это означает, что у больных высокий уровень ЛЭ сочетается с низкими амплитудами волны Р300. Приведенные данные соответствуют результатам более ранних исследований, свидетельствующих, что низкая амплитуда волны Р300, как и высокая активность ЛЭ, являются признаками активации шизофренического процесса [5, 14, 15, 19].

Частотное распределение активности ЛЭ у здоровых и больных шизофренией.

Вместе с тем в некоторых отведениях активность ЛЭ отрицательно коррелировала с длительностью латентного периода — это отведения Т3 (r= –0,37; p<0,03), С3 (r=–0,38; p<0,026). Таким образом, большей активности ЛЭ соответствовал более короткий латентный период Р300.

С учетом того, что у здоровых людей малые зна- чения латентного периода Р300 ассоциируются с высокой скоростью психических процессов, а у больных шизофренией устойчиво регистрируется замедление этих процессов [18], подобные закономерности представляются парадоксальными, так как противоречат выявленной ранее положительной сопряженности активности шизофренического процесса (повышение содержания ЛЭ и снижение амплитуды Р300). Причиной этого, видимо, являются отмеченные некоторыми авторами [11] нарушения функционирования отдельных генераторов этой волны ВП, в частности связанные с изменением вклада некоторых из них в формирование волны у больных шизофренией. Известно, что волна Р300 является суммацией ряда субкомпонент [11, 21], поэтому можно предположить, что у больных с обострением шизофрении имеются выраженные нарушения активности генераторов поздних временных субкомпонент этой волны. Такие нарушения могут приводить к определенной «незавершенности» процессов обработки поступающей в мозг больного информации. На нейрофизиологическом уровне чем выше эта «незавершенность», тем более «укоро- ченным» окажется пик волны (и тем меньшим будет пиковый латентный период).

Таким образом, наиболее значимым выводом настоящей работы является констатация связи между активностью ЛЭ в периферической крови больных шизофренией и амплитудой волны Р300 — иными словами, между активацией неспецифического иммунитета и патофизиологическими процессами, лежащими в основе нарушения когнитивных функций при шизофрении.

Характер этой связи не до конца ясен. Можно рассмотреть две альтернативные точки зрения. Согласно первой, причина выявленной нами взаимосвязи определяется патологическим процессом, развиваю-

щимся в мозге больного (что на нейрофизиологиче- ском уровне проявляется изменением параметров Р300). Предполагается, что этот процесс влечет за собой цепь событий, которые в конечном счете способствуют активации неспецифического иммунитета. Последняя либо может быть обусловлена непосредственным регуляторным воздействием ЦНС, либо служить завершающим звеном значительно более сложной цепи событий, включающей выход в кровяное русло у больных шизофренией мозговых антигенов и образование иммунных комплексов, являющихся мощными активаторами нейтрофильной дегрануляции с выделением ЛЭ в кровь. Два принципиально важных для обоснования рассматриваемой точки зрения факта — выход в кровяное русло больных мозговых антигенов и образование иммунных комплексов неоднократно констатировались [1, 2]. В соответствии с другой — альтернативной точкой зрения активация нейтрофилов у больных шизофренией, выявленная в нашей работе, может быть обусловлена процессами, протекающими непосредственно в иммунной системе.

Следует иметь в виду, что ЛЭ способна вызывать протеолитическую деградацию белков сосудистой стенки, в том числе внутреннего слоя сосудистых мембран гематоэнцефалического барьера, что приводит к нарушению церебрального гомеостаза и в конечном итоге к изменению функционального состояния нейронов (в том числе относящихся к генераторам волны Р300). В поддержку этого положения можно привести недавно полученные данные об уча- стии ЛЭ в нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера при шизофрении и других патологических состояниях ЦНС [6, 8, 17, 20, 22].

Решение вопроса о механизмах выявленной в настоящей работе взаимосвязи характеристик врожденного иммунитета и патофизиологических процессов, изменяющих параметры волны Р300, требует дополнительных исследований на бульших выборках больных, сопоставления нейрофизиологических и биологических показателей в периодах активизации процесса и ремиссии, а также при разной выраженности позитивных и негативных психических расстройств.

ЛИТЕРАТУРА

1.Ветлугина Т.П. Иммунологический дисбаланс при шизофрении. Бюл СО РАМН 1994; 4: 93—96.

2.Коляскина Г.И., Секирина Т.П., Андросова Л.В. и др. Изменение иммунного профиля больных шизофренией в процессе лече- ния. Журн неврол и психиат 2004; 104: 4: 69—72.

3.Лебедева И.С., Орлова В.А., Каледа В.Г., Цуцульковская М.Я. Р300 слуховых вызванных потенциалов при шизофрении. Журн неврол и психиат 2000; 100: 11: 47—49.

4.Лебедева И.С., Абрамова Л.И., Бондарь В.В. и др. Особенности обработки слуховой информации у больных шизофренией и аффективными расстройствами. Журн неврол и психиат 2002;

102:1: 56—60.

5.Лебедева И.С., Каледа В.Г., Цуцульковская М.Я. О сопряженности изменений клинического состояния больных шизофренией с параметрами слуховых вызванных потенциалов и фоновой электроэнцефалограммы. Журн неврол и психиат 2003; 103: 7: 16—20.

6.Щербакова И.В., Клюшник Т.П., Ермакова С.А. и др. Взаимосвязь воспалительных и аутоиммунных факторов при ишемическом инсульте. Журн неврол и психиат (Приложение «Инсульт») 2001; 4: 39—45.

7.Щербакова И.В., Сиряченко Т.М., Мазаева Н.А. и др. Сопоставление некоторых показателей врожденного и приобретенного иммунитета при различных формах течения шизофрении. Журн неврол и психиат 2003; 103: 8: 69—72.

8.Щербакова И.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Клюшник Т.Е. Маркеры эндотелиальной дисфункции при приступообразно-про- гредиентной шизофрении. Журн неврол и психиат 2005; 105: 3: 43—46.

9.Blackwood D. P300, a state and a trait marker in schizophrenia. The Lancet 2000; 355: 9206: 771—772.

10.Bramon E., Rabe-Heskåth S., Pak Sham et al. Meta-analysis of the P300 and P50 wave-forms in schizophrenia. Schizophr Res 2004; 70: 2—3: 315—329.

nents reflect different aspects of psychopathology in schizophrenia. Biol Psychiat 1999; 45: 1: 116—126.

12.Higashima M., Nagasawa T., Kawasaki Y. et al. Auditory P300 amplitude as a state marker for positive symptoms in schizophrenia: crosssectional and retrospective longitudinal studies. Schizophr Res 59: 2—3, 147—157.

Silva.Electroencephalography.Basic principles, clinical applications, and related fields. 4th edition, Williams&Wilkins, A Waverly Company. 1999; 1073—1091.

19.Shcherbakova I., Neshkova E., Dotsenko V. et al. The possible role of plasma kallikrein-kinin system and leukocyte elastase in pathogenesis of schizophrenia. Immunopharmacology 1999; 43: 273—279.

tients, paradigms, and practical implications. Psychophysiology 2003;

40:5: 684—701.

14.Maeda H., Morita R., Kawamura N., Nakazawa Y. Amplitude and area of the auditory P300 recorded with eyes open reflect remission of schizophrenia. Biol Psychiat 1996; 39: 743—746.

15.Mathalon D., Ford J., Pfefferbaum A. Trait and state aspects of P300 amplitude reduction in schizophrenia: a retrospective longitudinal study. Biol Psychiat 2000; 47: 5: 434—449.

16.McCarley R., O’Donnell Â., Niznikiewicz M. et al. Update on electrophysiology in schizophrenia. Int Rev Psychiat 1997; 9: 373—386.

17.Nagy Z., Kolev K., Csonka E. et al. Perturbation of the integrity of the blood-brain barrier by fibrinolytic enzymes. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 6: 471—478.

bition reduces cerebral ischemic damage in the middle cerebral artery occlusion. Brain Res 2000; 6: 858: l: 55—60.

21.Simons R.,Graham F.,Miles M.,Chen X. On the relationship of P3a and the Novelty-P3. Biol Psychol 2001; 56: 3: 207—218.

22.Tonai Ò., Shiba K., Taketani Y. et al. A neutrophil elastase inhibitor (ONO-5046) reduces neurologic damage after spinal cord injury in rats. J Neurochem 2001; 78: 5: 1064—1072.

23.Visser L., Blout E. The use of p-nitrophenil N-tert-butyloxycarbonyl- L-alaninate as substrate for elastase. Biochim Biophis Acta 1972;

268:257—260.

Поступила 16.11.04