Журнал неврологии и психиатрии / 2005 / NEV_2005_10_04

Распространенность рекуррентной депрессии (РД) в популяции весьма значительна. По данным эпидемиологи- ческих исследований, риск развития депрессивного эпизода определяется 15—20% среди женщин и 6—12% у мужчин [17], а риск заболевания в течение жизни составляет около 20% [12, 18, 34]. Вероятность рецидива после впервые перенесенной депрессии расценивается в 60%, после второго и третьего эпизодов — соответственно в 70 и 90% [32]. Это объясняет повышение в последние 20 лет интереса к разработке методов вторичной профилактики рецидивов РД и к оценке возможности длительного применения с такой целью антидепрессантов [31].

Первыми препаратами, использовавшимися для противорецидивной терапии, были трициклические антидепрессанты амитриптилин, имипрамин, нортриптилин. Их эффективность подтверждена в ряде длительных слепых пла- цебо-контролируемых исследований [11, 20, 22]. Наиболее

© Коллектив авторов, 2005

22

доказательным и ставшим уже классическим является 5-лет- нее исследование D. Kupfer и соавт. [24], продемонстрировавшие выраженный противорецидивный эффект имипрамина в полной терапевтической дозе.

Современные подходы к проведению профилактической терапии РД предполагают непрерывное длительное (не менее 3—5 лет) применение антидепрессантов в стандартной дозе, оказавшейся эффективной в период купирования депрессивной фазы. При этом отмечено снижение эффективности профилактической терапии при уменьшении дозы препарата [20]. При использовании для профилактики РД трициклических антидепрессантов возникает дилемма: их низкие дозы обладают слабой профилактической активностью, а при использовании высоких доз возникают нежелательные явления, что часто приводит к прекращению пациентом лечения.

В отличие от трициклических антидепрессантов селективные ингибиторы обратного захвата серотонина характеризуются хорошей переносимостью во всем диапазоне доз, что является их существенным преимуществом при прове-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2005

дении длительной терапии [15]. Противорецидивная эффективность препаратов этой группы при РД изучена в много- численных слепых плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях. Она показана для флуоксетина [21, 26], циталопрама [23, 27], флувоксамина [17, 33] и сертралина [13, 28].

Противорецидивный эффект пароксетина при РД установлен в двойном слепом плацебо-контролируемом [25] и двух слепых исследованиях при сравнении его с имипрамином [10, 30]. Так, в исследовании S. Montgomery и G. Dunbar [27], длившемся год, пароксетин оказался эффективнее плацебо: частота новых фаз составила 14% у пациентов, принимающих пароксетин, и 30% в группе плацебо (р<0,05). В сравнительных исследованиях пароксетин был сопоставим по эффективности с имипрамином, но превосходил его по переносимости. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 219 пациентов, терапия пароксетином (средняя доза 38 мг/сут) или имипрамином (средняя доза 189 мг/сут) продолжалась год после достижения эффекта купирующей терапии [10]. Оба препарата оказались эффективнее плацебо в плане сохранения ремиссии. Однако частота случаев исключения из исследования по причи- не возникновения побочных эффектов была значительно выше при терапии имипрамином в сравнении с пароксетином и плацебо — соответственно 35, 15 и 9% (р<0,05). У подавляющего большинства больных, принимавших имипрамин, регистрировались побочные явления, связанные с мощным холинолитическим действием препарата: сухость во рту у 85%, запоры у 34%, сонливость у 22%. В другом плацебо-контролируемом исследовании [8] частота рецидивов составила 10% при применении пароксетина и 14% при лечении имипрамином. При этом побочные эффекты в группе пароксетина встречались только на этапе активной терапии и их выраженность уменьшалась по мере адаптации к препарату, в то время как больные, лечившиеся имипрамином, продолжали высказывать жалобы, связанные с его холинолитическим действием, на протяжении всего лече- ния. При приеме имипрамина значительно чаще по сравнению с пароксетином (р<0,05) наблюдалась прибавка в массе тела (47% против 22%).

Âслепом сравнительном исследовании L. Franchini и соавт. [19] показана дозозависимость профилактического эффекта пароксетина. Больных с положительным эффектом купирующей терапии пароксетином разделили на две подгруппы для последующей профилактической терапии: в одной пациенты на протяжении 28 мес получали препарат в дозе 20 мг/сут, в другой — по 40 мг/сут. Результаты анализа показали более высокую противорецидивную эффективность дозы 40 мг (p<0,05).

ÂРоссии анализа противорецидивной эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при РД до сих пор не проводилось. Мы можем сослаться лишь на собственное открытое несравнительное исследование длительного применения тианептина при РД с частыми обострениями [5], которое позволило обнаружить существенное снижение частоты новых эпизодов через год терапии и хорошую переносимость этого препарата.

С учетом того что основным показанием к назначению

âпрофилактических целях того или иного антидепрессанта является его эффективность в активной фазе терапии депрессии [2, 4, 29], пароксетин в качестве препарата профилактического действия представляет особый интерес. Его мощный тимоаналептический эффект, широкий спектр купирующего действия при депрессиях от легкой до тяжелой степени тяжести, сбалансированность противотревожного и активирующего действия, а также хорошая переносимость показаны во многих отечественных и зарубежных

исследованиях [5, 9, 16].

Целью настоящей работы было сравнение эффективности и переносимости противорецидивной тера-

пии пароксетином и амитриптилином при РД с частыми обострениями.

Материал и методы

Исследование длилось 12 мес, было открытым сравнительным рандомизированным.

На этапе активной терапии препараты назначали случайным образом независимые врачи. В последующем из этих больных в исследование отбирали пациентов, соответствующих следующим критериям: возраст от 18 до 70 лет; диагноз рекуррентного депрессивного расстройства по МКБ-10 (F32.1); наличие не менее трех депрессивных эпизодов (включая текущий) за последние два года; тяжесть последней депрессии,

âсоответствии с которой назначена терапия пароксетином или амитриптилином; не менее 17 баллов по первым 17 пунктам 21-пунктовой шкалы Гамильтона для оценки депрессивной симптоматики (НАМ-D) и 4 балла и более по шкале общего клинического впе- чатления (CGI). Пложительным эффект амитриптилина или пароксетина в период купирующей терапии настоящего депрессивного эпизода считали при редукции суммарного балла по НАМ-D не менее чем на 50% и балле по CGI не более 3.

Критериями исключения из исследования являлись беременность и период лактации у женщин, высокий суицидальный риск, наличие декомпенсированных заболеваний почек, печени, сердечно-со- судистой системы, онкологических заболеваний, эпилепсии, органических заболеваний ЦНС, клиниче- ски значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, лекарственная или алкогольная зависимость в анамнезе. В исследование не включались также больные, лечившиеся любым из перечисленных методов в указанные временные интервалы до нача- ла исследования: ингибиторами моноаминоксидазы или флуоксетином (2 нед), депо-формами нейролептиков (4 нед), солями лития, препаратами вальпроевой кислоты или карбамазепином (4 нед).

При переходе к профилактической терапии в каждом случае доза препарата сохранялась на уровне терапевтически эффективной, использовавшейся в период купирования фазы.

Допускалось назначение снотворных средств для коррекции расстройств сна и анксиолитиков (за исключением алпразолама) при симптомах тревоги, которые могли спровоцировать преждевременное прерывание профилактической терапии. Проведение психотерапии исключалось.

Под рецидивом понималось развитие и сохранение не менее 2 нед депрессивной симптоматики, соответствующей критериям МКБ-10 для легкого (F33.0), умеренного (F33.1) и тяжелого (F33.2) эпизода РД.

Контроль состояния пациентов проводился ежемесячно в течение 12 мес. При возникновении депрессивного эпизода между плановыми визитами осуществлялось дополнительное обследование. Учитывалась также степень тяжести и длительность симптоматики

âпериод рецидивов. При каждом визите независимо от наличия или отсутствия в этот момент обострения проводилась оценка по НАМ-D и CGI, а также реги-

Таблица 2. Оценка профилактического действия амитриптилина и пароксетина по 3-балльной врачебной шкале глобальной профилактической эффективности

Примечание. Достоверных различий по коэффициенту сопряженности χ2 не выявлено (χ2=3,9; ð=0,135).

ческой эффективности терапии, так как именно частые рецидивы приводят больных РД к утрате трудоспособности и социальной дезадаптации.

Оба препарата оказались высокоэффективны в предотвращении новых депрессивных эпизодов и статистически достоверно уменьшали число рецидивов в сравнении с контрольным периодом (табл. 3). Различия между группами не достигали статистической значимости по этому показателю, хотя в группе пароксетина сокращение числа рецидивов было несколько бульшим (на 82,3%), чем в группе амитриптилина (на 73%).

Длительность депрессивной симптоматики в ле- чебном периоде по сравнению с контрольным уменьшилась в группе пароксетина с 162,8±18,8 до 29,3±11,5 дня (на 81,6%); р<0,01), в группе амитриптилина — с 161,2±15,3 до 65,0±15,5 дня (на 59,6%; р<0,01). Уменьшение этого показателя также было более выражено

âгруппе пароксетина, и хотя различия с группой амитриптилина не достигали статистической значи- мости, но могут расцениваться как тенденция (р=0,135).

Âпроцессе терапии каждым из исследуемых антидепрессантов существенно уменьшилась частота госпитализаций. В группе пациентов, принимавших амитриптилин, она сократилась на 60%, в группе, принимающих пароксетин — на 53%. При этом в обеих группах был достигнут статистически значимый уровень этих изменений (р<0,05). Статистических разли- чий между терапевтическими группами выявлено не было (табл. 4).

Как уже говорилось, для оценки качества достигнутой ремиссии и выраженности развивающейся

âпроцессе терапии депрессивной симптоматики использовалась шкала HAM-D. Данные о динамике суммарного балла по этой шкале приведены на рис. 1.

Из рис. 1 видно, что через 1—3 мес терапии в обеих группах суммарный балл по HAM-D снизился относительно исходного и соответствовал уровню качественной ремиссии (6—8), причем различия между группами отсутствовали. С 3-го месяца терапии в динамике этого показателя проявлялись существенные различия. В группе амитриптилина в этот период его значение увеличивалось, что отражает снижение качества ремиссии, и в дальнейшем существенно не менялось. Клинически в этот период у нескольких пациентов наблюдались рецидивы депрессии, а у большинства других имевшее место в первые 3 мес терапии улучшение качества ремиссии прекратилось. Ремиссия в этой группе АМ часто характеризовалась

Рис. 2. Сравнительная динамика уровня социального функционирования пациентов за 12 мес профилактической терапии по SOFAS.

Достоверные различия в разные периоды терапии: * — здесь и на рис. 3 и 4: при р<0,05, ** — р<0,01.

Рис. 3. Сравнительная динамика качества жизни больных по шкале ВОЗ за 12 мес профилактической терапии.

колебаниями настроения субдепрессивного характера. Больные жаловались на неполное восстановление работоспособности, на то, что не справляются с профессиональной или домашней деятельностью в необходимом объеме, испытывают дневную сонливость и идеаторную заторможенность. В группе пароксетина, напротив, редукция суммарного балла по HAM-D оставалась поступательной на протяжении всего ле- чения. Исключение составлял лишь период 5—6 и 9—10 мес, когда среднее по группе значение этого показателя несколько увеличивалось. Клинически у большинства больных, принимавших пароксетин, ремиссия была более чистой, характеризовалась эутимным настроением, нормальными работоспособностью и социальной активностью. Различия между группами в суммарном балле по HAM-D были статистически значимыми на 9-й и 11—12-й месяцы терапии (р<0,01).

Что касается тяжести развивавшихся в процессе профилактической терапии рецидивов, то в группе пароксетина средняя выраженность депрессивной симптоматики в период рецидивов составляла 21,0±1,7 балла по HAM-D и 3,8±0,09 балла по CGI, а в группе амитриптилина была несколько выше — соответственно 23,2±1,92 и 4,0±0,091 балла, хотя различия не достигали уровня статистической значимости.

Косвенными, но весьма важными при длительной терапии показателями полноценности ремиссии являются качество жизни и уровень социального

функционирования. В настоящем исследовании они оценивались пациентом по шкале качества жизни ВОЗ и врачом по шкале социального функционирования (SOFAS).

Как видно из рис. 2, в обеих группах показатели социального функционирования пациентов со 2-го месяца терапии до конца исследования статистиче- ски достоверно улучшались по сравнению с исходными (р<0,05). При этом уже на 1-м месяце уровень социального функционирования был статистически выше в группе пароксетина (р<0,05). Различия между группами продолжали нарастать, и к 6-му месяцу терапии их достоверность определялась на уровне 1%.

При оценке качества жизни по шкале ВОЗ наблюдалась сходная динамика (рис. 3). Улучшение этого показателя было значимым в обеих группах, однако у больных, леченных пароксетином, оно оказалось более выраженным и к 9-му месяцу достигло уровня статистической значимости (р<0,05).

Таким образом, субъективная оценка изменения качества и объективная оценка изменения социального функционирования в группах пароксетина и амитриптилина имели сходную положительную динамику, указывавшую на формирование «полноценной» ремиссии в процессе длительной терапии. В то же время анализ показателей по обеим шкалам демонстрирует преимущества пароксетина перед амитриптилином, что подтверждается более высоким ка- чеством ремиссии при лечении пароксетина.

Âисследовании анализировались все симптомы по шкале HAM-D, но статистически значимые различия между терапевтическими группами выявлены только в показателе «критика к наличию заболевания» (рис. 4). Так, на 2-м месяце терапии, т.е. в период формирования качественной ремиссии, его значение в обеих группах существенно уменьшалось, что соответствовало большей критичности к болезни. Однако на- чиная с 7-го месяца критичность к болезни постепенно снижалась. Клинически в это время пациенты начинали высказывать сомнения в наличии у них хронического заболевания, исчезали имевшие место ранее опасения возможности развития рецидива. В одном случае это привело к отказу пациента от противорецидивной терапии, в других для продолжения лечения потребовалось проведение психообразовательной беседы. В отличие от группы пароксетина при лечении амитриптилином существенной динамики этого показателя не наблюдалось до конца исследования. Клинически на всем протяжении терапии у этих больных сохранялось осознание болезни, что поддерживалось наличием субдепрессивной симптоматики или нежелательных явлений. К 11—12-му месяцу терапии различия между группами по показателю «критика к заболеванию» достигли уровня статистической значимости (р<0,05).

Âклинической практике общая эффективность профилактической терапии определяется не только непосредственной противорецидивной эффективностью лекарственного препарата, но и такими факторами, как толерантность к препарату, критичность к своему заболеванию, осознание необходимости приема назначенной терапии, соблюдение ее режима и пр. В нашем исследовании общая эффективность про-

Рис. 5. Сравнительная эффективность длительной терапии амитриптилином и пароксетином по показателю выбывания больных из исследования (анализ Каплана—Мейера)

Рис. 6. Динамика средних доз амитриптилина и пароксетина за 12 мес профилактической терапии.

филактической терапии представлена показателем «дожития» пациентов в исследовании по Каплану— Мейеру (рис. 5). Речь в этом случае идет о числе пациентов, закончивших 12-месячный курс лечения.

Из рис. 5 видны значительные различия в показателе «дожития» между группами, однако они не достигали степени статистической значимости. Так, до 12-го месяца исследования в группе пароксетина дош-

ли 66% больных, а в группе амитриптилина — всего 41%.

Анализ динамики дозировок во время профилактической терапии показал, что первоначальные дозы амитриптилина, несмотря на попытку сохранить их неизменными, были снижены уже в первые 3 мес терапии, а к 12-му месяцу они уменьшились на 21% (рис. 6). В первую очередь такая динамика доз амитриптилина была связана с выраженными нежелательными явлениями, препятствовавшими продолжению лечения в прежнем режиме. При этом на 4-м месяце терапии в группе амитриптилина наблюдались частые рецидивы депрессивной симптоматики, что было определенно связано со снижением дозы препарата в этот период.

Âгруппе пароксетина средние дозы сохранялись практически неизменными на протяжении всего ле- чения. В группе амитриптилина средняя доза значи- тельно снижалась — со 148 мг/сут (терапевтически эффективная доза) до 112 мг/сут к 3-му и до 104 мг/сут к 7-му месяцу терапии.

Важным фактором, влияющим на успех длительной противорецидивной терапии, является частота и выраженность нежелательных явлений. Как видно из рис. 7, в группе амитриптилина частота таких явлений составляла 63% и была существенно выше, чем в группе пароксетина (14,3%; р<0,05).

Âгруппе пароксетина на 3-м месяце терапии у одного пациента была зарегистрирована задержка стула, в связи с чем он самостоятельно уменьшил дозу препарата, которая в последующем была восстановлена до первоначальной и ее переносимость оставалась хорошей до конца исследования. У одного пациента отмечались умеренные колебания артериально-

Рис. 7. Частота нежелательных явлений при профилактиче- ской терапии амитриптилином и пароксетином.

го давления, и еще один жаловался на головную боль, возможно, связанную с приемом пароксетина. В последних двух случаях нежелательные явления носили кратковременный характер и не требовали назначе- ния дополнительной терапии или изменения дозы препарата.

Профиль нежелательных явлений в группе амитриптилина существенно отличался. Самым частым был выраженный седативный эффект (12 пациентов — 48%). В 1 случае это явилось причиной преждевременного прерывания терапии, в 6 потребовалась коррекция дозы препарата. В 1 случае (4%) наблюдалась задержка мочеиспускания, что потребовало назначения дополнительной терапии и коррекции дозы амитриптилина. Два пациента жаловались на умеренную сухость во рту. Нужно отметить, что холинолитические нежелательные явления во время профилактической терапии амитриптилином и расстройства функции желудочно-кишечного тракта серотонинергического генеза при приеме пароксетина встречались редко. Вероятно, это объясняется тем, что такие наиболее характерные для исследованных препаратов нежелательные явления при терапии депрессии возникают сразу после их назначения и часто являются причи- ной отказа пациентов от дальнейшего лечения.

Обсуждение

Настоящая работа является первым российским оригинальным рандомизированным сравнительным исследованием эффективности антидепрессантов разных поколений при длительной противорецидивной терапии РД с частыми обострениями.

Результаты проведенного анализа подтверждают высокую эффективность пароксетина и амитриптилина при профилактической терапии РД (90,5% респондеров в группе пароксетина и 69,2% в группе амитриптилина), что в целом согласуется с данными зарубежных исследований. В то же время результаты настоящей работы показали преимущество пароксетина перед амитриптилином по врачебной шкале глобальной профилактической эффективности (р<0,05), что расходится с зарубежными данными, которые в большинстве демонстрируют по меньшей мере равную профилактическую эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов [7]. Очевидно, относительно низкая эффективность амитриптилина в нашем исследовании объясняется возникавшей в большинстве случаев необходимостью снижения его дозы относительно эффективной купирующей ввиду значи- тельного числа нежелательных явлений, а также низкой комплаентностью пациентов. Известно, что доза является важным фактором, влияющим на профилактическую эффективность антидепрессантов. Так, в работе Е. Frank и соавт. [20] показано, что при сохранении терапевтически эффективной дозы имипрамина (200—250 мг/сут) эффект длительной терапии был существенно выше, чем в случаях, когда доза уменьшалась вдвое (100—125 мг/сут) после дос-

тижения терапевтического эффекта. В противоположность амитриптилину доза пароксетина на протяжении терапии практически не требовала корректировки в сторону снижения, что обусловлено хорошей переносимостью препарата как при кратковременном курсе купирующей терапии, так и при длительном профилактическом использовании. Возможно, что удобство приема пароксетина (1 раз в сутки) также являлось причиной меньшего числа нарушений режима терапии. Прием полной дозы пароксетина 20 мг представляется особенно важным, поскольку является основным фактором, гарантирующим противорецидивный эффект.

Весьма важными представляются установленные в настоящем исследовании преимущества пароксетина перед амитриптилином в качестве и «стойкости» достигнутой ремиссии, а также более высокие оценки качества жизни и уровня социального функционирования больных. В то же время отдельного анализа требуют обнаруженные различия между препаратами в динамике показателя «критика к заболеванию» по шкале HAM-D. Интересно, что в первые месяцы терапии этот показатель отражает закономерное при формировании устойчивой ремиссии становление критики к заболеванию. В последующем в группе амитриптилина этот показатель не претерпевает существенных изменений, в то время как в группе пароксетина начиная с 5-го месяца терапии критичность к заболеванию снижается, а к 11-му месяцу различия между группами становятся статистически значимыми. Клинически это можно объяснить следующим образом. При лечении амитриптилином сохранявшаяся у значительной части больных субдепрессивная симптоматика, а также нежелательные явления, в большинстве случаев сопутствовавшие приему препарата, не позволяли пациенту «забыть» о существующем заболевании и критика сохранялась на высоком уровне. В группе пароксетина качество ремиссии было значительно выше, включая показатели качества жизни и уровня социальной активности, что позволяло больным почувствовать уверенность в себе и в некоторых случаях даже отрицать существование болезни

èвозможность развития рецидива. По-видимому, такого рода нозоагнозия, наблюдаемая в группе пароксетина, отражает естественную психологическую реакцию больных РД в период стойкой и качественной ремиссии. Вместе с тем, как показано нами в других исследованиях [6], снижение критичности у больных РД в процессе длительной терапии значи- тельно повышает риск ее самопроизвольной отмены

èпоследующего развития рецидива.

Таким образом, в настоящем исследовании установлены высокая эффективность пароксетина в профилактике РД и его преимущество перед амитриптилином в противорецидивных свойствах и переносимости. Лучшая переносимость, однократный прием, отсутствие тяжелых побочных явлений делают применение пароксетина более предпочтительным при проведении длительной терапии больных РД с частыми рецидивами.

1.Бурковский Г.В., Коцюбинский А.П., Левченко Е.В. и др. Создание русской версии инструмента Всемирной организации здравоохранения для измерения качества жизни. Проблема оптимизации образа жизни и здоровья человека. Ст-Петербург 1995; 27—28.

2.Каспер С. Обоснование длительной терапии антидепрессантами. Соц клин психиат 1995; 1: 80—91.

18.Fieve R.R., Dunner D.I., Kumbarachi T., Stallone F. Lithium carbonate in affective disorders.A double-blind study of prophylaxis in unipolar recurrent depression. Arch Gen Psychiat 1975; 32: 12: 1541— 1544.

19.Franchini L., Gasperini M., Perez J. et al. Dose-response efficacy of paroxetine in preventing depressive recurrences: A randomized, double-blind study. J Clin Psychiat 1998; 59; 5: 229—232.

лебаний с помощью карбамазепина и вальпроата натрия у резистентных к лечению солями лития больных эндогенными психозами. В кн.: Психопатологические и патогенетические аспекты прогноза и терапии депрессий. М 1985; 75—86.

4.Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. Ст-Петербург: МИА 1995; 486.

5.Мосолов С.Н., Смулевич А.Б., Нуллер Ю.Л. и др. Клиническая эффективность и переносимость препарата паксил (пароксетин) при лечении умеренной и тяжелой депрессии. Новые достижения в терапии психических расстройств. М 2002; 266—278.

6.Мосолов С.Н., Вертоградова О.П., Пантелеева Г.П. и др. Профилактическая эффективность тианептина при рекуррентной депрессии с частыми обострениями. Журн неврол и психиат 2004;

104:9: 32—39.

7.Altamura C.A., Percudant M. The use of antidepressants for longterm treatment of recurrent depression. J Clin Psychiat 1993; 58: 8: Suppl: 29—35.

8.Christiansen P.E. Paroxetine and imipramine in treatment of depressed patients in psychiatric specialist practice. Nord J Psychiat 1992; 46: Suppl 27: 33—39.

9.Claghorn J.L. The safety and efficacy of paroxetine compared with placebo in a double-blind trial of depressed outpatients. J Clin Psychiat 1992; Suppl 2: 33—35.

10.Claghorn J.L. Feighner J.P. A double-blind comparison of paroxetine with imEpramine in the long-treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: Suppl 2: 23—33.

11.Coppen A., Chose K., Montgomery S. et al. Continuation therapy with

amitriptiline in depression.Br J Psychiat 1978; 133: 28—33.

12.Costa de Silva J.A. Facing depression. WPA Teaching Bulletin on Depression 1993; 1: 1.

13.Doogan D.P., Caillard V. Sertraline in the prevention of relapse in major depression. Psychopharmacology 1988; 96: Suppl: 271.

14.Diagnostic and statistical manual of mental disordes — DSM IVTR. 2000; 817—818.

15.Duboff E.A. Long-term treatment of major depressive disorder with paroxetine. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: Suppl 2: 28—33.

16.Dunbar G.C., Claghorn J.L., Kiev A. et al. A comparison of paroxetine and placebo in depressed outpatients. Acta Psychiat Scand 1993; 87: 302—305.

17.Feldman H.S., Denber H.S. Long-term study of fluvoxamine: a new rapid-acting antidepressant. Int Pharmacopsychiat 1982; 17: 114— 122.

tenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiat 1990;

47:1093—1099.

21.Gilaberte I., Montejo A.L., de la Gandara J. et al. Fluoxetine in the prevention of depressive recurrences: a double-blind study. J Clin Pharmacol 2001; 21: 417—424.

22.Glen A.I.M., Jonhson A.L., Shepherd M. Continuation therapy with lithium and amitriptiline in unipolar depressive illness: a randomized double-controlled trial. Psychol Med 1984; 14: 37—50.

23.Hochstrasser B., Isakens P.M., Koponen H. åt al. Prophylactic effect of citalopram in unipolar, recurrent depression: placebo-controlled study of maintenance therapy. Br J Psychiat 2001; 178: 304—310.

24.Kupfer D.J., Frank E., Perel J.M. et al. Five-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiat 1992;

49:769—773.

25.Montgomery S.A., Dufour H., Brien S. åt al. The prophylactic use of fluoxetine in unipolar depression. Br J Psychiat 1988; 153: 69—76.

26.Montgomery S.A., Doogan D.P., Burnside R. The influence of different relapse criteria on assessment of the long-term efficacy of sertraline. Int Clin Psychopharmacol 1991; 6: Suppl 2: 37—46.

27.Montgomery S.A., Dunbar G.J. Paroxetine is better tolerated then placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression. Clin Psychopharmacol 1993; 8: 189—195.

28.Montgomery S.A., Rasmussen J.G.C., Tanghoj P.A. 2-Week study of 20 mg Citalopram, 40 mg Citalopram and placebo in prevention of relapse of major depression Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 181— 188.

29.Montgomery S.A. Treatment of recurrent depression. WPA Bulletin on Depression 2004; 7: 26: 6—7.

30.Øhrberg S., Christiansen P.E., Severin B. et al. Paroxetine and imipramine in the treatment of depressive patients in psychiatric practice. Acta Psychiat Scand 1992; 86: 6: 437—444.

31.Prien R.F., Kupfer D.J., Mansky P.A. et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Arch Gen Psychiat 1984; 41: 1096—1104.

32.Sergeant J.K., Bruce M.L., Florio L.P. et al. Factors associated with 1- year outcome of major depression in the community. Arch Gen Psychiat 1990; 47: 510—515.

33.Terra J.L., Montgomery S.A. Fluvoxamine prevents recurrence of depression: results of a long-term, double-blind, placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 55—62.

34.Tylee A. Depression in Europe: experience from DEPRES II survey. Eur Psychopharmacol 2000; 10: Suppl 4: 445—448.