Журнал неврологии и психиатрии / 2005 / NEV_2005_10_10

Одним из сравнительно нередких неблагоприятных эффектов фармакотерапии эпилепсии является парадоксальное утяжеление ее течения под влиянием лечения. Речь идет об учащении и утяжелении уже имеющихся припадков, присоединении новых их типов, появлении или усугублении эпилептической энцефалопатии [1, 2, 6]. Такого рода изменение течения болезни описано при использовании самых разных противоэпилептических препаратов — фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина, бензодиазепинов (клоназепам, антелепсин), этосуксимида (суксилеп), вальпроата, ламотриджина (ламиктал), топирамата (топамакс), [1, 2, 4, 6, 8, 9, 12]. В клинической практике часто такое влияние противоэпилептического лечения недооценивается, и врач расценивает его как спонтанное утяжеление заболевания и не только продолжает лечение ранее назначенным препаратом, но иногда увеличивает его дозу, или прибегает к политерапии.

Целью настоящего исследования был анализ частоты рассматриваемых побочных эффектов терапии, достоверности связи между приемом определенного препарата и утяжелением течения эпилепсии, а также условий возникновения такого рода осложнений и поиск путей их минимизации.

Материал и методы

Проанализированы результаты лечения больных эпилепсией, обратившихся за помощью в общем порядке. В числе их были 120 пациентов, которые лечились вальпроатами (депакином хроно — 112, депакином в виде сиропа — 4, депакином энтерик — 2, конвульсофином — 2), 87 принимавших карбамазепин (финлепсин — 60, тегретол — 27) и 22 лечившихся топираматом (топамакс) в комбинации с вальпроатом.

Всем пациентам проводилось электроэнцефалографи- ческое исследование до назначения лечения и не менее одного раза на его фоне.

Свидетельством связи утяжеления течения эпилепсии под влиянием препарата считали учащение, утяжеление или появление новых припадков, совпадавшее по времени с его назначением или увеличением дозы, и исчезновение этих явлений при отмене препарата или снижении его дозы.

Результаты

Дозы вальпроата составляли 15—30 мг/кг в день. При лечении препаратами этой группы улучшение отмечено у 102 (85%), из них ремиссия у 76%. Средняя эффективная доза у пациентов с ремиссией составляла 19±1,8 мг/кг в день. Ни в одном случае не наблюдалось усиления эпилеп-

© Л.Р. Зенков, 2005

тиформной активности на ЭЭГ. Только у одного пациента (0,8%) наблюдалось учащение припадков при увеличении суточной дозы депакина в виде сиропа до 40 мг/кг. Это был ребенок в возрасте 1 года 5 мес с ночной семейной лобнодолевой эпилепсией, у которого были такие припадки, резистентные к карбамазепину (учащение) и клоназепаму (присоединение атонических). Еще у двух больных при ле- чении депакином развилось сопорозное состояние с тремором и фасцикулярными подергиваниями в мышцах, расцененными после проведения клинического обследования как проявление вальпроатовой энцефалопатии, для которой была характерна медленная высокоамплитудная активность на ЭЭГ. В обоих случаях осложнения развились на фоне исходной органической энцефалопатии при попытке увеличения дозы. После отмены препарата явления энцефалопатии регрессировали.

При лечении карбамазепином улучшение констатировано у 34 (39%) из 87 больных. Суточная доза составила 10—25 мг/кг: в группе успешного лечения 20,6±3,42 мг/кг, при резистентности 16,4±5,06 мг/кг. Учащение припадков и появление новых их типов наблюдались у 19 (22%) пациентов. У 38% из них имело место усиление эпилептиформной активности на ЭЭГ. Эти изменения зафиксированы у всех больных с утяжелением припадков и в 44% случаев неэффективного лечения карбамазепином. Наблюдалась положительная корреляция между дозой карбамазепина и эпилептиформной активностью на ЭЭГ (r=0,62; t=3,89, p<0,001) и между числом припадков и индексами эпилептиформной активности на ЭЭГ (r=0,76; t=5,66, p<0,001).

Проведенный в группе больных, лечившихся карбамазепином, анализ с учетом форм эпилепсии (табл. 1) показал, что при фокальных симптоматических эпилепсиях утяжеление произошло у 11% больных (все случаи фокальных с нарушением сознания), при юношеской миоклонической эпилепсии — у 67%, при первично-генерализованной эпилепсии с атоническими припадками — у всех, с генерализованными тонико-клоническими припадками — у 50%. Наблюдалось учащение припадков в единственном случае эпилепсии детства с центротемпоральными спайками. Кроме того, в связи с учащением припадков отмечались присоединение поведенческих и педагогических расстройств, нарушения речи по типу речевой диспраксии и аграмматизма [3]. Утяжеление припадков при фокальной эпилепсии в большинстве случаев проявлялось их учащением, в 4 — присоединением генерализованных тонико-клонических и в 4

— тяжелых атонических припадков. При юношеской миоклонической эпилепсии ни у одного больного не наблюдалось улучшения, в 1 случае присоединились атонические и в 1 — тонико-клонические припадки. Что касается фокальных симптоматических эпилепсий, то обращало на себя внимание выявление у 6 из 8 обследованных с помощью МРТ больных грубых структурных изменений (у 2 — глиомы). У всех пациентов с фокальной эпилепсией при утяжелении припадков на исходной ЭЭГ наряду с фокальной

Таблица 1. Частота случаев утяжеления течения эпилепсии при лечении карбамазепином (п=87) в зависимости от формы заболевания

Формы эпилепсии

Число Утяжеление

больных àáñ. %

ков наблюдалось у 4 (18%), причем у одного с возникновением статуса абсансов.

У всех пациентов отмена или уменьшение дозы препарата, вызвавшего учащение припадков, сопровождалось возвращением к исходному течению заболевания и улучшением ЭЭГ.

ного развития, когда ГАМК функционирует как возбуждающий, а не как тормозной нейротрансмиттер [5]. Следует также заметить, что в этом случае последовательное применение клоназепама, ламотриджина и топирамата также вызывало утяжеление припадков, поэтому отмеченное влияние не было специфическим эффектом вальпроата.

Наиболее часто утяжеление припадков отмечалось при лечении карбамазепином, что соответствует данным других исследователей [11]. Обычно оно обусловлено ошибкой при выборе препарата. Врачи часто не учитывают, что карбамазепин противопоказан при миоклонических и атонических припадках и при идиопатической детской эпилепсии с центротемпоральными спайками. Именно в этой подгруппе нами зафиксирована самая высокая частота случаев утяжеления припадков. Столь же часто утяжеление при юношеской миоклонической эпилепсии наблюдали P. Genton и соавт. [11]. При фокальной симптоматической эпилепсии способствовать предупреждению утяжеления ее течения мог бы учет данных ЭЭГ, а именно наличие билатерально синхронной спайк-волновой активности, которое является противопоказанием к применению карбамазепина. Есть вероятность возникновения рассматриваемого осложнения при лечении карбамазепином фокальных симптоматических эпилепсий и у больных с припадками, сопровождающимися нарушением сознания, при ритмичной θ-активности на ЭЭГ в центрально-теменных отделах [1, 2], а также в случае выявления выраженных структурных изменений при МРТ.

Возможные негативные изменения в течении эпилепсии при лечении препаратами разных групп больных с отдельными формами заболевания (по нашим наблюдениям и данным литературы) обобщены в табл. 2.

Из табл. 2 следует, что факторами риска утяжеления припадков служат: атипичность формы эпилепсии и проявлений на ЭЭГ; полиморфизм припадков; выявление тяжелых структурных изменений мозга при нейровизуализации; наличие поведенческих и психических нарушений у пациента; политерапия; избыточная доза препарата. Общими причинами утяжеления припадка являются неправильный диагноз формы эпилепсии и выбор препарата, недоучет дополнительных данных клиники, ЭЭГ и МРТ, а также индивидуальной фармакодинамики.

Факторами утяжеления течения заболевания при использовании отдельных препаратов служат: для вальпроата

— тяжелая энцефалопатия, избыточная медленная активность на ЭЭГ, известный генетический дефект, фармакорезистентность в раннем возрасте, связанная с особенностями нейротрансмиттерных систем развивающегося мозга; для карбамазепина — неуверенность в первично фокальном типе эпилепсии, идиопатическая эпилепсия с центротемпоральными спайками, эпилептическая афазия Ландау—Клеффне- ра, структурные изменения на МРТ-томограмме, билатерально синхронные разряды спайк-волновой активности на ЭЭГ.

Âслучае утяжеления припадков при применении како- го-либо препарата прежде всего следует тщательно проанализировать всю клиническую картину заболевания в динамике, исключить передозировку препарата пациентом и ложную информацию об учащении припадков. После этого нужно пересмотреть сам диагноз эпилепсии и при его подтверждении уточнить форму болезни (симптоматическая, идиопатическая, текущая энцефалопатия) и тип припадков на основе сопоставления данных клиники, ЭЭГ (включая ЭЭГвидеомониторинг и ЭЭГ сна), а также МРТ. После уточнения формы эпилепсии в случае необходимости следует отменить препарат и/или заменить соответствующим данной форме эпилепсии. Поскольку учащение припадков у части пациентов связано с избыточными концентрациями препарата в крови, целесообразно использовать препараты с контролируемым высвобождением действующего вещества с учетом того, что вальпроевая кислота эффективна при всех формах эпилепсии и составляет минимальный риск в отношении утяжеления эпилепсии, в подавляющем большинстве случа- ев целесообразен выбор именно этого препарата.

Âзаключение приведем цитату из статьи P. Genton [10], посвященной рассматриваемой проблеме: «Утяжеление припадков — не повод к осуждению какого-либо препарата; оно является только особым фармакодинамическим эффектом, обратным ожидаемому. Клиницист не должен бездумно браться за препарат, и ясное осознание возможности утяжеления следует постоянно держать в уме...…Наиболее часто ошибки возникают из-за неправильного диагноза формы эпилепсии».

Медпресс 2003.

2.Зенков Л.Р., Усачева Е.Л. Утяжеление течения эпилепсии под влиянием противосудорожной фармакотерапии. Восточно-Ев- ропейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», 5-я: Материалы. Ялта—Гурзуф 2003; 177—179.

39:Suppl 3: 13—14.

8.Boero G., Specchio N., De Agazion G. et al. A prospective open-label study of efficacy and tolerability of topiramate as add-on treatment in patients with refractory focal epilepsy. Epilepsia 2002; 43: Suppl

8:120.

Центротемпоральные спайки, эпилепсия, речевые и другие нарушения. Международный семинар «Медицина XXI века», 12-й: Материалы. Современные проблемы лечения эпилепсии. Словакия, Низкие Татры 2004; 17—19.

4.Amerio R., Tonon A., Benetello P. et al. Efficacy and tolerability of topiramate in 363 drug-resistant epilepsy patients. Epilepsia 2002;

43:Suppl 8: 119.

5.Baulac M. Pharmacogenetics and epilepsy: Ion channels and therapeutic responce. In: 5-th Sanofi-Synthelabo symposium on epilepsy management. 2003.

6.Benna P., Montalenti E., Imperiale D., Rovera A. Modification of seizure semiology during add-on therapy in partial epilepsy. Epilepsia 2000; 41: Suppl 7: 124.

epileptic seizures by antiepileptic drugs. Epilepsia 1998; 39: Suppl 3: 15—18.

10.Genton P. When antiepileptic drugs aggravate epilepsy? Brain Dev 2000; 22: 75—80.

11.Genton P., Gelisse À., Thomas P., Dravet C. Do carbamazepine and phenytoin aggravate juvenile myoclonic epilepsy? Neurology 2000; 55: 1106—1109.

12.Guerrini R., Belmonte A., Genton P. Antiepileptic drug-induced worsening of seizures in children. Epilepsia 1998; 39: Suppl 3: 2—10.

13.Hirsch E., Borodia M.F. Is there a risk of paradoxical seizure aggravation with valproate? Epilepsia 2000; 41: Suppl. Florence 141.

Поступила 23.06.05