Журнал неврологии и психиатрии / 2005 / NEV_2005_10_14

Проведенные в развитых странах популяционные исследования показывают, что эпилепсия ежегодно выявляется у 40—70 человек на 100 000 населения [1]. В одной из самых больших и самых значительных из баз данных ежегодная заболеваемость определяется показателем 52,3 человека на 100 000 населения [2]. Большинство пациентов с впервые выявленной эпилепсией в развитом мире находятся на лечении противоэпилептическими параметрами (ПЭП) в виде монотерапии или комбинированной терапии несколькими ПЭП. В некоторых случаях лечение оказывается неэффективным — «рефрактерная» или «фармакорезистентная» эпилепсия. Иногда таким пациентам предлагается хирурги- ческое лечение или стимуляция блуждающего нерва; у детей используется также кетогенная диета.

До недавнего времени врачи имели относительно ограниченные терапевтические возможности для лечения эпилепсии. Но за последние 10 лет выбор препаратов существенно расширился, а число их возможных комбинаций стало почти безграничным.

В области лечения эпилепсии остается много нерешенных вопросов. Сколько попыток применения одного ПЭП должно быть предпринято, прежде чем пациента перевести на два препарата? Сколько ПЭП, один или в комбинации (и в скольких комбинациях), должны быть неэффективны, прежде чем заболевание можно будет расценивать как «ме- дикаментозно-рефрактерное» и будет необходима операция? На каком этапе эпилепсия становится «фармакорезистентной» к лечению ПЭП? Существуют ли клинические характеристики, которые позволяют предсказывать последующую «рефрактерность»? Много в ответах зависит от взглядов врача на эпилепсию, ее течение и прогноз.

Прогноз лечения эпилепсии

До недавнего времени прогноз при эпилепсии был традиционно пессимистическим. W. Gowers в книге, изданной в 1881 г. [3], допустил, что «спонтанное прекращение приступов событие слишком редкое, чтобы его предсказывать в каждом конкретном случае». Несмотря на эффективность фармакотерапии, появившейся после синтеза фенобарбитала в 1911 г., мрачный взгляд упомянутого автора продол-

© М. Броди, 2005

жает влиять на многие поколения врачей. Так, в 1968 г. E. Rodin [4] пришел к выводу, что только 30% пациентов с эпилепсией когда-либо имели 2-годичную ремиссию. Но вместе с тем можно отметить, что результаты недавних длительных популяционных исследований указывают на более благоприятную картину развития эпилепсии и ее прогноз в настоящее время.

Первые крупные серии исследований, которые обеспе- чивают более точную и положительную оценку естественного течения лечения эпилепсии были проведены в Роче- стере (штат Миннесота, США) [5]. Соответствующие результаты были опубликованы в серии статей за 1935—1967 [6], 1940—1980 [7], 1935—1984 [8], 1980—1984 [2] годы и в резюмирующих статьях за 50-летний период [5, 9]. Результаты ремиссии и ранние прогностические факторы были рассмотрены в двух работах [10, 11]. В первичном анализе вероятность пребывания в ремиссии в течение 5 лет при 20-лет- нем анамнезе после диагностики (т.е. терминальная ремиссия) эпилепсии составила 70% [10]. Затем эти данные были исправлены на 75% [11]. Предикторами лучшего исхода являлись: отсутствие на ранних этапах жизни мозговых травм, генерализованной эпилептиформной активности на ЭЭГ, генерализованных тонико-клонических судорог (прогности- ческая значимость этих факторов, однако, была слабой) [11].

Исследование NGPSE (The National General Practice Study of Epilepsy), проведенное в Англии, — самое большое проспективное популяционное исследование прогноза эпилепсии [12]. Пациенты с подтвержденной или подозреваемой впервые выявленной эпилепсией были отобраны из 275 общих клиник в Англии за период с 1984 по 1987 г. При среднем сроке наблюдения в течение 7,1 года, среди 564 пациентов с «определенной» эпилепсией, шанс достижения 5-летней ремиссии после 9 лет после установки диагноза равнялся 68%, и около 54% пациентов оставались в терминальной ремиссии [13]. Анализ потенциальных прогности- ческих факторов показал, что только количество припад-

1 В настоящем выпуске журнала мы продолжаем публиковать доклады, сделанные отечественными и зарубежными специалистами на конференции, состоявшейся в 2004 г.

ков в первые 6 мес после начала заболевания предсказывает вероятность ремиссии [14]. Другие современные крупные исследования иллюстрируют также, что у пациентов с впервые выявленным заболеванием, наблюдаемых в течение длительного периода, уровень ремиссии составляет около 60— 80%, и показывает, что большинство пациентов с эпилепсией имеют относительно благоприятный прогноз [11, 13, 15—17].

Исходы лечения

Хотя проведенные исследования обеспечивали достаточно точную оценку вероятности продолжительной ремиссии по отношению к периоду после установки диагноза, в анализе прогностических факторов часто не учитывалась тактика лечения [15—17]. Огромное количество пациентов по крайней мере в развитых странах сразу после установления диагноза получают лекарственную терапию. С практи- ческой точки зрения, было бы полезно оценить вероятность успеха на фоне первого любого ПЭП, так же как на фоне других режимов терапии. В случаях, когда первый ПЭП не способен купировать приступы, как это часто случается, имеется недостаточно данных о пациентах, имеющих ответ на последующую монотерапию или комбинацию препаратов, а также есть ли какая-то разница эффективности между этими двумя стратегиями лечения. Отсутствие серьезных доказательств прогресса в ответ на лечение определяет отсутствие единства мнений в определении понятия «рефрактерной эпилепсии» [18, 19] и препятствует развитию стратегического подхода к возможностям лечения.

Исследования Глазго. Изменение эпилепсии в ответ на лечение специфически изучалось в серии продолжительных исследований, проведенных в Глазго с 1982 г. В одном исследовании 525 подросткам и взрослым пациентам был поставлен диагноз эпилепсии, начали лечить ПЭП. Впоследствии их наблюдали до 16 лет (в среднем 5 лет) [20]. Среди них было 470 пациентов, которые никогда раньше не полу- чали лечение ПЭП: у 64% отмечалась ремиссия по крайней мере на 1 год; у 47% пациентов прекратились приступы на первом препарате, у 13% — на втором, но только у 4% — на третьем или на комбинации двух препаратов. У 35% пациентов (7% всей популяции), которые имели ответ на первую или вторую монотерапию, после отмены лечения приступы не возобновились. Из тех больных, у кого приступы контролировались первым препаратом, более 90% достигли этого на малых или умеренных дозах (суточные дозы — 800 мг карбамазепина или меньше, 1500 мг вальпроата натрия или меньше, 300 мг ламотриджина или менее) [21].

Реакция на первый ПЭП была наиболее сильным предиктором прогноза [20]. Среди 248 пациентов, у которых лечение первым препаратом было безуспешным, только 79 (32%) в последующем освободились от приступов. Действительно, только у 11% из 113 пациентов, у которых первый препарат не работал из-за недостаточной эффективности, позже отмечался полный контроль над приступами. Предсказуемость «неудачи первого использования ПЭП» для будущей рефрактерности также была показана в ретроспективном исследовании детей с височной эпилепсией [22].

Недавно был проведен усовершенствованный анализ базы данных Глазго, включающий 780 пациентов с впервые выявленной эпилепсией: у 59% больных имелась длительная ремиссия, 6% имели по крайней мере 1 год без припадков перед рецидивом и у 35% так и не удалось добиться адекватного контроля над припадками [23]. У 9% пациентов, принимавших ПЭП до 1995 г., в последующем развилась рефрактерная эпилепсия после начального хорошего ответа. Интересно, что 31% пациентов никогда больше не имели ни одного приступа после первого же приема их первого ПЭП [24]. Тяжелая черепно-мозговая травма, фебрильные судороги, семейный анамнез эпилепсии, психические заболевания, более молодой возраст начала заболевания и большое количество приступов до начала лечения были свя-

заны с более плохим исходом. У пациентов с идиопатиче- ской эпилепсией (66% ремиссий) исходы были лучше, чем при криптогенной (57% ремиссий) или симптоматической (56% ремиссий) эпилепсии. Меньшие когорты пациентов с корковой дисплазией (60% ремиссий), атрофией гиппокампа (50% ремиссий) и первичной опухолью мозга (57% ремиссий) не имели существенной разницы по сравнению с другими случаями симптоматической или криптогенной эпилепсии. Большое количество (92%) пациентов вошло в ремиссию в течение 3 лет после начала лечения. Большинство больных имели положительный ответ на первый или второй ПЭП. Только 7% пациентов, которым было недостаточно двух хорошо сочетающихся препаратов, в последующем достигли ремиссии, а для тех, кому было недостаточно трех,

— этот показатель достигал только 3%.

Медикаментозная рефрактерность — рабочее определение

Приведенные исследования подтверждают гипотезу, что большинство пациентов с впервые выявленной эпилепсией включают 2 отдельные популяции, которые могут быть достаточно рано выявлены в курсе лечения [25]. У 60% пациентов можно предполагать хороший прогноз. У них не будет приступов на низких или умеренных дозах ПЭП первого или второго выбора, без развития резистентных побочных эффектов. У некоторых из этих пациентов лечение может быть отменено без рецидива приступов. Около 5% вначале, вероятно, будут положительно реагировать на лечение и припадки никогда не возобновятся, что же касается остальных 35% больных, то они характеризуются отсутствием реакции на лечение и соответственно плохим прогнозом. Предикторами плохого прогноза являются специфические синдромы, симптоматическая эпилепсия, высокая частота приступов, наличие психических заболеваний и семейное отягощение эпилепсией [14, 18, 20, 23, 26, 27].

Данные из исследований Глазго поддерживают рабочее определение рефрактерной эпилепсии как безуспешное использование 2 ПЭП или одной монотерапии и одной комбинации препаратов из-за недостаточной эффективности и неплохой переносимости. Данных пациентов можно отнести к потенциально хирургически курабельным (например, случаи мезиальной височной эпилепсии) [28]. Подобные рабочие определения имеют значения и для отбора пациентов для вагусной стимуляции и попыток использования экспериментальных препаратов. Определение медикаментозной рефрактерности как функции «числа безуспешных ПЭП» более существенный критерий, чем «длительность заболевания», которая необоснованна и вариабельна. Данный подход обосновывает рациональность для ранних хирургических вмешательств у соответствующих пациентов [29].

Фармакорезистентная эпилепсия (de novo versus progressive)

Одна из возможностей ранней идентификации пациентов с резистентной эпилепсией состоит в том, что 2 лекарственные схемы были безуспешны из-за недостаточной эффективности за короткий период времени после назначе- ния лечения. Это означает, что пациент «переходит» из одной прогностической группы в другую. Подобные исходы были проспективно изучены Бергом у 613 детей с впервые выявленными различными эпилептическими синдромами [30]. В процессе 2-летнего наблюдения 595 пациентов у 53% отмечалась ремиссия по крайней мере в течение 1 года («хороший» исход), 8% были определены как «резистентные/ плохой исход» (неудачное применение двух или более ПЭП, 1 или более приступ ежемесячно в течение 18 мес и более), тогда как остальные исходы считались «неопределенными». Когда 390 пациентов были осмотрены на 4-м году, «хороший» и «плохой» исходы имели место более чем в 80% слу- чаев. 8% пациентов из «неопределенной» группы стали «резистентными». При отдельном анализе было обнаружено, что среди 442 детей, вошедших в двухгодичную ремис-

сию, 107 (74%) рецидивировали и только у 31 (7%) рецидив произошел спонтанно на фоне стабильного приема ПЭП [31].

Приведенные данные демонстрируют, что прогноз эпилепсии может быть определен у большинства пациентов на «ранних» этапах заболевания. Однако течение эпилептиче- ских типов/синдромов весьма индивидуально вариабельно. Ярким примером является мезиальная височная эпилепсия [24, 32—35].

Недавно были обследованы 242 пациента (старше 12 лет), которым были сделаны операции по поводу медика- ментозно-резистентной эпилепсии (у 88% проведена передняя височная лобэктомия), у 26% из них имела место ремиссия в течение 1 года [36]. В наших собственных исследованиях только 5% из 780 пациентов с впервые выявленной эпилепсией рецидивировали после начальной хорошей реакции на терапию [23]. Среднее время до рецидива составило 25 мес. Существует возможность, что приступы сами по себе могут вызывать нейропластические изменения, вклю- чая потерю клеток [27—38]. Это может приводить к когнитивным нарушениям и психосоциальной дисфункции [39].

Стратегия лечения

Гипотеза, что фармакорезистентность может быть по крайней мере у некоторых пациентов, de novo не подразумевает нигилистическое отношение к лечению ПЭП. Стратегический подход должен быть вообще адаптирован для максимальной вероятности ремиссии на фоне лекарственного лечения у пациентов с «мягким» течением. Должна быть уверенность, что ПЭП адекватны и эффективны, прежде чем расценить их как «неэффективные» у пациентов с «тяжелой эпилепсией». Более радикальные методы лечения должны быть предложены без ненужной задержки [29].

Монотерапия

Публикации 70-х годов показали, что многие пациенты испытывают меньше побочных эффектов и даже улучшается контроль над приступами после перевода на монотерапию ПЭП [40—41]. Монотерапия стала «золотым стандартом» лечения эпилепсии. Ситуация усложнилась после по-

явления 9 новых ПЭП. Так как шанс ремиссии при впервые выявленной эпилепсии для таких пациентов наиболее высок на первом ПЭП, существенное внимание нужно обратить на оптимальный выбор первого препарата [42]. Определение наиболее подходящего лечения требует знаний характеристик эпилепсии, пациента и доступных ПЭП [43].

Профиль активности ПЭП с учетом различных типов приступов представлен в табл. 1. Было обнаружено, что ряд эпилептических синдромов особенно чувствителен к определенным ПЭП. Ювенильная миоклоническая эпилепсия, например, хорошо отвечает на вальпроат натрия (ВПА), тогда как вигабатрин (ВГБ) рассматривается многими педиатрами как препарат выбора при детских спазмах [44]. Поэтому очень важно точно классифицировать тип приступа и эпилептиче- ский синдром, основываясь на клиническом анамнезе, физикальном осмотре, лабораторных данных, включая ЭЭГ и адекватный метод нейровизуализации [43].

Существующие ПЭП — фенобарбитал (ФБ), примидон (ПРМ), фенитоин (ФТ), карбамазепин (КБЗ) и вальпроат натрия (ВПА) были сравнены в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) у пациентов с парциальными и генерализованными тонико-кло- ническими приступами (ГТКП) как наиболее частыми типами приступов. Обнаружение общей разницы в эффективности оставалось иллюзорным [45—48], с возможным исключением меньшей пользы КБЗ над ВПА для парциальных приступов только во время первых приступов [46]. Хотя ФБ показал более высокий уровень отмены его по сравнению с ФТ, его нейротоксичность может быть меньшей, как это было показано в некоторых открытых исследованиях [45].

Ни один из новых ПЭП не показал высокую эффективность при сравнении с известными агентами лечения парциальных приступов и ГТКП [49]. Действительно, было выявлено, что ВГБ реже приводит к ремиссии, чем КБЗ у пациентов с впервые выявленной ЛОЭ [50]. Были также получены доказательства лучшей переносимости, особенно меньшей выраженности побочных эффектов, обусловленных нейротоксичностью [51]. Таким образом, ламотриджин (ЛТЖ) и окскарбазепин (ОКК) показали более высокую эффективность, чем КБЗ [52, 53] и ФТ [54].

Относительно небольшой охват и время исследования пока не позволяют адекватно оценить негативные аспекты ПЭП, особенно идиосинкратические реакции, нежелательные взаимодействия препаратов, хронические побочные эффекты и тератогенность. Эти исследования должны быть дополнены длительными популяционными данными, которые лучше отражают ежедневную клиническую практику [42].

Необходимо всегда помнить, что у большинства пациентов с впервые выявленной эпилепсией может быть эффективной монотерапия при средней дозировке ПЭП [21], часто необходимо пожизненное лечение. Поэтому особенно необходимо обеспечение его безопасности с учетом потенциально угрожающих жизни идиосинкратических реакций

[55]и хронических побочных эффектов.

Политерапия

Результаты приведенного выше исследования Глазго предполагают, что приблизительно 50% впервые выявленных пациентов не входят в ремиссию на первом ПЭП. Когда монотерапия безуспешна, часто пробуют полифармацию, но когда и как должны подбираться комбинации ПЭП до сих пор не было изучено. Альтернативный препарат неизбежен, когда у пациента развиваются непереносимые побоч- ные эффекты, но приступы сохраняются, несмотря на высокие дозы ПЭП первого ряда, при этом не ясно, необходимо заменять препараты или их комбинировать [56]. На пользу замены указывает токсичность полифармации, хотя пациенты, получающие более одного ПЭП, не испытывали большей токсичности, чем те, кто принимал монотерапию, когда концентрация препарата была сопоставимой [57]. Среди пациентов в исследовании Глазго, у которых первый ПЭП вначале лечения не имел успеха из-за недостаточной эффективности, те, кто получал дополнительную терапию, имели более высокий уровень ремиссии (26% против 17%) и более низкую распространенность побочных эффектов (12% против 26%), чем те, кого лечили альтернативной моноте-

рапией [58]. Результаты, полученные C. Deckers и соавт. [59], помогли определить исход переносимости политерапии: 130 нелеченых взрослых пациентов были рандомизированы на группу, получавшую монотерапию КБЗ или на группу, получавшую в комбинации КБЗ и ВПА. В этих двух группах не было разницы по токсичности (первичный исход) или числу приступов. Сходные данные были получены и E. Beghi и соавт. [60].

Вопрос, возможно ли комбинировать ПЭП «рационально», до сих пор горячо обсуждается. Возможности в этом отношении очень большие: если взять доступные в настоящее время 15 ПЭП для лечения парциальных приступов, то возможны 105 их комбинаций из 2 ПЭП. Такое огромное число возможностей делает «рациональную терапию» не просто академическим интересом, но и практической необходимостью. Одна из стратегий, которая защищается и активно изучается — это механический подход, основанный на типах действия ПЭП. Хотя все механизмы не совсем понятны, их можно разделить на крупные категории (табл. 2) [61, 62]. Препараты типа ФТ, КБЗ и ЛТЖ действуют посредством блокады натриевых каналов. Эта способность свойственна некоторым из новых ПЭП, таких как ОКК и зонизамид (ЗНЗ). Этосуксимид (ЭСМ) уникально снижает низкий порог Т-кальциевых потоков. Некоторые ПЭП, такие как барбитураты и бензодиазепины, ВГБ и тиагабин, увеличивают ингибиторное действие ГАМК. Другие препараты, такие, как топирамат (ТПМ), ЗНЗ и ацетазоламид, ингибируют карбоангидразную активность. Действие на кальциевые и калиевые каналы и уменьшение глутаматопосредованного возбуждения также способствуют антиэпилепти- ческим свойствам некоторых препаратов. Многие из новых препаратов, особенно габапентин, ТПМ, фелбамат, ЗНЗ и, вероятно, также ЛТЖ и леветирацетам, обладают множественным фармакологическим действием [63].

Наиболее научно обоснованным походом к исследованиям взаимодействий ПЭП является изоболограмный метод, при котором они даются в различных дозах, чтобы

выявить наиболее эффективный режим для контроля над приступами. Этот поход был успешно применен в исследованиях на животных [64—65], но представляет логистиче- ские сложности в клинических испытаниях. С. Deckers и соавт. [61] представили данные, касающиеся животных и че- ловека, и сообщили, что комбинации, вовлекающие блокаторы натриевых каналов и препараты с ГАМКергическими свойствами, оказываются особенно эффективными. Наши собственные данные свидетельствуют в пользу добавления ПЭП с множественными механизмами действия [58]. Луч- шее доказательство успеха синергизма существует при применении ВПА и ЛТЖ для парциально-дебютирующих и генерализованных приступов [66, 67]. Другие «рекомендуемые» комбинации включают ВПА и ЭСМ для абсансных приступов [68], КБЗ и ВГБ или ВПА для парциальных приступов [69] и ЛТЖ с ТПМ для разных типов приступов [70]. Необходимо установить клинически полезные комбинации и, что, возможно, более важно, определить, какие факторы способствуют синергизму ПЭП и когда должна применяться рациональная политерапия.

Методика ведения больного эпилепсией

Прежде всего необходимо выбрать препарат с профилем активности, побочных эффектов и взаимодействия, который может привести пациента к ремиссии без выраженной токсичности и обеспечить эффективность при длительном применении [71]. Выбор должен идеально соответствовать типу приступов пациента и/или эпилептическому синдрому, возрасту, полу, весу, психиатрическому анамнезу, другим показателям заболевания, сопутствующему лечению и образу жизни больного.

Если первый препарат приводит к идиосинкратическим реакциям, побочным эффектам на низких или умеренных дозах, или не влияет на приступы, он должен быть заменен другим. Если первый препарат хорошо переносится, доза должна быть увеличена до предела переносимости для полного прекращения припадков. Если контроль над приступами стал существенно лучше, но не достигнута полная ремиссия, должен быть добавлен ПЭП с другим механизмом действия. Комбинация препаратов также может быть рекомендована после двух неудачных попыток монотерапии, так как шанс успеха третьего препарата минимален [20]. Очень мало данных, подтверждающих, что комбинация блокаторов натриевых каналов с ПЭП, обладающими ГАМКерги- ческими свойствами или множественными механизмами действия могут иметь «рациональную» основу. Часто необходимо уменьшать дозу оригинального препарата, особенно если у пациента имеются или развились побочные эффекты. С практической целью резистентная эпилепсия может быть заподозрена, когда контроль над приступами не наблюдается на фоне двух адекватных и хорошо переносимых ПЭП, принимаемых в качестве монотерапии или на фоне комбинаций первого выбора. В этом случае может быть рекомендовано оперативное вмешательство, особенно если

было выявлено потенциально операбельное структурное изменение, как, например, височный склероз. В настоящее время также необходимо искать факторы, которые могли бы привести к «псевдорезистентности». В этом случае важно учитывать и комплаентность пациента, а также наличие негативных факторов образа жизни, таких как употребление алкоголя или наркотиков [18].

Если первая комбинация неэффективна, а операция нежелательна, должен быть опробован ряд комбинаций ПЭП с подходящими типами действия. К сожалению, подобных данных недостаточно. Небольшое число пациентов может избавиться от приступов при назначении третьего ПЭП, но лечение четвертым и далее препаратом вряд ли будет успешным [72, 73]. Отчасти это связано с тем, что чем больше «тяжесть» препарата, тем менее вероятно, что политерапия будет переносима и, следовательно, эффективна. «Тяжесть» препарата является функцией дозы препарата, также как и его количества и поэтому уменьшение дозы одного или более ПЭП может помочь способствовать дальнейшему применению лекарственных средств.

Заключение

Хотя современные популяционные эпидемиологические исследования показали, что 30—40% пациентов с эпилепсией не имеют ремиссий, остается неясным, какие факторы способствуют развитию фармакорезистентности. До сих пор исследования фокусировались на диагнозе, ремиссии и резистентной эпилепсии без учета того, могут ли течение и проявления эпилепсии с течением времени изменяться. Понимание сущности проблемы может пролить свет на биологические механизмы, обусловливающие лекарственную резистентность. Пациенты, в лечении которых не достигаются ремиссии, страдают от своего заболевания, даже если имеют редкие и легкие приступы, которые не влияют на качество жизни, и тем более от инвалидизирующих приступов, свойственных резистентной эпилепсии [39].

Был достигнут консенсус в отношении того, что с практическими целями о медикаментозной резистентности можно говорить, если 2 адекватных хорошо переносимых препарата первого ряда или один в монотерапии и одна комбинация оказались недостаточно эффективными. Вызов, брошенный клиницистами, состоит в том, чтобы разработать индивидуализированные протоколы, которые обеспечат максимальный шанс успешной лекарственной терапии, включая раннее использование «рациональной политерапии» (для пациентов, не отвечающих на монотерапию), и которые позволят выявить больных, подходящих для хирургического лечения, особенно среди пациентов с височной эпилепсией. Адекватный подход к лече- нию каждого отдельного эпилептического синдрома оптимизирует шанс полного контроля над приступами и поможет большему числу людей вести полноценный образ жизни.

1.Sander J.W.A.S., Shorvon S.D. Epidemiology of the epilepsies. J Neurol Neurosurg Psychiat 1996; 61: 433—443.

2.Zarrelli M.M., Beghi E., Rocca W.A., Hauser W.A. Incidence of epileptic syndromes in Rochester, Minnesota: 1980—1984. Epilepsia 1999; 40: 1708—1714.

3.Gowers W.R. Epilepsy and other chronic convulsive diseases. London: Churchill 1881.

6.Hauser W.A., Kurland L.T. The epidemiology of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1935 through 1967. Epilepsia 1975; 16: 1—66.

7.Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Prevalence of epilepsy in Rochester. Ìinnesota: 1940—1980. Epilepsia 1991; 429—445.

8.Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935—1984. Epilepsia 1993; 34: 453—468.

Charles Ñ Òomas 1968.

5.Annegers J.F., Rocca W.A., Hauser W.A. Causes of epilepsy: contributions from the Rochester Epidemiology Project. Mayo Clin Proc 1996; 71: 570—575.

epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc 1996; 71: 576—586.

10.Annegers J.F., Hauser W.A., Elverback L.R. Remission of seizures and relapse in patients with epilepsy. Epilepsia 1979; 20: 729—737.

11.Shafer S.Q., Hauser W.A., Annegers J.F., Klaus D.W. EEC and other early predictors of epilepsy remission: a community study. Epilepsia 1988; 29: 590—600.

12.Hart Y.M., Sander J.W., Shorvon S.D. National General Practice Study of Epilepsy and Epileptic Seizures: objectives and study methodology of the largest reported prospective cohort study of epilepsy. Neuroepidemiology 1989; 8: 221—227.

13.Cockerell Î.Ñ., Johnson A.L., Sander J.W.A.S. et al. Remission of epilepsy: results from the national general practice study of epilepsy. Lancet 1995; 346: 140—144.

14.MacDonald B.K., Johnson A.L., Goodridge D.M. et al. Factors predicting prognosis of epilepsy after presentation with seizures. Ann Neurol 2000; 48: 833—841.

15.Elwes R.D.C., Johnson A.L., Shorvon S.D., Reynolds E.H. The prognosis for seizure control in newly diagnosed epilepsy. N Engl J Med 1984; 311: 944—947.

16.Collaborative Group for the Study of Epilepsy. Prognosis of epilepsy in newly referred patients: a multicenter prospective study of the effects of monotherapy on the long-term course of epilepsy. Epilepsia 1992; 33: 45—51.

17.Sillanpää M., Jalava M., Kaleva O., Shinnar S. Long-term prognosis of seizures with onset in childhood. N Engl J Med 1998; 338: 1715— 1722.

18.Perucca E. Pharmacoresistance in epilepsy: how should it be defined? CNS Drugs 1998; 10: 171—179.

37.Meldrum B.S. Why and when are seizures bad for the brain? TIPS 2001; 22: 445—446.

38.Sutula T.P., Hagen J., Pitkanen A. Do epileptic seizures damage the brain? Curr Opin Neurol 2003; 16: 189—195.

39.Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: a progressive, intractable but preeventable condition? Seizure 2002; 11: 77—84.

40.Shorvon S.D., Reynolds E.H. Reduction in polypharmacy for epilepsy. Br Med J 1979; 2: 1023—1025.

41.Schmidt D. Reduction of two-drug therapy in intractable epilepsy. Epilepsia 1983; 24: 368—376.

42.Mohanraj R., Brodie M.J. Measuring the efficacy of antiepileptic drugs. Seizure 2003; 12: 413—443.

43.Brodie M.J., French J.A. Management of epilepsy in adolescents and adults. Lancet 2000; 356: 323—329.

44.Appleton R.E., Peters A.C., Mumford J.P. et al. Randomised, placebocontrolled study of vigabatrin as first-line treatment of infantile spasms. Epilepsia 1999; 40: 1627—1633.

45.Taylor S., Tudur Smith C., Williamson P.R., Marson A.G. Phenobarbitone versus phenytoin monotherapy for partial onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures. The Cochrane Database Syst Rev 2001; 4: CD002217.

46.Marson A.G., Williamson P.R., Hutton J.L. et al. Carbamazepine versus valproate monotherapy for epilepsy: a meta-analysis. Epilepsia 2002; 43: 505—513.

resistant epilepsies. Epilepsy Res 1999; 34: 109—122.

20.Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 341: 314—319.

21.Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001; 42: 1255—1260.

proate monotherapy for partial onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures. Cochrane Database Syst Rev 2001; 4: CD0017690.

48.Tudur Smith C., Marson A.G., Clough H.E., Williamson P.R. Carbamazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: CD001911.

Neurology 2001; 57: 2259—2264.

23.Mohanraj R., Brodie M.J. Predicting outcomes in newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2003; 44: Suppl 9: 15—16.

24.Brodie M.J., Mohanraj R. Response to treatment in newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2003; 44: Suppl 9: 14.

25.Brodie M.J., Kwan P. Staged approach to epilepsy management. Neurology 2002; 58: Suppl 5: 2—8.

26.Arts W.F.M., Geerts A.T., Brouwer O.F. et al. The early prognosis of epilepsy in childhood: the prediction of a poor outcome. Epilepsia 1999; 40: 726—734.

27.Berg A.T., Shinnar S., Levy S.R. et al. Early development of intractable epilepsy in children. A prospective study. Neurology 2001; 56: 1445—1452.

28.Engel J., Wiebe S., French J. et al. Practice parameter: temporal lobe and localised neocortical resections for epilepsy: Report of the Quality Standards Subcommittees of the American Academy of Neurology in association with the American Association of Neurological Surgeons. Neurology 2003; 60: 538—547.

29.Trevathan E., Gilliam F. Lost years. Delayed referral for surgically treatable epilepsy. Neurology 2003; 61: 432—433.

30.Berg A.T., Shinnar S., Levy S.R. et al. Defining seizure outcomes in pediatric epilepsy: the good, the bad and the in-between. Epilepsy Res 2001; 43: 75—84.

31.Berg A.T., Shinnar S., Levy S.R. et al. Two-year remission and subsequent relapse in children with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2001; 42: 1553—1562.

32.Semah F., Picot M.-C., Adam Ñ. et al. Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology 1998;

51:1256—1262.

newly diagnosed patients with epilepsy. Neurology 2003; 60: Suppl

4: 2—12.

50.Chadwick D. Safety and efficacy of vigabatrin and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy: a multicenter randomised double-blind study. Lancet 1999; 354: 13—19.

51.Kwan P., Brodie M.J. Neuropsychological effects of epilepsy and antiepileptic drugs. Lancet 2001; 357: 216—222.

52.Brodie M.J., Richens A., Yuen A.W.C. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Lancet 1995; 345: 476—479.

53.Brodie M.J., Overstall P.W., Giorgi L. and the UK Lamotrigine Elderly Study Group. Multicentre, double-blind, randomized comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1999; 37: 81—87.

54.Guerreiro M.M., Vigonius U., Pohlmann H. et al. A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy. Epilepsy Res 1997; 27: 205—2l3.

55.Arroya S., De la Morena A. Life-threatening adverse events of antiepileptic drugs. Epilepsy Res 2001; 47: 155—174.

56.Schmidt D., Gram L. Monotherapy versus polytherapy in epilepsy. A reappraisal. CNS Drugs 1995; 3: 194—208.

57.Lammers M.W., Hekster Y.A., Keyser A. et al. Monotherapy or polytherapy for epilepsy revisited: a quantitative assessment. Epilepsia 1995; 36: 440—446.

58.Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 2000; 9: 464—468.

59.Deckers C.L.P., Hekster Y.A., Keyser A. et al. Monotherapy versus polytherapy for epilepsy: a multicenter double-blind randomized study. Epilepsia 2001; 42: 1387—1394.

related epilepsy influence the response to antiepileptic drug treatment? Epilepsia 2001; 42: 357—362.

34.Fuerst D., Shah J., Shah A., Watson C. Hippocampal sclerosis is a progressive disorder: a longitudinal volumetric MRI study. Ann Neurol 2003; 53: 413—416.

35.Kobayashi E.,Lopes-Cendes I.,Guerreiro C.A.M. et al. Hippocampal atrophy in familial mesial temporal lobe epilepsy and its relationship with seizure outcome.Neurology 2001; 56: 168—172.

36.Berg A.T., Langfitt J., Shinnar S. et al. How long does it take for partial epilepsy to become intractable? Neurology 2003; 60: 186—190.

tive monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a single drug: a multicentre, randomised pragmatic trial. Epilepsy Res 2003;

57:1—13.

61.Deckers C.L.P., Czuczwar S.J., Hekster Y.A. et al. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed. Epilepsia 2000; 41: 1364—1374.

62.Kwan P., Sills G.J., Brodie M.J. The mechanisms of action of commonly used antiepileptic drugs. Pharmac Ther 2001; 90: 21—34.

63.Sills G.J., Brodie M.J. Update on the mechanisms of action of antiepileptic drugs. Epilepsy Dis 2001; 3: 165—172.

64.Sun M., van Rijn C.M., Liu Y., Wang M. Combination of carbamazepine and valproate in different dose proportions in maximal electroshock seizure model in mice. Epilepsy Res 2002; 51: 5—11.

65.Luszczki J.J., Borowicz K.K., Swiader M., Czuczwar S.J. Interactions between oxcarbazepine and conventional antiepileptic drugs in the maximal electroshock test in mice: an isobolographic analysis. Epilepsia 2003; 44: 489—499.

66.Brodie M.J., Yuen A.W.C. and the 105 Study Group. Lamotrigine substitution study: synergism with sodium valproate? Epilepsy Res 1997; 26: 423—432.

67.Pisani F., Otero G., Russo M.F. et al. The efficacy of valproate-lamo- trigine comedicatoin in refractory complex partial seizures: evidence for a pharmacodynamic interaction. Epilepsia 1999; 40: 1141—1146.

68.Rowan A.J., Meijer J.W.A., de Beer-Pawlikowski N. et al. Valproate ethosuximide combination therapy for refractory absence seizures. Arch Neurol 1983; 40: 797—802.

69.Brodie M.J., Mumford J.P. and the 012 Study Group. Double-blind substitution of vigabatrin and valproate in carbamazepine-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res 1999; 34: 199—205.

70.Stephen L.J., Sills G.J., Brodie M.J. Lamotrigine and topiramate may be a useful combination. Lancet 1998; 351: 958—959.

71.Brodie M.J., Kwan P. The star systems: overview and use in determining antiepileptic drug choice. CNS Drugs 2001; 15: 1—12.

72.Stephen L.J., Brodie M.J. Seizure freedom with more than one antiepileptic drug. Seizure 2002; 11: 349—351.

73.Brodie M.J., Leach J.P. Success or failure with antiepileptic drug therapy: beyond empiricism? Neurology 2003; 60: 162—163.