Журнал неврологии и психиатрии / 2004 / NEV_2004_09_04

Таким образом, для терапии препаратами бета-интер- ферона в педиатрической практике имеется ряд предпосылок: 1. Неуклонное прогрессирование патологического процесса при рецидивирующе-ремиттирующем РС, неизбежно приводящее в большинстве случаев к тяжелому неврологи- ческому дефициту. 2. Вероятность раннего наступления стойкой инвалидизации в случаях начала РС в детском возрасте. 3. Доказанные безопасность и эффективность препаратов бета-интерферона в снижении частоты обострений и замедлении прогрессирования рецидивирующе-ремиттирующей формы РС у взрослых.

Санкт-Петербург относится к географическим регионам с высокой распространенностью РС (более 50 человек на 100 000 населения). Наряду с ростом общего числа больных демиелинизирующими заболеваниями, увеличивается количество регистрируемых случаев РС в детском возрасте, в том числе и с неблагоприятным, быстро прогрессирующим течением. Это послужило основанием для назначения некоторым пациентам, несмотря на возрастные ограниче- ния, современной иммуномодулирующей терапии.

Цель настоящей публикации — краткая характеристика естественного течения РС в детском возрасте и обсуждение вопросов применения препаратов бетаинтерферона на примере нескольких наблюдений.

На амбулаторном учете на кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова состоит более 500 больных РС. Из них 42 — с началом заболевания в возрасте до 18 лет.

Ранее нами по клиническим и томографическим данным было выявлено более неблагоприятное тече- ние РС с дебютом в детском возрасте [2].

В настоящей работе проведена оценка основных показателей прогрессирования болезни в 2 группах пациентов: с началом РС в возрасте старше 18 лет — 100 больных и моложе этого возраста — от 10 до 16 лет — 10 больных (cм. таблицу). Во второй группе, таким образом, речь шла о ювенильном РС. В обеих группах пациенты наблюдались более 5 лет и не полу- чали иммунотропную терапию (за исключением кортикостероидов). Общая характеристика изученных групп приведена в таблице. Соотношение женщин и мужчин в них составило 2,3:1. По клиническим параметрам группа ювенильного РС отличалась от группы взрослых. Существенно короче была средняя длительность первой ремиссии (1,3 года по сравнению с 3,7 лет), что счи- тают косвенным показателем менее благоприятного течения. У 3/4 взрослых пациентов в первые 2 года болезни зарегистрировано 1 обострение, в то время как при ювенильном РС частота была выше и в сред-

нем составила 3 обострения в первые 2 года (от 2 до 5 обострений). Величина этого показателя достоверно коррелирует с плохим прогнозом [6, 8]. Темпы прогрессирования при ювенильном РС оказались выше: инвалидизация 4,5 балла по шкале EDSS [10] наступала в среднем на 4 года раньше, чем у взрослых (че- рез 6 и 10 лет соответственно). У взрослых достижение инвалидизации 4,0—4,5 балла в большинстве слу- чаев наблюдается в начале фазы вторичного прогрессирования. У детей, несмотря на более раннее развитие стойкого неврологического дефицита, заболевание во многих случаях продолжало протекать с обострениями и периодами стабилизации, т.е. не происходило трансформации во вторично прогрессирующий РС. Выраженный неврологический дефицит 6,5 балла по шкале EDSS (невозможность передвижения более 20 м даже с двусторонней поддержкой) при ювенильном РС наступал в среднем на 5 лет раньше, чем у взрослых (через 8 и 13 лет соответственно). Это свидетельствует об очень тяжелом течении процесса в исследуемой группе с дебютом РС в пубертатном возрасте. Как уже обсуждалось ранее [2], полу- ченные данные нельзя расценивать как безоговороч- ные доказательства в целом более плохого прогноза при детском РС. Первое обострение во многих случа- ях редко интерпретируется как проявление демиелинизирующего заболевания, и если в последующие несколько лет рецидивы отсутствуют, эпизод неврологической дисфункции может быть амнезирован. Такие пациенты в дальнейшем оказываются в группе взрослых. Возможно, имеют место и более благоприятные исходы, включая субклиническое течение болезни.

Наши данные мы рассматриваем как показатели течения болезни только в определенной подгруппе детского РС. Они подтверждают высокую вероятность быстрого прогрессирования РС у детей при исходно высокой частоте обострений в первые 2 года заболевания.

После регистрации второго обострения РС, если оно произошло в первые 2 года болезни, у пациентов младше 16 лет, так же как и у взрослых, следует ставить вопрос о назначении длительной иммунотропной терапии. К сожалению, даже взрослым по разным причинам лечение препаратами бета-интерфе- рона иногда начинают с опозданием, когда терапия неспособна существенно повлиять на дальнейшее прогрессирование неврологического дефицита (этот

вопрос заслуживает дополнительного обсуждения). В соответствии с международными рекомендациями, бета-интерферон назначают амбулаторным пациентам с активным заболеванием (не менее 2 обострений за предшествующие 2 года) [7]. Пациентам с более тяжелым неврологическим дефицитом (выше 6,5 балла) препарат назначают редко. Отсутствие клини- ческого эффекта у последней категории больных от- части связано с тем, что имеющиеся необратимые тяжелые симптомы (например, тетрапарез, проводниковые расстройства чувствительности, глазодвигательные нарушения и т.д.) «маскируют» новые обострения и положительное действие препарата в отношении их частоты. Наряду с этим данные исследований последних лет показали, что на поздних стадиях РС назначение иммунотропной терапии имеет иные, более значимые ограничения. Патологический процесс при РС характеризуется двумя основными компонентами: воспалением и дегенерацией. Действие бета-интерферона направлено главным образом на подавление воспаления и, как следствие, на предотвращение образования новых очагов воспалительной демиелинизации. Дегенерация проявляется гибелью аксонов как в участках разрушенного миелина, так и за их пределами, что в конечном счете приводит к атрофии головного и спинного мозга. Наиболее массивное повреждение аксонов происходит именно в первые несколько лет болезни, однако их гибель оказывается, с одной стороны, отсроченной на несколько лет, а с другой стороны — запрограммированной задолго до этого [12]. Поэтому назначение бета-интер- ферона на поздних стадиях РС не может полностью предотвратить нарастание атрофии мозга и инвалидизации. Очевидно, не является исключением и РС в детском возрасте.

В качестве примеров кратко приведем основные данные двух наблюдений.

Наблюдение 1. Больной П., заболел в возрасте 7 лет. Диагноз РС был установлен в возрасте 13 лет, во время третьего обострения. На момент назначения бетаферона1 возраст больного был 16 лет. Показатель по шкале EDSS 6,5 балла (возможна ходьба в пределах квартиры с двусторонней поддержкой). Всего больной перенес 4 обострения, последнее из которых впоследствии расценено как начало фазы вторичного прогрессирования. Через 1 год непрерывного лече- ния: EDSS — 7,0 балла; обострений нет. Через 2 года от на- чала лечения: EDSS — 8,0 балла (пациент большую часть дня проводит в кресле-коляске, самостоятельное пересаживание невозможно). Ухудшение за последний год лечения на 1 балл свидетельствует о нецелесообразности дальнейшего лечения.

В данном наблюдении имеет место позднее назначение лечения, о чем свидетельствуют длительность РС (9 лет), выраженный неврологический дефицит (6,5 балла по шкале EDSS), а также начало вторичного прогрессирования. Возможно, основным показателем несвоевременности лечения в этом слу- чае является именно переход РС в фазу прогрессирования, однако оценка фазы заболевания стала возможной лишь ретроспективно.

1 В этой статье речь пойдет о препарате «бетаферон» фирмы «Schering» (Германия).

Наблюдение 2. Больная Л., заболела в возрасте 13 лет. Диагноз установлен через 2 года, симптомы неуклонно прогрессируют с момента их появления, через 1 год от начала болезни наблюдалось одно обострение. На момент назначе- ния бетаферона возраст больной был 16 лет. Показатель по шкале EDSS — 8,0 балла (большую часть дня проводит в кресле, возможно эффективное пользование руками, самостоятельное пересаживание невозможно). Через 1 год непрерывного лечения: EDSS — 8,5 балла (большую часть дня проводит в постели, сидеть может лишь непродолжительное время, частично эффективное пользование руками).

В приведенном наблюдении имеет место неблагоприятное первично прогрессирующее течение болезни (с одним обострением). Назначение лечения на фоне тяжелого прогрессирующего неврологического дефицита не привело к стабилизации. При первично прогрессирующем РС изначально дегенеративные процессы преобладают над воспалительными, поэтому лечение этой формы болезни препаратами бета-ин- терферона, по-видимому, не показано.

Анализ случаев, подобных описанным, наряду с проводимыми исследованиями вносит вклад в понимание как патогенеза прогрессирования РС, так и механизмов действия бета-интерферона. Он позволяет уточнять критерии назначения и отмены иммуномодулирующей терапии. Приведенные наблюдения демонстрируют, что в педиатрической практике, так же как и у взрослых, назначение препаратов бетаинтерферона нецелесообразно при выраженном необратимом неврологическом дефиците, а также при первично прогрессирующей форме заболевания.

Тем не менее именно препараты бета-интерфе- рона являются сегодня стандартом превентивной терапии при РС. По данным контролируемых клиниче- ских испытаний, их эффект при использовании высоких доз и частоты введения оценивается как сокращение частоты обострений на 30—35%, а тяжелых обострений — вдвое [21]. На фоне этих цифр целесообразно привести несколько примеров, демонстрирующих возможность еще большей эффективности бета-интерферонов при педиатрическом РС.

Наблюдение 3. Больная Б., заболела в возрасте 12 лет: в течение нескольких дней появилось онемение в языке и пропала вкусовая чувствительность. Симптомы полностью регрессировали в течение 2 нед. Через 7 мес развились тяжесть в ногах при беге, шаткость при ходьбе с полным регрессом через 1 нед. Врачом поликлиники состояние расценено как проявления вегетативной дистонии пубертатного периода. Следующее обострение через 1,5 года: слабость в ногах с затруднением ходьбы в течение 2—3 нед. Спустя 7 мес — онемение в руках с регрессом через 2—3 нед. Через 2 мес был выявлен неврит зрительного нерва слева. Обследование в офтальмологическом и неврологическом стационарах позволило впервые высказать предположение о рассеянном склерозе. Диагноз подтвержден данными МРТ. На протяжении следующего года — 3 обострения со стойким резидуальным неврологическим дефицитом 4,0 балла по шкале EDSS.

Учитывая высокую активность патологического процесса, пациентке в возрасте 16 лет был начат курс лечения препаратом бета-интерферона (бетаферон, 250 мкг подкожно через день). Побочные явления в виде гриппоподобного синдрома были выражены умеренно и регрессировали к концу первого месяца лечения. На протяжении 1,5 лет лечения зарегистрировано 1 легкое обострение с полным регрессом симптомов. В конце курса лечения оценка по шкале EDSS составила 3,0 балла. В последующий год лечение бетаферо-

ном не проводилось из-за прекращения закупок препарата. Через 10 мес после отмены препарата развились 2 обострения с интервалом 3 мес, которые привели к тяжелой стойкой инвалидизации. Сформировались грубые когнитивные нарушения с выраженной гипомнезией, дезориентированностью во времени, неспособностью концентрировать внимание, личностными и поведенческими расстройствами: пациентка на протяжении нескольких недель произносила отдельные слова, не контролируя свое поведение, не понимая происходящего. Дисфункция черепных нервов была представлена грубым нистагмом во всех направлениях, а также выраженной дисфагией и дизартрией смешанного характера (бульбарно-псевдобульбарно-церебеллярной) с частыми поперхиваниями при кормлении пюреобразной пищей. Псевдобульбарный синдром сопровождался частыми приступами насильственного плача. Центральный тетрапарез, глубокий в ногах и умеренный в кистях рук, а также тяжелая атаксия в руках и туловище (в ногах оценка атаксии была невозможна из-за пирамидных расстройств) обусловливали полную неспособность больной к перемещению, вклю- чая повороты в постели и невозможность сколько-нибудь эффективных движений в руках. Объективно оценить сенсорные расстройства не представлялось возможным из-за когнитивных проблем. Дисфункция тазовых органов проявлялась недержанием мочи и непроизвольной дефекацией. По шкале EDSS выраженность инвалидизации соответствовала 9 баллам. Последующее лечение бетафероном в течение 9 мес сопровождалось медленным, но устойчивым улучшением состояния. Побочные явления в виде субфебрильной температуры тела были кратковременными (1—2 нед), новых обострений не было. В настоящее время пациентка может эффективно общаться с окружающими и по телефону, понимает содержание телевизионных передач. Нистагм выражен умеренно при боковых отведениях глаз, однако чтение крайне затруднено из-за осциллопсий. Полностью регрессировали проявления бульбо-псевдобульбарного синдрома. Возможен самостоятельный прием пищи, пересаживание в кресло-коляску, ходьба более 20 шагов с двусторонней поддержкой родственников. Неудержание мочи только в ночное время. Показатель инвалидизации по шкале EDSS составляет 7,5 балла.

Приведенное наблюдение демонстрирует крайне неблагоприятное течение рецидивирующе-ремитти- рующей формы РС. Редкость заболевания в детском возрасте явилась одной из причин поздней диагностики (спустя 3 года после появления первых симптомов), несмотря на то что мать пациентки на момент начала заболевания у дочери имела подтвержденный диагноз вторично прогрессирующего РС с длительностью болезни 13 лет. На неблагоприятный прогноз указывала высокая частота рецидивов в первые 2 года заболевания. Последующее учащение обострений, семейный характер РС и высокая вероятность плохого прогноза явились основанием для назначе- ния бета-интерферона. Эффект лечения проявился снижением ежегодной частоты обострений более чем в 3 раза: с 3,0 (перед началом лечения) до 0,7 (в период лечения), а также достоверным уменьшением инвалидизации на 1 балл. Прекращение лечения привело к возобновлению клинической активности РС. Отмена препарата сама по себе не провоцирует в последующем более тяжелое течение болезни. Клиниче- ские испытания, в которых оценивалось течение РС после отмены бетаферона (препарата интерферонабета 1б), показали отсутствие этого нежелательного феномена, однако подтвердили возобновление обострений и прогрессирования РС после прекращения

лечения [6]. В нашем наблюдении период клиниче- ской ремиссии после отмены препарата составил поч- ти год, в то время как до лечения активность болезни была втрое выше. Последующие тяжелые обострения с прогрессированием неврологического дефицита связаны с общим неблагоприятным течением болезни у пациентки. Так, уже до лечения при длительности РС всего 4 года инвалидизация достигла 4 баллов, в то время как в среднем это происходит не ранее, чем через 10 лет от начала заболевания [6]. Ко времени возобновления инъекций бета-интерферона показаний для лечения не было ввиду вероятной необратимости инвалидизации. Тем не менее лечение было продолжено главным образом из деонтологических соображений. Назначение второго курса бета-интер- ферона вновь сопровождалось хорошим клиническим эффектом. Однако перерыв в лечении оказался в данном случае решающим фактором, который привел к тяжелым последствиям.

Наблюдение 4. Больной О., заболел в возрасте 12 лет: че- рез 1 мес после перенесенного общеинфекционного синдрома с субфебрильной температурой и лимфоаденопатией развилось выраженное несистемное головокружение с позывами на рвоту, появилась шаткость при ходьбе, наблюдались колебания артериального давления с гипотонией. Че- рез несколько дней последовательно присоединились двоение, левосторонняя гипакузия, левосторонний перифери- ческий парез мимических мышц. Был госпитализирован в неврологический стационар, где проводилось комплексное обследование и симптоматическое лечение. При компьютерной томографии головного мозга патологических изменений выявлено не было. Но через несколько дней на фоне уменьшения головокружения появились гипогевзия на левой 1/2 языка и гипалгезия на правой 1/2 лица. Дополнительно из анамнеза стало известно, что в возрасте 8 лет у маль- чика наблюдались кратковременные ежедневные эпизоды «нечеткости» зрения (на оба глаза?) на протяжении 1 нед, появлению которых предшествовала утомляемость и общая слабость в течение 1 мес. Пациент направлен на обследование в Санкт-Петербург, где при МРТ головного мозга было выявлено многоочаговое поражение, удовлетворяющее критериям РС.

Часть очагов в белом веществе головного мозга имела нечеткие контуры, что косвенно указывало на диссеминацию во времени, не характерную для острого рассеянного энцефаломиелита. Изменения в неврологическом статусе в это же время были представлены полной двусторонней межъядерной офтальмоплегией, выраженным вертикальным нистагмом при взгляде вверх, гипалгезией на правой 1/2 лица, нарушением общей и вкусовой чувствительности в левой 1/2 языка, левосторонним периферическим парезом мимиче- ской мускулатуры, левосторонней гипакузией, а также легкой церебеллярной статико-локомоторной атаксией. Пирамидных симптомов, в том числе патологических стопных знаков, проводниковых расстройств чувствительности и менингеальных симптомов не выявлено. Показатель шкалы EDSS был 3,5 балла (на фоне обострения).

Учитывая общеинфекционный синдром, предшествовавший заболеванию, а также особенности клинической картины, не исключающей множественную краниальную нейропатию, проведено обследование для исключения нейроборрелиоза и вирусных инфекций (вирусы герпетиче- ской группы I, II, III, IV, V и VI типа), включая серологи- ческие тесты и ПЦР-диагностику спинномозговой жидкости (СМЖ). Проводилось серологическое исследование на токсоплазмоз и хламидийную инфекцию. Общий анализ СМЖ: цитоз 5·106/л, мононуклеары, белок 0,3 г/л. Повышена концентрация в СМЖ свободных легких цепей иммуно-

глобулинов λ-типа (0,006 мкг/мл) с некоторым повышением индекса, что не исключает их интратекальный синтез. Лабораторного подтверждения инфекции в ЦНС не получе- но. Через 4 мес почти полный регресс неврологической дисфункции, EDSS 1,0. Спустя 5 мес после первого эпизода наступило легкое обострение с появлением нистагма и осциллопсий, регистрацией новых очагов на МРТ. Через 1 мес

— неврит зрительного нерва справа. Еще через 5 мес выполнена МРТ головного мозга, показавшая наличие новых оча- гов (общее количество очагов составило более 28). Также выявлены очаги в спинном мозге: 1 в шейном отделе и 1 в грудном отделе.

Учитывая высокую активность процесса (3 клинических обострения за 7 мес, отрицательная динамика по данным повторных МРТ-исследований, наличие очагов в спинном мозге), принято решение начать лечение бета-интерферо- ном (ребиф, 22 мкг подкожно 3 раза в неделю). Показатель шкалы EDSS на момент начала лечения — 1,5 балла, длительность заболевания — 11 мес, возраст ребенка — 14 лет. Начало лечения сопровождалось умеренным гриппоподобным синдромом, потребовавшим назначения нестероидных противовоспалительных препаратов в день инъекции на протяжении более 4 мес. Инъекции выполнялись перед сном, на следующее утро беспокоила небольшая слабость, тем не менее ребенок продолжал посещать школу. Кожные постинъекционные реакции наблюдались на протяжении первых 2 нед и были минимальными. Начиная с 5-го месяца лече- ния побочных явлений нет, по EDSS — 0 баллов. В настоящее время длительность лечения составляет 2,5 года. Клини- ческих обострений не было. Пациент ведет активный образ жизни, включая умеренные физические тренировки. Показатель шкалы EDSS 1,0. На МРТ головного мозга за это время общий объем очагового поражения несколько уменьшился, но зарегистрировано появление 2 новых очагов.

В приведенном наблюдении заболевание дебютировало в возрасте 13 лет (данные более раннего анамнеза оценить трудно). Благодаря грамотным действиям врачей было исключено объемное поражение мозга

èзаподозрен многоочаговый демиелинизирующий процесс. Диагноз подтвержден в первый месяц болезни. Последующий рецидивирующе-ремиттирующий характер течения РС с высокой степенью активности (3 рецидива за 7 мес, отрицательная динамика по данным МРТ) и высоким риском инвалидизации явились основанием для назначения бета-интерфе- рона. Эффект лечения оценивается как отличный: с полным прекращением клинических обострений на протяжении 2,5 лет, отсутствием прогрессирования инвалидизации (уменьшением ее на 0,5 балла по шкале EDSS), минимальной активностью, по данным МРТ,

èотсутствием побочных явлений, начиная с пятого месяца лечения.

Наблюдение 5. Больная С., заболела в возрасте 16 лет: в течение 1—2 мес отмечала дрожание в пальцах рук, императивные позывы на мочеиспускание и поллакиурию. Данных, подтверждающих инфекцию мочевыводящих путей, получено не было, неврологическое обследование не проводилось. Через 4—5 мес появилась субфебрильная температура, которая держалась 1—2 мес. При обследовании больной инфекционистом, фтизиатром и эндокринологом патологии выявлено не было. Спустя 2 мес развилась «тяжесть» в ногах при ходьбе, нараставшая в течение нескольких дней. Через неделю от начала эпизода пациентка не могла самостоятельно ходить, при неврологическом осмотре наблюдались нистагм, умеренный нижний парапарез и проводниковые нарушения болевой и вибрационной чувствительности в ногах. Спустя 1—2 нед функция ходьбы восстановилась. При МРТ головного мозга в этот период было выявле-

но диффузно-многоочаговое поражение белого вещества с многочисленными (более 80) очагами. Последние преобладали в перивентрикулярных областях; имелись также инфратенториальные очаги и очаги с отеком. Данные МРТ удовлетворяли критериям диагноза РС. Вместе с тем обращали на себя внимание зоны диффузного изменения МРТ-сиг- нала преимущественно в пери- и паравентрикулярных регионах обоих полушарий мозга. Применение протонной маг- нитно-резонансной спектроскопии (МРС) позволило выявить снижение содержания N-ацетиласпартата в левой теменной перивентрикулярной области, где наблюдалось диффузное изменение МРТ-сигнала. Указанные изменения особенно четко выступили при сравнении с данными МРТ, выполненной за 3 года до клинического дебюта РС (в возрасте 13 лет) в связи с однократным синкопальным эпизодом, тогда патологических изменений выявлено не было.

Больной был поставлен диагноз активно текущего ре- цидивирующе-ремиттирующего РС, с 2 клиническими обострениями за полгода, значительным общим очаговым поражением, но с развитием их в короткий период времени, а также признаками диффузного аксонального повреждения. Все это явилось основанием для назначения терапии бетаинтерферонами.

Лечение начато в период клинической ремиссии при показателе по шкале EDSS — 3,0 балла. Спустя 9 мес, на фоне отсутствия субъективных жалоб у больной усилились изменения чувствительности и увеличение показателя по шкале EDSS до 3,5 балла. В дальнейшем при осмотре каждые 3 мес показатели инвалидизации по шкале EDSS уменьшались, и через 3,5 года от начала лечения составили 1 балл. В последний год лечения показатель шкалы EDSS колеблется в пределах 1,0—1,5 балла. За период лечения клинических обострений не было.

Особенностью этого наблюдения является то, что ле- чение, в целом непрерывное, проводилось со сменой препаратов бета-интерферона: бетаферон 7 мес, ребиф 15 мес, бетаферон 10 мес, ребиф 10 мес (смена препаратов осуществлялась по причине непостоянного обеспечения препаратами). На протяжении первых 2 нед лечения отмечался легкий гриппоподобный синдром, постинъекционные кожные реакции были непостоянными и слабовыраженными. При переходе от одного препарата к другому нежелательных явлений не было. Данные МРТ указывают на появление единичных новых очагов и исчезновение некоторых прежних очагов, визуализировавшихся ранее (см. рисунок). По данным МРС, отмечалась также положительная динамика в виде исчезновения пика липидов.

Приведенное наблюдение служит примером эффективности лечения бета-интерферонами при раннем их назначении: а) 2 рецидива болезни за полгода с последующим отсутствием обострений на протяжении 3,5 лет лечения; б) уменьшение инвалидизации на 2 балла за период лечения; в) отсутствие прогрессирования очагового поражения, по данным МРТ, свидетельствуют о целесообразности продолжения терапии. Переход от одного препарата бета-интерферо- на к другому у данной пациентки не сопровождался побочными явлениями и снижением эффективности. Однако учитывая различия в структуре бета-интер- ферона 1б (бетаферон) и бета-интерферона 1а (ребиф), а также их пептидную природу, возможны различия в иммунном ответе как на каждый препарат, так и на повторное назначение после перерыва. Поэтому не обоснованная медицинскими показаниями смена лекарственных препаратов бета-интерферона нецелесообразна.

Обобщая данные последних 3 наблюдений, следует подчеркнуть высокую эффективность препара-

тов бета-интерферона у подростков с РС, которая может превышать эффективность терапии в более старших возрастных группах. Преобладание воспалительного процесса над дегенеративным при РС у детей, способность к ремиелинизации и пластичность нервной системы, наиболее характерные для детского возраста, позволяют ожидать от этой категории пациентов хороших отдаленных результатов при своевременно назначенной иммуномодулирующей терапии. Учитывая современный уровень диагностики, можно ожидать, что количество рано выявляемых случаев РС с верифицированным прогрессированием будет возрастать параллельно с актуальностью назна- чения препаратов бета-интеферона в детском возрасте. Поэтому уже сегодня, на основании доказательных результатов лечения РС у взрослых и первого опыта лечения детского РС, накапливаемого в ряде стран, целесообразно перечислить основные клинические положения, которые, на наш взгляд, следует учитывать при назначении терапии в детском возрасте.

1.Необходимо максимально раннее назначение лечения препаратами бета-интерферона при высокой активности РС. Основанием для назначения лечения следует считать наличие двух и более обострений в первый год болезни.

Позднее начало лечения уменьшает частоту обострений, подавляет активность воспалительного процесса по данным МРТ, однако оно не позволяет замедлить прогрессирование инвалидизации. В значи- тельной степени это обусловлено гибелью аксонов, поврежденных уже во время первых обострений РС. Напротив, раннее начало лечения, даже у больных с частыми обострениями, максимально эффективно подавляет болезнь, тем самым уменьшая риск последующей инвалидизации. Иллюстрацией к такой точке зрения являются приведенные клинические наблюдения и анализ течения болезни в отсутствие специфической терапии.

2.Лечение бета-интерферонами у взрослых крайне редко сопровождается серьезными побочными явлениями. Учитывая немногочисленность данных о безопасности препаратов этой группы у детей, нача- ло лечения должно проводиться в специализированном стационаре при адекватном лабораторном сопровождении.

Перед началом лечения должны быть выполнены клинический анализ крови, определение показателей функции печени и почек. Необходимо также исклю- чить наличие моноклональной гаммопатии методом электрофореза иммуноглобулинов или изоэлектриче- ского фокусирования. Несмотря на редкость этого состояния, оно чревато тяжелым осложнением при назначении бета-интерферонов (развитием синдрома повышенной проницаемости капилляров). В процессе лечения следует периодически контролировать гематологические и биохимические показатели: содержа-

ние лейкоцитов в крови, активность печеночных ферментов и уровень креатинина в сыворотке.

3.Ожидаемые побочные эффекты в начальный период терапии включают реакции в местах инъекций и гриппоподобный синдром, что требует адекватной профилактики и при необходимости — коррекции.

Местные реакции у детей обычно протекают легко и полностью исчезают через 2—3 нед лечения. При соблюдении схемы инъекций они минимальны и практически не причиняют неудобств. Гриппоподобный синдром, проявляющийся повышением температуры тела на несколько часов после инъекции, миалгиями и общим недомоганием, купируется нестероидными противовоспалительными средствами. Безопасным при РС считается назначение парацетамола в стандартных дозах сразу после инъекции. При необходимости повторяют прием лекарства через несколько часов. Когда гриппоподобный синдром проявляется в легкой форме, что может наблюдаться уже после нескольких инъекций, введение бета-интерфе- рона назначают перед сном: во сне субфебрильная температура обычно не причиняет беспокойства.

4.В большинстве случаев детям с РС требуются стандартные дозы и режимы введения препаратов бета-интерферона.

Имеющийся опыт лечения педиатрического РС показывает хорошую переносимость «взрослых» доз препаратов [11], при этом отмечено, что уменьшение доз соответственно возрасту снижает эффективность лечения. Очевидно, необходима начальная титрация дозы для снижения выраженности гриппоподобного синдрома, как это иногда применяется у

взрослых. При этом на протяжении 1—2 нед вводят 1/4 стандартной дозы, затем такой же период — 1/2 и при хорошей переносимости назначают полную дозу.

5.Лечение бета-интерфероном должно быть непрерывным и длительным.

Механизмы иммуномодулирующего действия бета-интерферона позволяют уже через месяц от на- чала лечения добиться стабилизации воспалительного процесса по данным МРТ [13]. Полного подавления воспалительной активности не происходит, поэтому лечение должно быть длительным и непрерывным. Недавно проведенные клинические исследования показали, что отмена бетаферона после трех лет лечения приводит к возобновлению активности РС у тех пациентов, у которых на фоне лечения 2 года не было обострений и МРТ не выявляла активных оча- гов [22]. Длительное лечение в большинстве случаев продолжает оставаться эффективным.

В целом имеющийся опыт лечения рассеянного склероза в детском возрасте препаратами бета-интер- ферона позволяет рекомендовать это лечение как безопасное и эффективное, которое может не только сократить частоту обострений, но и предотвратить раннее развитие тяжелой инвалидизации.

3. Тотолян Н.А., Скоромец А.А. Бетаферон: реальное лечение рассеянного склероза. Нейроиммунология 2003; 3: 45—51.

4. Balassy C., Bernert G., Wober-Bingol C. et al. Long-term MRI observations of childhood-onset relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuropediatrics 2001; 32: 1: 28—37.

5. Duquette P.,Murray T.I.,Pleines I. et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical profile in 125 patients. J Pediat 1987; 111: 359—363.

6. Ebers G.C. Natural history of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat 2001; 71 (Suppl II): 16—19.

7. Freedmann M.S. et al. International consensus statement on the use of disease-modifying agents in multiple sclerosis.Multiple sclerosis 2002; 8: 19—23.

8.Ghezzi A.,Deplano V.,Faroni J. et al. Multiple sclerosis in childhood:

clinical features of 149 cases.Multiple sclerosis 1997; 3: 43—46.

9. Hanefeld F.A. Characteristics of childhood multiple sclerosis. Int MS J 1997; 1: 91—98.

10. Kurtzke J.F. Rating impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33: 1444—1452.

11. Mikaeloff Y., Moreau T., Debouserie M. et al. Interferon-β treatment in patients with childhood-onset multiple sclerosis. J Pediat 2001; Sept; 139(3): 443—446.

12. Owens T. The enigma of multiple sclerosis: inflammation and neurodegeneration cause heterogeneous dysfunction and damage. Current Opinion in Neurol 2003; 16: 259—265.

13. Paty D.W., Li D.K.B. et al. Interfero beta-1b is effective in relapsingremitting multiple sclerosis.Part II: MRI analysis results of amulticenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 662—667.

14. Pinhas-Hamiel O.,Barak Y.,Sier-her I.,Achiron A. Juvenile multiple sclerosis: clinical features and prognostic characteristics. J Pediat 1998; 132: 735—737.

15. Sevon M.,Sumelahti M-L.,Tienari P. et al. Multiple sclerosis in childhood and it prognosis. Int MS J 2001; 8(1): 28—33.

16. Silmone I.L., Carrara D., Tortorella C. et al. Course and prognosis in early-onset MS: comparison with adult-onset forms. Neurology 2002; 59: 12: 1922—1928.

17. Silva A.,Sa M.J. Young-onset multiple sclerosis. Rev Neurol 1999; 28: 11: 1036—1940.

18. Sindern E., Haas J., Stark E., Wurster U. Early onset MS under the age of 16: clinical and paraclinical features. Acta Neurol Scand 1992; 86: 280—284.

19. Talab R.T.,Talabova M.T.,Serclova L.S. Multiple sclerosis in childhood, treatment experience and side effects. Presented at Congress: 2001: 11-th ENS. Paris, France.

20. Tenenbaum S.N., Segura M.J., Fejerman N. Disease-modifying therapies in childhood and juvenile multiple sclerosis.Presented at Congress: 2001: 17-th ECTRIMS. Dublin, Ireland.

21.The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is

effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 655—661.

22.The IFNB-1b Multiple Sclerosis Study Group. Interferon Beta-1b delays progression of disability in secondary progressive multiple sclerosis: Results of a European Multicentre randomised study. Lancet 1998: 1491—1497.

23. Waubant E., Hietpas J., Stewart T. et al. Interferon beta-1a in children with multiple sclerosis is well tolerated.Neuropediatrics 2001; Aug; 32(4): 211—213.

Поступила 11.06.04