Журнал неврологии и психиатрии / 2004 / NEV_2004_09_05

или 3 депрессивных эпизода в течение 5 лет. По мнению экспертов ВОЗ, в таких случаях профилактическая терапия «может иметь вид долговременного лечения антидепрессантами, особенно, если препарат был эффективен при купировании острого эпизода» [17].

Рассматривая сроки профилактики рекуррентной депрессии, многие авторитетные исследователи рекомендуют продолжать терапию до 5 лет. В двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях длительностью не менее 1 года была показана эффективность длительной терапии имипрамином [8, 9] и большинства современных антидепрессантов — флуоксетина [15], сертралина [6], флувоксамина [7], пароксетина [16], моклобемида [14].

Âнастоящее время антидепрессанты являются наиболее приоритетной группой препаратов, применяемых для вторичной профилактики новых эпизодов рекуррентной депрессии. Основным показанием для назначения в профилактических целях того или иного антидепрессанта является его эффект в активной фазе терапии депрессии [2].

Среди большого числа современных антидепрессантов особый интерес для применения с профилактической целью представляет тианептин. Он привлекает к себе внимание прежде всего в связи с незначительной частотой и выраженностью побочных эффектов даже в сравнении с другими антидепрессантами нового поколения. В многочисленных зарубежных и отечественных работах [3, 10, 13] убедительно доказана и его антидепрессивная эффективность при краткосрочной терапии. Имеются также зарубежные данные об эффективности препарата в качестве профилактического средства [5, 12]. Так, результаты длительного (16,5 мес) двойного слепого плацебо-контролируемого исследования

[5]профилактического действия тианептина, включавшего 185 больных, показали, что обострения и рецидивы в группе пациентов, принимающих тианептин, возникали достоверно реже, чем в группе получавших плацебо (16% по сравнению с 36% соответственно). Другое исследование с открытым дизайном длительностью 1 год было выполнено H. Loo [12]: тианептин получали 380 пациентов. Исследование подтвердило высокую противорецидивную и профилактическую эффективность препарата. Только у 8% больных отмечалось обострение заболевания в первые 6 мес, и у 3% повторный эпизод развивался после 6 мес терапии.

ÂРоссии до настоящего времени профилактическая эффективность тианептина при рекуррентной депрессии не

изучалась.

Целью настоящего исследования было изучение влияния тианептина на частоту рецидивов и обострений депрессии при профилактической терапии рекуррентной депрессии, а также оценка его переносимости при длительном (12 мес) применении.

Исследование проводилось в 4 российских науч- ных центрах: два в Московском НИИ психиатрии Минздрава РФ — под руководством С.Н. Мосолова и О.П. Вертоградовой, два — в Научном центре психи- ческого здоровья РАМН — под руководством Г.П. Пантелеевой и М.А. Морозовой. Оно явилось продолжением исследования эффективности тианептина в острой фазе депрессии [3].

Материал и методы

Критериями включения пациентов в исследование были: возраст стационарных или амбулаторных больных не моложе 18 лет; состояние пациентов, соответствовавшее диагнозу рекуррентного депрессивного расстройства по МКБ-10 (рубрика F32.1); нали- чие не менее 2 депрессивных фаз с учетом текущего эпизода за последний год; добровольное информи-

рованное согласие пациентов на участие в исследовании.

Критериями исключения являлись: беременность и период кормления ребенка, высокий суицидальный риск, наличие декомпенсированных заболеваний почек, печени, сердечно-сосудистой, нервной систем, нарушения метаболизма или онкологические заболевания, эпилепсия, органические заболевания ЦНС, наличие клинически значимых отклонений от нормы лабораторных показателей, аллергическая реакция на тианептин в анамнезе или его неэффективность при предыдущей терапии, лекарственная или алкогольная зависимость в анамнезе. В исследование не включались также больные, участвовавшие в клинических исследованиях в течение последних трех месяцев, или получавшие любой из перечисленных методов лечения в указанные временные интервалы до начала исследования (ингибиторы МАО или флуоксетин — 2 нед; депо-формы нейролептиков — 4 нед, лечение солями лития, препаратами вальпроевой кислоты или карбамазепином — 4 нед).

Тианептин назначался в период очередной фазы в качестве купирующей терапии или в период ремиссии. Среди пациентов, получавших тианептин в период очередной депрессивной фазы для последующей профилактической терапии, сохранялась доза тианептина, эффективная при купировании депрессивного синдрома. Пациентам, включенным в исследование в период ремиссии, препарат назначался в дозе 37,5 мг/сут — 12,5 мг 3 раза в день; пациенты старше 65 лет получали 25,0 мг/сут.

В исследовании допускалось назначение снотворных средств для коррекции расстройств сна и анксиолитиков (за исключением альпразолама) при симптомах тревоги, которые могли привести к преждевременному прерыванию профилактической терапии. Проведение психотерапии исключалось.

Наблюдение за состоянием пациентов осуществлялось ежемесячно в течение 12 мес. В ходе наблюдения при каждом визите (от 0 до 12-го) проводилась регистрация всех обострений и повторных эпизодов с указанием степени их тяжести, времени возникновения и продолжительности. Под рецидивом понималось развитие депрессивной симптоматики, сохраняющейся не менее 2 нед и соответствующей критериям МКБ-10 для легкого (F33.0), умеренного (F33.1) и тяжелого эпизода рекуррентной депрессии (F33.2). При возникновении депрессивного эпизода между плановыми визитами проводилось дополнительное обследование.

Ежемесячно, независимо от наличия или отсутствия в этот момент обострения, выраженность депрессивной симптоматики регистрировалась по шкале Гамильтона для депрессии (21-пунктовой) и шкале «Общего клинического впечатления» (CGI). Проводилась также регистрация всех возникающих нежелательных явлений (НЯ) с указанием степени их тяжести, времени возникновения и продолжительности. Все НЯ в случае их возникновения регистрировались при каждом визите и прослеживались до тех пор, пока не ис- чезали или не были адекватно объяснены, даже после того как прием исследуемого препарата данным больным был завершен. Качество жизни пациентов оценивалось с помощью «Шкалы качества жизни» ВОЗ и

«Шкалы оценки социального функционирования» (SOFAS) в момент включения в исследование и в 1, 2, 3, 6, 9 и 12-й месяцы наблюдения.

Для оценки эффективности профилактической терапии тианептином проводился анализ основных показателей течения заболевания в лечебном периоде по сравнению с контрольным. За контрольный период был взят год, непосредственно предшествовавший началу исследования.

Основным критерием эффективности была оценка по 3-балльной врачебной шкале глобальной профилактической эффективности: полные респондеры — отсутствие депрессивных рецидивов; частичные респондеры — сокращение суммарной длительности аффективной симптоматики и уменьшение количества депрессивных эпизодов не менее чем на 30% и/или переход аффективных расстройств на амбулаторный уровень; нонреспондеры — сокращение суммарной длительности аффективной симптоматики и уменьшение количества депрессивных эпизодов менее чем на 30% или увеличение степени тяжести течения аффективного расстройства, т.е. все остальные варианты динамики. К нонреспондерам также относились все преждевременно выбывшие из исследования больные независимо от причины выбытия.

Во время 1, 6 и 12-го визитов регистрировались также такие важные соматические показатели, как вес, пульс и артериальное давление.

Анализ результатов исследования проводился с помощью пакетов статистических программ Statistica 6.0 и Minitab. Описание клинико-демографических показателей проводилось с помощью описательной (дескриптивной) статистики. Оценка профилактиче- ской эффективности тианептина проводилась с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых переменных. Для определения достоверности различий между группами респондеров и единой группы нонреспондеров и частичных респондеров применялись критерий знаков и критерий Вилкоксона. При анализе использовались также критерий χ2 (Пирсона), критерий Фишера, U-критерий Манна—Уитни, критерий Колмогорова—Смирнова. Для удобства обработки данных по 3-му пункту шкалы CGI был рассчитан экспоненциальный индекс, который представляет собой суммирование логарифмов баллов 3-го пункта шкалы CGI, нахождение их средних арифметических и после этого совершение обратного экспоненциального преобразования. Во всех тестах порог достоверности был не менее 95%.

В исследование были включены 55 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет (в среднем 39,3±2,01 года). Завершили исследование 46 (83,6%) пациентов, 4 (7,25%) выбыли в связи с рецидивом депрессии, 4 (7,25 %) отозвали согласие на участие в исследовании, 1 (1,8%) пациент прекратил прием препарата из-за обострения сопутствующего заболевания. Кроме того, 1 пациент был исключен из окончательной статистической обработки в связи с несоответствием критериям включения (1 депрессивный эпизод за контрольный период). Основные клинико-демографи- ческие характеристики группы больных, закончивших исследование и включенных в анализ результатов (54 пациента), представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных, включенных в исследование

Из табл. 1 видно, что в выборке преобладали длительно болеющие (в среднем более 10 лет) пациенты с частыми фазами (в среднем 2,3 депрессивных фазы за год). Этот фактор позволяет считать течение заболевания у данной популяции в целом достаточно тяжелым. Это же подтверждает и значительная длительность депрессивной симптоматики за контрольный год (около 4 мес). Отягощенную наследственность по аффективным заболеваниям имели 12 (21,8%) больных, у остальных отягощенной наследственности выявлено не было. Вместе с тем низкое число госпитализаций и дней нетрудоспособности говорит о достаточ- ной социальной сохранности пациентов и умеренной глубине перенесенных депрессивных фаз.

Результаты

По врачебной шкале глобальной профилактиче- ской эффективности полных респондеров было — 33 (61%) пациента, частичных респондеров — 7 (13%), нонреспондеров — 14 (26%), т.е. у 74% больных имел место положительный эффект терапии.

В процессе терапии наблюдалась также редукция всех показателей, характеризующих тяжесть фазообразования. Среднее по группе число фаз за год терапии составило 0,44±0,06, что на 80,5% меньше, чем в аналогичный по длительности контрольный период (2,3±0,28, р<0,05). Суммарная за год длительность аффективной симптоматики сократилась с 127,7±7,26 дня в контрольный период до 23,9±1,01 дня в исследуемый период, т.е. на 77% (р<0,05). Еще одним показателем, косвенно характеризующим тяжесть течения заболевания, является частота госпитализаций. В процессе терапии тианептином число госпитализаций по сравнению с контрольным периодом сократилось и составило 0,06±0,007 за год, что было статистически достоверно меньше по сравнению с контрольным периодом (0,19±0,02, р<0,05). Таким образом, все основные показатели тяжести течения заболевания значительно редуцировались в процессе терапии, что указывает на высокую профилактическую эффективность препарата.

Наблюдение за выраженностью депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона показало, что после выхода пациентов из депрессивного эпизода

âпервые 2 мес терапии суммарный балл, характеризующий тяжесть депрессии, стабильно находился в течение всего последующего наблюдения на уровне качественной ремиссии — 4,0—4,5 балла (рис. 1). Некоторое уменьшение значений этого показателя к концу наблюдения (11-й и 12-й месяцы терапии) до 3,0 и 2,6 не было достоверным, но, возможно, отражало продолжение становления терапевтиче- ской ремиссии, улучшение ее качества. У многих больных в это время полностью исчезала субдепрессивная симптоматика, уменьшался размах аффективных колебаний, сон становился более глубоким и полноценным. Большинство пациентов отмечали повышение работоспособности, семейной и социальной активности, а также различных параметров качества жизни.

Анализ состояния пациентов во время длительной терапии по отдельным пунктам шкалы Гамильтона показал, что достоверное уменьшение тяжести по всем пунктам достигалось ко 2-му месяцу терапии и в дальнейшем оставалось стабильным. Исключение составила динамика значений показателя «критика к заболеванию». По этому показателю значительная и статистически достоверная редукция, достигнутая ко 2-му месяцу терапии, сохранялась до 6-го месяца, а затем параметры показателя вновь ухудшались и практически достигали значений периода активной терапии, при этом суммарный балл шкалы Гамильтона, определяющий тяжесть депрессивной симптоматики, оставался на уровне, соответствующем отсутствию или субклинической выраженности депрессии (рис. 2). Клинически это выражалось в высказывании пациентами сомнений о наличии заболевания, целесообразности приема длительной терапии. Пациенты активно интересовались ее негативными аспектами, возможными побочными явлениями. На этом этапе (после 6 мес терапии) часто выражались суждения, что заболевание ограничено прошедшим депрессивным эпизодом и больше не повториться. Однако, если

âначале терапии высокий балл указывает на тяжесть депрессии, то повторному нарастанию значений этого показателя после 6-го месяца необходимо искать другое объяснение. Тем более что в известной нам литературе столь очевидной динамики этого показателя мы не встречали.

Учитывая значимость длительной терапии для качества жизни пациентов, проводилась его оценка во время всего исследования, а также осуществлялось наблюдение за изменением их социальной активности. Пациенты оценивали свое состояние по краткой версии шкалы качества жизни ВОЗ. Исследователи проводили оценку социальной активности пациентов с помощью шкалы социального функционирования (SOFAS). Из данных, представленных на рис. 3, видно, что улучшение показателей качества жизни имеет место ко 2-му месяцу терапии, т.е. к моменту становления ремиссии, и к 9-му месяцу наблюдения, что является с нашей точки зрения показателем формирования «полноценной» ремиссии. Характерно также, что динамика оценки состояния

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2004

пациента по результатам самонаблюдений и оценке специалиста совпадают.

В исследовании рецидивы наблюдались у 12 (22%) пациентов. Сроки их возникновения распределились во времени нерегулярно. Динамика возникновения рецидивов представлена графически на рис. 4. Из него видно, что основной пик рецидивов приходится на 5—8-е месяцы исследования (69%), что в целом соответствует известным клиническим фактам о высоком риске развития рецидива через 4—6 мес после становления ремиссии [9].

Для успешной профилактической терапии важно сочетание высокой способности антидепрессанта контролировать проявления депрессии и его хорошей переносимости. Показатели этого индекса, рассчитанные на основе 3-го пункта «Шкалы глобального кли-

Так, на момент включения достоверная разница в группах отмечалась по пункту «критика» шкалы Гамильтона (р=0,04). У большого числа нонреспондеров была зафиксирована оценка в 1 балл, что связано с анозогнозией и выражалось непризнанием больным депрессии с поиском псевдопричин. Частое отсутствие полного критического понимания болезни среди нонреспондеров может быть связано как с глубиной депрессии, так и/или несоблюдением терапевтического режима. Статистически достоверно (p<0,05) группы различались по показателю суммарного балла по шкале Гамильтона на момент включения. Очевидно, что тяжесть депрессивных симптомов была более выражена среди нонреспондеров. Важным для прогноза эффективности профилактической терапии оказалось, что в группе полных респондеров глубина ремиссии после купирования депрессивного синдрома была существенно выше, чем в группе нонреспондеров. Так, на второй месяц терапии к моменту становления терапевтической ремиссии между группами респондеров и нонреспондеров имелись значи- мые (p<0,05) различия по тяжести заболевания по шкале CGI (1-й пункт), суммарному баллу шкалы Гамильтона и по симптому «сниженное настроение» (1-й пункт шкалы Гамильтона), что отражает сохранение депрессивной симптоматики в группе нонреспондеров на субсиндромальном уровне после купирования острого состояния. Учитывая обнаруженные в исследовании значимые для прогноза различия между группами респондеров и нонреспондеров, клиницист может в какой-то степени предвидеть предстоящие проблемы профилактической терапии у конкретного больного и заранее предпринять шаги по интенсификации терапии или ее изменению.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования подтверждают высокую эффективность тианептина при про-

филактической терапии рекуррентного депрессивного расстройства. Динамика основных показателей тяжести рекуррентной депрессии как фазно-протекаю- щего процесса за год исследования (число рецидивов, длительность аффективной симптоматики, число госпитализаций) по сравнению с контрольным периодом показала высокую способность тианептина предотвращать возникновение новых депрессивных фаз. Полученные результаты (74% респондеров) в целом совпадают с данными зарубежных исследований. Так, в исследовании, проведенном в 1997 г. J. Delery и соавт. [5], у 84% пациентов не возникло рецидивов депрессии за более длительный период (16,5 мес). Более низкий процент респондеров в настоящем исследовании, возможно, связан с отбором более тяжелого контингента больных по сравнению с включенными в исследование J. Delery и соавт. Так, критерии включения в указанное исследование были мягче (2 приступа за последние 5 лет, включая текущий эпизод) и, естественно, требования к профилактической силе препарата были не столь высокими. В нашем исследовании, напомним, критерием отбора было наличие двух депрессивных эпизодов за последний год, что является одним из главных показателей тяжести течения заболевания и характеризует пациентов, включенных в исследование, как наиболее трудную для длительного терапевтического контроля группу.

Относительно хороший эффект препарата в группе пациентов с высокой частотой рецидивирования в проведенном исследовании, возможно, связан с несколькими причинами. Так, например, невозможно утверждать, что каждый депрессивный эпизод, учи- тываемый нами как самостоятельный эпизод в контрольном периоде, являлся в действительности новой фазой, а не рецидивом предыдущей. Именно в этой ситуации с нашей точки зрения существенно разделение каждого последующего появления депрессии на рецидив (проявление на клиническом уровне

ЛИТЕРАТУРА

1.Каспер С. Обоснование длительной терапии антидепрессантами. Соц психиат 1995; 1: 80—91.

2.Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. Ст-Петербург 1995; 281.

3.Мосолов С.Н., Вовин Р.Я., Пантелеева Г.П. и др. Клиническая эффективность и переносимость препарата тианептин (коаксил) при терапии депрессии. Журн неврол и психиат 2003; 103;

8:29—34.

4.Altamura A.C., Percudani M. The use of antidepressants for longterm treatment of recurrent depression: rationale, current methodologies, and future directions. J Clin Psychiat 1993; 54: Suppl 8: 29—37.

5.Delery J., Dagens-Lafant V., de Bodinat C. Value of tianeptine in the treatment of recurrent, unipolar, major depression.Encephale 1997;

23:56—64.

6.Doogan D.P., Gaillard V. Sertraline in the prevention of relapse in major depression. Psychopharmacology 1988; 96: Suppl: 271.

7.Feldman H.S., Denber H.S. Long-term study of fluvoxamine: a new rapid-acting antidepressant. Int Pharmacopsychiat 1982; 17: 114— 122.

8.Frank E., Kupfer D.J. et al. Three-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiat 1990; 47: 1093— 1099.

9.Kupfer D.J., Frank E., Perel J.M. Five-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiat 1992;

49:769—773.

10.Guelfy J.D. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus reference antidepressants: an overview. Br J Psychiat 1992; 160: Suppl

15:72—75.

11.Levin S. The management of resistant depression. Acta psychiat belg 1986; 86; 2: 141—151.

12.Loo H., Dufour J.D. et al. Long-term use of tianeptin in 380 depressed patients. Br J Psychiat 1992; 160: Suppl 15: 61—65.

13.Loo H., Deniker P. Position of tianeptine among antidepressive chemotherapies. Clin Neuropharmacol 1988; 11: Suppl 2: 97—102.

14.Moll E., Neuman N. et al. Satety and efficacy during long-term treatment with moclobemide. Clin Neuropharmacol 1994; 17: 1: Suppl: 74—87.

15.Montgomery S.A., Dufour H., Brien S. et al. The prophylactic of fluox-

etine in unipolar depression.Br J Psychiat 1988.

16.Montgomery S.A., Dunfar G. Paroxetine is better then placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 3: 189—195.

17.WHO Mental Health Collaborating Centres. Parmacotherapy of depressive disorders. A consensus statement. J Affect Dis 1989; 17: 197—198.

Поступила 15.04.04