Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_07_14

Прогрессирующий в современном мире рост числа заболеваний мозга, сопровождающихся нарушениями в познавательной (когнитивной) сфере, делает все более актуальными необходимость дальнейшего изучения и фармакотерапию такого рода нервно-психической патологии, тем более что эта проблема имеет большую не только медицинскую, но и социальную значимость. Этим объясняется пристальный интерес, который исследователи различных специальностей проявляют в настоящее время к изучению роли гиппокампа (ГП) в генезе рассматриваемых расстройств, допуская возможность воздействия на него ноотропными средствами.

Морфофункциональные особенности ГП

ГП, или старая кора, среди структур головного мозга занимает совершенно особое положение как по своей топографии, анатомической организации, так и функциональной роли. Он состоит из аммонового рога и зубчатой извилины, образующих медиальную и отчасти нижнюю стенку бокового желудочка. Изгибаясь по форме его нижнего рога, два противоположных конца ГП сближаются между собой, формируя незамкнутое кольцо. Будучи с топографической и функциональной точек зрения «сердцем лимбической системы», по образному выражению L. McLean [54], ГП наиболее тесно взаимодействует с височной корой и септумом (перегородкой) [2, 3].

Морфологическое своеобразие ГП состоит в том, что он имеет четкий слоистый рисунок, на котором серое и белое вещество чередуются строго параллельно. Причиной служит своеобразное расположение основных клеточных элементов аммонового рога — крупных пирамидных нейронов с длинными апикальными дендритами. По их форме и количественному составу различают несколько морфологи- чески, а как позднее выяснилось, и функционально различных полей — СА1, СА2, СА3 и СА4. При этом поле СА1, где заканчиваются шафферовские волокна, расположено впереди дорсального ГП, тогда как СА4 — на границе с зубчатой извилиной (фасцией). Последняя с ее основным афферентным перфорантным путем представлена скоплением гранулярных клеток, которые не выходят за пределы ГП и осуществляют контроль за его пирамидными элементами в полях СА1—СА3.

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических наблюдений показали участие ГП в механизмах памяти и обучения. В комплексе с лобной корой ГП выполняет ключевую роль [2, 6], хотя какую именно функцию выполняет ГП — фиксацию следов памяти, отбор поступающей в мозг информации или какую-то другую — остается неясным. Есть мнение [25, 43], что различные ГП поля (СА1 и СА3) могут в разной степени вовлекаться в реализа-

© Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:7:72—77

цию процессов приобретения и консолидации следов памяти, что зависит от включения разных нейромедиаторных систем ГП.

Еще одной важной функциональной особенностью ГП является способность его нейронов четко реагировать на новизну обстановочных стимулов, а потому участвовать в организации ориентировочного рефлекса, контролируя тем самым процессы внимания. Если же внешние сигналы повторяются, утрачивая новизну, соответствующие нейрональные ответы угасают.

Клетки ГП отличаются особой полимодальностью в отношении реакции на разного рода сенсорные, прежде всего зрительные и слуховые стимулы, которые непосредственно участвуют в процессах восприятия. Современные исследования, выполненные с помощью функционального магнитно-ядерного резонанса у людей, позволяют убедительно документировать данное положение. Появление и перемещение зрительных образов на экране либо включе- ние звуковых сигналов провоцируют появление в ГП четко выраженных зон активации в пределах этой структуры [23, 59].

Подобные сведения в сочетании с приводимыми ниже фактами, полученными в условиях функционального или морфологического поражения ГП, не оставляют сомнений в его прямом и весьма активном участии в обеспечении познавательной деятельности человека и животных.

Связь когнитивной патологии с нарушением функции ГП

Когнитивные расстройства являются комплексным феноменом, в котором участвует много образований головного мозга, так или иначе связанных с психическими функциями. Тем не менее есть достаточное число аргументов в пользу особой заинтересованности в генезе такой патологии ГП. В этом убеждают данные о его недостаточности при органических заболеваниях мозга, обусловленных ишемией, травмой, интоксикацией и т.п.

Фокальная или глобальная ишемия в эксперименте (фототромбоз, механическое повреждение, окклюзия сосудов) и в клинических условиях (возрастное ухудшение мозгового кровообращения, инсульт, черепно-мозговая травма), которые ведут к когнитивной патологии, неизменно сопровождаются поражениями ГП.

В экспериментальных условиях у животных разных видов (грызуны, хищники) даже умеренная хроническая ишемизация мозга (периодическое кратковременное лигирование каротидных артерий, фототромбоз средней мозговой артерии) обусловливает ухудшение рабочей памяти и обу- чения, выявляемое с помощью различных поведенческих тестов (например, лабиринтных). Это особенно легко выявляется при пространственном обучении мелких лабораторных животных (мыши, крысы) в водном лабиринте Морриса, который считается самым адекватным тестом для обнаружения когнитивных расстройств. Указанные нарушения поведения с неизменным постоянством сопровождаются

нейродегенеративными изменениями в полях СА1—СА4 и зубчатой извилине [26, 46, 51, 86].

Для изучения клеточных основ памяти и обучения в качестве распространенной экспериментальной модели широко используется феномен длительной потенциации (ДП) — электрической активности с устойчивым повышением эффективности синаптической передачи в срезах ГП, вызываемой при кратковременной тетанизации афферентных волокон. На выраженность ДП отрицательное влияние оказывают различные неблагоприятные факторы, в том числе гипоксия. Интересно, что даже в ГП взрослых крыс, перенесших ранее внутриутробную асфиксию, обнаруживается слабость процессов ДП в поле СА1 [10].

У пожилых животных с характерными для них ухудшением мозговой гемодинамики и более низкими значениями памяти и обучения отмечается уменьшение числа клеточ- ных элементов в ГП. В то же время, если старых мышей подвергали регулярным двигательным нагрузкам, у них констатировали заметное улучшение ГП синаптической пластичности и нейрогенеза с улучшением показателей обуче- ния в водном лабиринте [40, 78].

После нанесения односторонней контузионной травмы в области коры у крыс отмечаются дефекты в памяти и обу- чении, которые могут сохраняться длительное время. При этом уже на 2-й день после травматизации отчетливые морфологические сдвиги возникают в новой коре и ипсилатеральном поле СА1 ГП. Речь идет об уменьшении до 60% числа синапсов в указанном поле и повреждении клеток в полях СА2 и САЗ. В последующем развиваются реиннервационные процессы с постепенным восстановлением клеточного состава структуры, но нормализация поведения при этом запаздывает [27, 62, 81].

Изложенные экспериментальные данные во многом совпадают с клиническими наблюдениями. Различные формы ишемизации мозга, наряду с когнитивными расстройствами, как правило, ведут к развитию дегенеративных процессов в ГП. Согласно результатам оценки мозга людей в постинсультный период методами компьютерной резонансной и магнитно-резонансной томографии, а также микроскопического изучения посмертных образцов мозговой ткани, ишемии сопутствуют уменьшение размеров и полиморфные дистрофические процессы в ГП, а также в коре лобной и височной долей больших полушарий. Сходная картина наблюдается и в случае естественного старения мозга. В позднем возрасте показана часто встречающаяся в зубчатой и парагиппокампальной извилинах потеря нейронами шипиков на дендритах, вплоть до полного их исчезновения [8, 37, 71]. Следует подчеркнуть, что возрастные изменения в ГП не всегда характеризуются грубыми атрофическими сдвигами, и они могут быть функциональными, характеризуясь патохимическими сдвигами.

По сравнению с прочими клеточными элементами мозга, неизбежно страдающими от нарушений мозгового кровообращения, нейроны ГП обнаруживают особую ранимость. Установлена определенная последовательность вовлечения отдельных структур в патологический процесс: при глобальной ишемии в случае остановки сердца либо в ответ на выраженную гипогликемию раньше всего обширные повреждения возникают в клетках ГП. Особенно выраженный некроз отмечают в зубчатой извилине и поле СА1. Более устой- чивыми оказываются нейроны III, V и VI слоев лобной коры, еще более резистентными — нейроны полосатого тела, гипоталамуса и мозжечка [11, 61].

Возникает вопрос — чем определяется повышенная чувствительность нейронов ГП? Одной из причин могут служить особенности нейромедиаторного контроля за деятельностью указанных структур. Обращает на себя внимание, что при асфиксии и гипогликемии в первую очередь погибают участки мозга, получающие наиболее плотную глутаматергическую иннервацию. Глутамат является ведущим передатчиком в афферентных путях к ГП, обеспечивает пере-

дачу сигналов в кортико-кортикальных синапсах и эфферентных проекциях из коры к подкорковым структурам [60]. Между тем, как хорошо известно, избыток глутамата несет основную ответственность за нейродегенеративные процессы в головном мозге при ишемии [5].

Избирательную гибель клеток ГП, помимо ишемии, могут вызывать и нейротоксические воздействия, также вызывающие развитие когнитивной патологии. Например, внутримозговое введение хлорида алюминия и алкоголизация беременных крыс ведут к ухудшению обучаемости животных и провоцируют амнезию, сопровождающуюся патохимическими сдвигами в коре больших полушарий и ГП; эти изменения более выражены у пожилых особей [12, 17, 87].

Принимая во внимание наличие выраженных нейродегенеративных изменений при болезни Альцгеймера, большой интерес у исследователей в последние годы вызывает расшифровка патогенетических механизмов этого заболевания и его моделирование в эксперименте. По современным представлениям ведущую роль в генезе болезни Альцгеймера, которая характеризуется тяжелыми нарушениями в познавательной сфере, играет накопление в клетках мозга нейротоксического β-амилоидного пептида, т.е. речь идет о своего рода эндогенной интоксикации. Имплантация указанного пептида в ГП (как и унилатеральная окклюзия сонной артерии) вызывает обширную дегенерацию клеточных элементов ГП (в зубчатой извилине и поле СА1) и неокортекса, причем особенно легко у старых крыс. При этом имеет место нарушение условных пассивно-оборонительных избегательных реакций и пространственной ориентации в водном лабиринте [13, 66]. Оксидантный стресс, ухудшающий процессы памяти и обучения, способствует накоплению β-амилоидного белка в области СА1 ГП и усиленному апоптозу его клеток [41]. У трансгенных мышей с когнитивной патологией, напоминающей болезнь Альцгеймера, обнаруживают значительное содержание β-амилоидных бляшек в нейронах коры и ГП [36].

Тесную связь болезни Альцгеймера с поражением в первую очередь ГП подтверждают недавние исследования мозга больных посредством магнитно-резонансной томографии. Было показано, что в отличие от пожилых людей без деменции у лиц, страдающих данным заболеванием, имеется атрофия ГП. Появление даже незначительной тенденции к уменьшению размеров ГП и миндалины мозга в пожилом возрасте следует, по мнению некоторых авторов [18, 28, 77], рассматривать в качестве прогностически неблагоприятного признака, свидетельствующего о возможности развития болезни.

Как показывает гистологический анализ посмертных образцов мозга, тяжелая форма болезни Альцгеймера характеризуется резким падением числа синаптических контактов в зубчатой извилине и уменьшением ее наружного молекулярного слоя, видимо, из-за снижения афферентного контроля за ГП. Посмертное изучение мозговой ткани пожилых людей показывает, что развитие деменции, прижизненно выявляемой с помощью специализированных опросников, совпадает с более значительным поражением ГП по сравнению с корой больших полушарий. По некоторым данным [45, 63], если при деменции число клеток в ГП уменьшалось на 26%, то в энторинальной коре — лишь на 1,6%, а количество нейрофибриллярных клубков в этих структурах возрастало соответственно на 55 и 38%.

Нейрохимическая природа нарушений функции ГП при органических поражениях мозга

Гибель клеток ГП в случае органической церебральной патологии определяется рядом патохимических процессов. Хотя они затрагивают структурные элементы и других образований мозга, ранимость ГП и корковых нейронов особенно высока, напрямую коррелируя с выраженностью ког-

нитивных расстройств. Характер патохимических сдвигов, приводящих к грубым функциональным и/или морфологи- ческим изменениям на клеточном уровне, весьма многообразен. Среди них можно условно выделить несколько наиболее значимых и обычно сочетающихся друг с другом вариантов.

Оксидантный стресс. Одной из ведущих причин повреждения ГП на клеточном уровне служит развитие оксидантного стресса с повышенным образованием свободных радикалов. Как известно, активные формы молекулярного кислорода (накопление супероксидных и гидроксильных радикалов и др.) при определенных обстоятельствах приобретают токсические свойства и несут прямую ответственность за гибель клеток различных структур, в том числе ГП. Происходит это вследствие перекисного окисления липидов (ПОЛ), фрагментации ДНК, смещения равновесия между активностью про- и антиоксидатных ферментов в пользу первых и т.д.

К запуску свободнорадикальных процессов ведет ухудшение мозговой гемодинамики различного генеза (инсульт, травма, атеросклероз сосудов) и разные виды нейроинтоксикации, особенно часто в случае нейродегенеративной патологии. Согласно экспериментальным данным, окклюзия сонных артерий, способствующая накоплению продуктов ПОЛ в ГП сусликов, сопровождается деструкцией пирамидных нейронов поля СА1, а ишемический стресс in vitro подавляет ответы в данной зоне на стимуляцию шафферовских коллатералей в срезах ГП крыс, чему сопутствует накопление супероксидных радикалов [24, 76]. Хрониче- ская затравка животных этанолом, хлоридом алюминия или ацетатом свинца усиливала ПОЛ с понижением уровня глутатиона и активности супероксиддисмутазы в ткани ГП и фронтальной коры, что совпадало с выраженной клеточной деструкцией и ухудшением памяти. При этом особенно зна- чительные морфологические и поведенческие нарушения отмечались у пожилых крыс [17, 33, 35].

Много экспериментальных доказательств представлено

âпользу того, что нейродегенеративные свойства β-амило- идного белка также определяются развитием оксидантного стресса. Внутригиппокампальное введение этого белка также резко снижает эффективность антиоксидантной системы в виде падения содержания глутатиона, активности глутатионредуктазы, каталазы и других ферментов с включе- нием запрограммированной клеточной смерти — апоптоза

âСА1 и зубчатой извилине ГП, а также в неокортексе. Этому соответствует ухудшение пространственной ориентации животных в водном лабиринте [13, 67]. Сходные биохими-

ческие и морфологические нарушения показаны при добавлении β-амилоидного белка к первичной культуре ГП нейронов [16, 30].

Âроли индуктора оксидантного стресса в ГП может выступать окись азота (NO) — естественный метаболит и одновременно свободнорадикальное соединение, в патологических ситуациях приобретающее агрессивные свойства. Накопление NO в ткани ГП при пережатии сонных артерий обусловливает повреждение клеток в поле СА1, а в культуре ГП нейронов снижает их электрографические показатели [55, 83]. Значение NO для органической патологии мозга подтверждают результаты изучения посмертных образцов мозговой ткани людей, страдавших болезнью Альцгеймера. Апоптозное повреждение клеток ГП и энторинальной коры совпадает у них с высокой активностью в астроцитах фермента NO-синтазы, участвующего в образовании NO [70].

Нарушение нейромедиаторных механизмов. Еще одним важным механизмом ухудшения деятельности ГП являются дефекты в состоянии нейромедиаторных систем мозга, участвующих в организации как нормальных, так и патологиче- ски измененных познавательных процессов. Особенно велика значимость медиаторных аминокислот и ацетилхолина.

Среди медиаторных аминокислот наиболее важной представляется синаптическая функция глутамата, который слу-

жит основным возбуждающим передатчиком для моносинаптических путей ГП. Его постсинаптические эффекты реализуются посредством двух видов ионотропных рецепторов. Одни — АМРА-типа (чувствительные к α-амино-3-гидро- кси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоте) связаны с каналами, проницаемыми для ионов Na и К, другие — NМDA (N-метил-D-аспартатные, по названию специфиче- ского агониста глутамата N-метил-D-аспартата) — обеспе- чивают поступление в нейроны также ионов кальция. Весьма существенно, что гиперактивность глутаматергической синаптической передачи имеет порой определяющее значе- ние для формирования нейродегенеративных, ишемических, судорожных поражений головного мозга. И обязано это, прежде всего, нейротоксическим свойствам глутаминовой кислоты.

Накопление в синаптической щели значительных количеств глутамата в патологических условиях и последующее перевозбуждение постсинаптических рецепторов, особенно NМDА-типа, оборачивается так называемым «глутаматным ударом» с катастрофическими для нервных клеток последствиями вплоть до некротической гибели [5, 9]. Сроч- ное открытие в клеточной мембране каналов для ионов кальция приводит к внезапному и резкому повышению их внутриклеточной концентрации. Массивный вброс в клетку ионов кальция запускает дальнейшие каскадные реакции, ведущие к разобщению окислительного фосфорилирования, активации ферментов, повреждающих мембранные структуры, накоплению продуктов ПОЛ. На заключительном этапе в гибели нейронов активно участвует NO, усиленно образующаяся при включении NМDА-рецепторов.

В силу указанных причин чрезмерное накопление синаптического глутамата либо его повышенное образование при ишемических или травматических повреждениях мозга обусловливают выраженную клеточную дегенерацию в тех структурах, которые обладают наиболее высокой плотностью глутаматергической иннервации. И в первую очередь это касается ГП [53]. Так, длительное электрораздражение перфорантного пути (основной афферентный глутаматергический вход в ГП, где сосредоточено большое количество NМDА-рецепторов) ведет к гибели множества клеток в поле СА1. В то же время неселективный антагонист NМDА-ре- цепторов дизоцилпин препятствует их ишемическому некрозу, демонстрируя ноотропные свойства [38, 58]. У некоторых людей с признаками нейродегенеративной патологии отмечается прямая связь между степенью ухудшения памяти и уровнем глутамата в спинномозговой жидкости [34].

С другой стороны, когнитивные расстройства и повреждение ГП обусловливают не только избыток, но и дефицит возбуждающих аминокислот из-за нарушения их синаптической роли. В частности, с возрастом в лобной коре и ГП животных многих видов и человека заметно снижается плотность NМDА, тогда как в ГП при болезни Альцгеймера падает и число АМРА-рецепторов. С этим могут быть непосредственно связаны дефекты в познавательной сфере, поэтому активация глутаматергической передачи посредством глицина либо использование агонистов АМРА-рецеп- торов способны вызывать отчетливый ноотропный эффект [31, 42, 56].

Помимо изменения синаптической миссии возбуждающих аминокислот, существенный вклад в развитие тяжелых когнитивных нарушений вносит ухудшение центральной холинергической передачи, значимость чего подчеркивают хорошо известные сведения об амнезических свойствах М-

èН-холиноблокирующих средств.

Îпрямой заинтересованности холинергических механизмов в реализации ГП функций свидетельствуют результаты опытов in vitro на срезах мозга. В этих условиях аппликация мускарина деполяризовала мембраны нейронов зуб- чатой извилины, усиливала выраженность ДП, а через модуляцию синапсов мшистых волокон на клетках поля СА3 увеличивала частоту их разрядов. Высвобождающийся в эф-

ферентных окончаниях ацетилхолин контролирует активность как тормозных ГАМКергических, так и возбуждающих глутаматергических элементов в пределах ГП [21, 79, 82].

Разного рода поломка холинергической передачи сопровождается дефектами в познавательной сфере, в генез которых неизменно вовлекается ГП. Внутримозговое введение специфического нейротоксина азиридина вызывает холинергическую дисфункцию с поведенческими, нейрохимическими и морфологическими сдвигами, подобными тем, что наблюдаются при болезни Альцгеймера. Легче всего эти изменения развиваются у крыс в новой коре и ГП. По другим наблюдениям, у стареющих мышей в указанных структурах, но не в полосатом теле, возрастной холинергический дефицит ведет к падению уровня ацетилхолина и активности холинацетилтрансферазы, чему аккомпанируют выраженная амнезия и ослабление выработки условных избегательных реакций. В первичной культуре клеток коры и ГП новорожденных крысят низкий уровень холина провоцирует апоптоз [49, 64, 84].

Клиническим вариантом типичной холинергической недостаточности, приводящей к грубым расстройствам познавательной деятельности, является уже упоминавшаяся выше болезнь Альцгеймера. Для нее характерно уменьшение числа холинергических синапсов в коре и ГП, дегенерация холинергических нейронов основания переднего мозга, снижение холинацетилтрансферазной активности и падение иммунореактивности М-холинорецепторов в ГП, особенно в пирамидных нейронах полей СА1 — СА3. Выраженность холинергических нарушений коррелирует с выраженностью деменции и темпами нарастания в нейронах сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков, относящихся к морфологическим критериям заболевания [69].

Существует мнение [48], что первичный холинергиче- ский дефицит может быть причиной образования нейротоксического β-амилоида. По крайней мере нарастание его концентрации в нейронах коры и ГП у трансгенных мышей при моделировании болезни Альцгеймера сопряжено с понижением активности холинацетилтрансферазы, а имплантация β-амилоида в ГП в свою очередь вызывает быструю гибель Н-холинорецепторов [29, 36, 75].

Ухудшение внимания и памяти сопровождается нарушением функции холинергических механизмов ГП у людей и по данным электрофизиологических исследований, при- чем не только при болезни Альцгеймера, но и при физиологическом старении, а также при черепно-мозговой травме [15]. Следует, однако, учитывать, что холинергическая передача может страдать вторично в связи с усилением глутаматергических процессов.

Наряду с указанными нейромедиаторными системами в поражении ГП и возникновении связанных с этим когнитивных расстройств может быть заинтересован дефицит нейрохимических систем и соответственно других нейротрансмиттеров, а также некоторых гормонов. В частности, заметный вклад в нормальную познавательную деятельность вносят норадренергические нейроны и пути, восходящие к ГП из голубого пятна (locus ceruleus) мозгового ствола. Локальное повреждение этого ядра обусловливает у крыс дегенерацию клеток ипсилатерального ГП с падением активности тирозингидроксилазы и сопутствующими поведенческими нарушениями [22]. Как показано на срезах ГП, снижение в инкубационной среде концентрации норадреналина и дофамина, блокада дофаминовых рецепторов препятствуют нормальному развитию ДП, а системное использование препарата ДОФА сопровождается ограничением нейротоксических эффектов избытка глутамата при церебральной ишемии в ГП ткани [14, 19, 39].

Многое из изложенных экспериментальных данных соответствует клиническим наблюдениям. Так, в биоптатах мозга лиц, страдавших болезнью Альцгеймера или деменцией с тельцами Леви, было найдено уменьшение числа

ГИППОКАМП И ПОЗНАВАТЕЛЬНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

нейронов голубого пятна с падением плотности адренорецепторов в ГП и понижением содержания в структуре уровня норадреналина. Полагают, что причиной этих сдвигов может служить дефицит в спинномозговой жидкости эпифизарного гормона мелатонина, обладающего выраженными нейропротективными свойствами [32, 52, 67, 68, 72].

Изменение нейрогенеза. Кроме дефектов в синаптическом контроле активности ГП нейронов, ответственность за ухудшение их деятельности может нести дефицит нейротрофинов, которые принадлежат к физиологически значимым полипептидам, регулирующим рост, дифференцировку и функцию нервных клеток. К ним принадлежит целое семейство ростовых факторов, куда входят NGF (фактор роста нервов), BDNF (нейротрофический фактор, выделенный из мозга), NТ-3 (нейротрофин-3), а также ряд подобных соединений. Их эффекты, направленные на повышение функциональной пластичности, реализуются посредством специфических тирозинкиназных (Trk) рецепторов, встроенных в мембраны нейронов [4, 7]. Нейротрофины осуществляют защиту клеточных элементов мозга от повреждения и играют большую роль в восстановлении нейрональных структур при токсических, ишемических и травматических поражениях. Участвуя в процессах нейрогенеза, они способствуют развитию аксонов и дендритов, а также модуляции синаптической передачи.

Особое значение нейротрофины имеют для деятельности таких высокопластичных мозговых образований, как ГП и кора больших полушарий. В частности, добавление NT-3 к срезам ГП увеличивает возбудимость ткани, амплитуду возбуждающих и тормозных постсинаптических потенциалов в пирамидных нейронах поля СА3, NGF и BDNF, повышают в них клеточное содержание ионов кальция и пролонгируют ДП [20, 50, 65].

Посредством нейротрофинов удается успешно ликвидировать функциональное либо морфологическое повреждение клеток ГП. Так, при моделировании утомления в ГПсрезах путем длительной электростимуляции добавление в инкубационную среду BDNF быстро восстанавливало ритмику нейронов. В ряде работ [44, 80] было установлено, что внутригиппокампальные инъекции BDNF способны нормализовать функцию септо-ГП холинергических нейронов, ослабленную нейротоксином азиридином. С другой стороны, введение в септум крыс моноклональных антител против NGF нарушало обучение животных, тогда как фармакологическое устранение амнезии совпадало с ростом его уровня в ГП и улучшением метаболизма ацетилхолина. У нокаутных мышей с генетическим дефицитом глиального фактора роста особенно выраженные морфологические сдвиги обнаруживаются в зонах СА1 и САЗ ГП [57, 73].

Необходимо также отметить, что экспериментальные повреждения мозга ишемического или травматического характера, первоначально вызывающие снижение концентрации нейротрофинов в ГП, затем провоцируют компенсаторное нарастание их экспреcсии, направленное на усиление репаративного нейрогенеза [85, 88, 89]. Повышение экспрессии мРНК BDNF в ГП крыс установлено и в ответ на внутрижелудочковое введение β-амилоидного пептида [74]. В связи с этим знаменательно, что в спинномозговой жидкости пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, наблюдается компенсаторный рост уровня NGF, на основании чего рекомендуют даже использовать данный показатель в качестве своеобразного маркера заболевания [47].

Заключение

Широкое распространение органических поражений головного мозга, сопровождающихся нарушениями в познавательной сфере, объясняет существование огромного числа экспериментальных и клинических исследований, направленных на расшифровку патофизиологических и патохимических механизмов, лежащих в основе таких заболеваний. Среди прочего особое внимание исследователей

ОБЗОРЫ

привлекает одна из ведущих лимбических структур мозга — гиппокамп. Как показывает анализ литературы последних лет, нарушение функции гиппокампа неизменно сопровождает различные виды когнитивной патологии. При этом патология гиппокампа в свою очередь зависит от целого комплекса патохимических сдвигов. Наиболее часто в клеточ-

ных элементах гиппокампа наблюдается развитие оксидантного стресса, ухудшение нейромедиаторных и репаративных процессов, что в конечном счете обусловливает нейродегенерацию. Гиппокампальные нарушения могут быть в определенной степени нивелированы ноотропными препаратами [1].

тельности мозга (ноотропные средства). Ставрополь 2004.

2.Виноградова О.С. Гиппокамп и память. М: Наука 1975.

3.Гамбарян Л.С., Коваль И.Н. Гиппокамп. Изд. АН Арм. ССР. Ереван 1973.

4.Гомазков О.А. Апоптоз нейрональных структур и роль нейротрофических ростовых факторов. Биохимические механизмы эффективности пептидных препаратов мозга. Журн неврол и психиат 2002; 102: 7: 17—21.

5.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция в норме и при ишемии головного мозга. Успехи физиол наук 2002; 33: 80—93.

6.Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. М 2000.

7.Мокрушин А.А., Павлинова Л.И. Участие эндогенных нейропептидов в регуляции функциональной пластичности мозга. Успехи физиол наук 2004; 32: 16—28.

8.Попова Э.Н., Вербицкая Л.Б., Кукуев Л.А. Морфологические изменения структур мозга при старении человека и животных (сравнительный аспект). Журн невропатол и психиат 1986; 86: 1860—1868.

9.Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга. Вестн РАМН 2000; 4: 11— 15.

10.Скребицкий В.Г., Чепкова А.Н. Синаптическая пластичность в аспекте обучения и памяти. Успехи физиол наук 1999; 30: 3— 13.

11.Телушкин П.К., Ноздрачев А.Д. Гипогликемия и мозг: метаболизм и механизмы повреждения нейронов. Успехи физиол наук 1999; 30: 14—27.

12.Трофимов С.С., Островская Р.У., Смольникова Н.М. и др. Коррекция нооглютилом нарушений функций центральной нервной системы, вызванных пренатальной алкоголизацией у крыс. Экспер и клин фармакол 1992; 55: 18—21.

13.Alvarez X.A., Sampedro C., Lozano R. et al. Citicoline protects hippocampal neurons against apoptosis induced by brain beta-amyloid deposits plus cerebral hypoperphusion in rats. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21: 535—540.

14.Arai N., Furukawa N., Miyamal T. et al. DOPA cyclohexyl ester a competitive DOPA antagonist, protect glutamate release and resultant delayed neuron death by transient ischemiain hippocampus CA1 of conscious rats. Neurosci Lett 2001; 299: 213—216.

lus of rat brain. J Pineal Res 2003; 35: 109—117.

23.Crottaz-Herbette S., Lau K.M., Glower G.H. Hippocampal involvement in defection of deviant auditory and visual stimuli. Hippocampus 2005; 15: 132—139.

24.Cuzzocrea S., Costantino G., Gitto E. et al. Protective effects of melatonin in ischemic brain injury. J Pineal Res 2000; 29: 217-227.

25.Daumas S., Halley H., Frances B. Encoding, consolidation and retrieval of contextual memory: differential involvement of dorsal CA3 and CA1 hippocampal subregions. Learn Mem 2005; 12: 375—382.

26.DeButte M., Fortin T., Papas B.A. Pinealectomy: behavioral and neuropathological consequences in a chronic cerebral hypoperfusion model. Neurobiol Aging 2002; 23: 309—317.

27.Dempsey R.J., Raghavendra Rao V.L. Cytidinediphosphocholine treatment to decrease traumatic brain injury-induced hippocampal neuronal death, cortical contusion volume, and neurological dysfunction in rats. J Neurosurg 2003; 8: 67—73.

28.Den Heijer T., Geerlings M.J., Hoobeek F.E. et al.Use of hippocampal and amygdalar volumes on magnetic resonance imaging to predict dementia in cognitive intact elderly people. Arch Gen Psychiat 2006; 63: 57—62.

29.Dineley K.T., Westerman M., Bui D. et al. β-amyloid activates the milogen-activated protein kinase cascade viahippocampal α7 nicotinic acetylcholine receptors: In vitro and in vivo mechanisms related to Alzheimer disease. Neurosci 2001; 21: 4125—4153.

30.Dore S., Bastianetto S., Kar S. Protective and rescuing abilities of IGF-1 and some putative free radical scavengers against β-amyloid- induced toxicity in neurons. Ann NY Acad Sci 1999; 890: 356—364.

31.Eder P., Reinprecht J., Scheiner E. et al. Increased density of glutamate receptor subunit due to cerebrolysin treatment: an immunohistochemical study on aged rats. Histochem J 2001; 33: 605—612.

32.El-Sherif Y., Hogan M.V., Tesoriero J. Factors regulating the influence of melatonin on hippocampal evoked potentials: comparative studies on different strains of mice. Brain Res 2002; 945: 191—201.

33.El-Sokkary G.N., Kamed E.S., Reiter R.J. Prophylactic effect of melatonin in reducing lead-induced neurotoxicity in the rat. Cell Mol Biol Lett 2003; 8: 461—470.

34.Engelsen B. Neurotransmitter glutamate and its clinical importance. Acta Neurol Scand 1986; 74: 337—355.

35.Esparza Y.L., Gomez M., Romeu M. et al. Aluminium-induced prooxidant effects in rats: protective role of exogenous melatonin. J Pineal Res 2006; 35: 32—39.

function after traumatic brain injury: cholinergic mechanisms, sensory gating, and a hypothesis for further investigation. Brain Inj 1999; 13: 1—13.

16.Bastianetto S., Quirion R. EG 761 is a neuroprotective agent against beta-amyloid toxicity. Cell Mol Biol 2002; 48: 643—697.

17.Baydas G., Yasar A., Tuzcu M. Comparison of the impact of melatonin on chronic ethanol-induced learning and memory impairment between young and aged rats. J Pineal Res 2005; 39: 346—352.

18.Becker J.T., Davis S.W., Hayashi K. et al. Three-dimensional patterns of hippocampal atrophy in mild cognitive impairment.Arch Neurol 2006; 63: 97—101.

19.Bliss T.V., Goddard G.V., Rives M. Reduction of long-term potentiation in the dentale gyrus of the rat following selective depletion of monoamines. J Physiol 1983; 334: 475—491.

20.Bramcham C.R., Southard T., Sorway Y. et al. Unilateral LTP triggers bilateral increases in hippocampal neurotrophin and Trk receptor mRNK expression in behaving rats: evidence for interhemispheric communication. J Comp Neurol 1996; 368: 371—382.

21.Burgard E.C., Sarwey J.M. Muscarinic receptors activation facilitates the induction of long-term potentiation (LTP) in the rat dentate gyrus. Neurosci Lett 1990; 116: 34—39.

deficits associated with apoptosis and cholinergic system dysfunction in the APP695 transgenic mouse of Alzheimer’s disease. J Pineal Res 2004; 37: 129—136.

37.Flood D.G., Buell S.J., Horwitz G.L. Dendritic extent in human dentate gyrus granule cells in normal aging and senile dementia. In: Aging. R.D. Terry, S. Gerson (eds.). New York: Raven Press 1976; 3: 205—216.

38.Foster A.G., Gill R., Kemp Y.A. et al. Systemic administration of MK801 prevents N-methyl-D-aspartate-induced neuronal degeneration in rat brain. Neurosci Lett 1987; 76: 307—311.

39.Frey U., Mattkies H., Reymann H.G. The effect of dopaminergic D1 receptor blockade during tetanization on the expression of longterm potentiation in the rat CA region in vitro. Neurosci Lett 1991;

129:111—114.

40.Frick K.M., Fernandez S.M., Bulinski S.C. Estrogen replacement improves spatial reference memory and increases hippocampal synaptophysin in aged female mice. Neuroscience 2002; 115: 547—548.

41.Fukui K., Takatsu H., Shinakai T. et al. Appearance of amyloid betalike substances and delayed-type apaptosis in rat hippocampus CA1 region through aging and oxidative stress. J Alzheimer’s Dis 2005; 8: 299—309.

tion is involved in the antiamnesic effect of DM 232 (unipharm) and DM 235 (sunipharm). Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 2003; 368: 538—545.

43.Giovannini M.G., Rakovs A., Benton R.S. et al. Effect of novelty and habituation on acetylcholine, GABA and glutamate release from the frontal cortex and hippocampus of freely moving rats. Neuroscience 2001; 106: 43—53.

44.Gottschalk W.A., Jiang H., Tartaglia N. et al. Signaling mechanism mediating BDNF modulation of synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem 1999; 6: 243—256.

45.Gunten A., Kovari E., Bussiere T. et al. Cognitive impact of neuronal pathology in the entorhinal cortex and CA1 field in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2006; 27: 270—277.

46.Hartman R.E.,Lee J.M., Zipfel G.J. Characterizing learning deficits and hippocampal neuron loss following transient global cerebral ischemia in rats. Brain Res 2005; 1043: 48—56.

47.Hock C., Heese K., Hulette C. Region-specific neurotropin imbalances in Alzheimer disease: decreased levels of nerve growth factor in hippocampus and cortical areas.Arch Neurol 2000; 57: 846—851.

48.Holman B.L., Gibson R.Z., Hill C. et al. Muscarinic acetylcholine receptors in Alzheimer’s disease. YAMA 1995; 254: 3063—3066.

49.Hortage H. AFG 4A-induced brain damage and its relation to dementia. J Neurol Transm 1994; 44: 245—257.

50.Koizumi S., Bootman M.D., Bobanovic L.K. et al. Characterization of elementary Ca2+ release signals in NGF-differentiated PC 12 cells and hippocampal neurons.Neuron 1999; 21: 125—137.

51.Letechipia-Vallejio G., Gonzales-Burgos J., Cervantes M. Neuroprotective effect of melatonin on brain damage induced by acute global cerebral ischemia in rats. Arch Med Res 2001; 32: 186—192.

52.Maurizi C.P. Loss of intraventricular fluid melatonin can explain the neuropathology of Alzheimer’s disease. Med Hypotheses 1997;

49:153—158.

53.McCann S.M. The nitric oxide hypothesis of brain aging. Exp Gerontol 1997; 32: 431—440.

54.McLean L.D. Contrasting functions of limbic and neocortical systems of the brain and their relevance to psychophysiologycal aspects of medicine. Am J Med 1958; 25: 611—628.

55.Mennerick S., Jeviovic-Todorovic V., Todorovic S. Effects of nitrous oxide on excitatory and inhibitory synaptic transmission in hippocampal cultures. Neurosci 1998; 18: 9716—9726.

56.Muller W.E., Scheuer K., Stoll S. Glutamatergic treatment strategies for age-related memory disorders. Life Sci 1994; 55: 2147—2153.

57.Nitta A., Ogihara Y., Onishi J. et al. Oral administration of propentofylline, a stimulator of nerve growth factor (NgF) synthesis recovers cholinergic neuronal dysfunction induced by infusion of antiNgF antibody in rat septum. Behav Brain Res 1997; 83: 201—204.

58.Olney Y.W. Excitatory amino acids and neuropsychiatric disorders. In: Excitatory Aminoacids Transmission. J. Phicks et al. (eds.). New York: A.R. Liss 1987; 217—224.

59.Ongur D.,Zalesak M.,Weiss A.P. et al. Hippocampal activation during processing of previously seen visual stimulus pairs. Psychiat Res 2005; 193: 191—198.

60.Ottersen O.P. Excitalary amino acid neurotransmitters: anatomical systems. In: Excitalary Amino Acid Antagonists, B.S.Meldrum (ed.). Oxford: Blackwell Scientific 1991; 24—38.

61.Pulsinelli W.A. Selective neuronal vulnerability: morphological and molecular characteristics. Progr Brain Res 1985; 53: 29—37.

62.Scheff S.W., Price D.A., Hicks R.R. et al. Synaptogenesis in the hippocampal CA1 field following traumatic brain injury. J Neurotrauma 2005; 22: 719—732.

63.Scheff S.W., Price D.A., Schmidt F.A. et al. Hippocampal synaptic loss in early Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2005; 26: 150—155.

64.Scherman U.A., Friedman E. Preand post-synaptic cholinergic dysfunction imaged rodent brain regions: new findings and an interpretative review. Int J Dev Neurosci 1990; 8: 689—708.

65.Schwyzer L., Mateos J.M., Alegg M. et al. Psychological and morphological plasticity induced by chronic treatment with NT-4/5 in hippocampal slice cultures. Eur J Neurosci 2002; 16: 1939—1948.

66.Shen J.X., Wei W., Young J. et al. Improvement of melatonin to the learning and memory impairment induced by amyloid peptide 2535 in elder rats. Acta Pharmacol Sin 2001; 20: 9: 797—803.

67.Shen Y.X., Xu S.Y., Wei W. et al. Melatonin reduced memory changes and neural oxidative damage in mice treated with D-galactose. J Pineal Res 2002; 32: 173—178.

from oxidative damage induced by amyloid β-peptide 23-35 in mid- dle-aged rats. J. Pineal Res 2002; 32: 85—89.

69.Shiozaki K., Iseki E., Hino H. Distribution of m1 muscarinic acetylcholine receptors in the hippocampus of patients with Alzheimer’s disease and dementia with Lewy bodies — an immunohistochemical study. J Neurol Sci 2001; 193: 23—28.

70.Simic G., Lucassen P.J., Krsnik Z. et al. nNOS expression in reactive astrocytes correlates with increased cell death related DNA damage in the hippocampus and entorhinal cortex in Alzheimer’s disease. Exp Neurol 2000; 165: 12—26.

71.Soininen H.S., Partanen K., Pitkonen A. et al. Volumetric MRJ analysis of the amygdale and the hippocampus in subjects with ageassociated memory impairment: correlation to visual and verbal memory. Neurobiology 1994; 44: 1660—1668.

72.Szot P., White S.S., Greenup J.L. et al. Compensatory changes in the noradrenergic nervous system in the locus ceruleus and hippocampus of postmortem subjects with Alzheimer’s disease and dementia with Lewy bodies. J Neurosci 2006; 26: 467—478.

73.Tanaka H., Katoh A., Oguro K. et al. Disturbance of hippocampal long-term potentiation after transient ischemia in GFAP deficient mice. J Neurosci Res 2002; 67: 11—20.

74.Tang J., Yamada K., Kanou Y. et al. Spatiotemporal expression of BDNF in the hippocampus induced by the continuous intracerebroventricular infusion of beta-amyloid in rats. Brain Res Mol Brain Res 2000; 80: 188—197.

75.Tang F., Nag S., Shiu S.Y. The effects of melatonin and Ginkgo biloba

extract on memory loss and choline acetyltransferase activities in the brain of rats infused in tracerebroventriculary with β-amyloid 1—40. Life Sci 2002; 71: 2625—2631.

76.Uchida K., Samejima M., Okabe A. Neuroprotective effects of mela-

tonin against anoxia/aglicemia stress, as assessed by synaptic potentials and superoxide production in rat hippocampal slices. J Pineal Res 2004; 37: 215—222.

77.Vande Pol L.A., Hensel A., Barkhal F. Hippocampal atrophy in a Alzheimer’s disease: age matters. Neurobiology 2006; 66: 236—238.

78.Van Praag H., Schubert T., Zhao C. Exercise enchances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice. J Neurosci 2005; 25: 8680— 8685.

79.Vogt K.E., Regehr W.G. Cholinergic modulation of excitatory synaptic transmission in the CA3 area of the hippocampus. J Neurosci 2001; 21: 75—83.

80.Wilson C.A., Hanin J. Brain-derived factor induced stimulation of septal choline acetyltransferase activity in ethylcholine mustard aziridinium treated rats. Neurosci Lett 1997; 229: 149—152.

81.Witgen B.M.,Lifshitz J.,Smith M.L. et al. Regional hippocampal alteration associated with cognitive deficit following experimental brain injury: a systems, network and cellular evaluation. Neuroscience 2005;

133:1—15.

82.Wu M., Hajszan T., Leranth C. Nicotine recruits a local glutamatergic circuit to excite septohippocampal GABA-ergic neurons. Eur J Neurosci 2003; 18: 1156—1168.

83.Yamashita K., Kataoka Y., Sakurai-Yamashita Y. et al. Involvement of glial endothelin/nitric oxide in delayed neuronal death of rat hippocampus after transient forebrain ischemia. Cell Mol Neurobiol 2000; 20: 541—551.

84.Yen C.L., Mar M.H., Meeker R.B. et al. Choline deficiency induces apoptosis in primary cultures of fetal neurons. FASEB J 2001; 15: 1704—1710.

85.Yoshimura S., Takagi Y., Harada J. et al. FGF regulation of neurogenesis in adult hippocampus after brain injury.Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98: 5874—5879.

86.Zhang J., Guo Y.D., Xing S.H. et al. The protective effects of melatonin on global cerebral ischemia-reperfusion injury in gerbils. Yao Xue Xue Bao 2002; 37: 329—333.

87.Zhang Z., Yu C.X. Effect of melatonin on learning and memory impairment induced by aluminium chloride and its mechanism. Yao Xue Xue Bao 2002; 37: 682—686.

88.Zhao L.R., Risedal A., Wojcik A. et al. Enriched environment influences brain-derived neurotropic factor levels in rat forebrain after focal stroke. Neurosci Lett 2001; 305: 169—172.

89.Zhu Y., Culmsee C., Roth-Eichhorn S. β2-adrenoreceptor stimulation enhances latent transforming growth factor-b-binding protein-1 and

transforming growth factor-b1 expression in rat hippocampus after transient forebrain ischemia. Neurosci 2001; 107: 593—602.