Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_06_12

Основным препаратом для лечения болезни Паркинсона (БП) до сих пор остается предшественник дофамина — леводопа. Однако через 5 лет ее использования примерно у 50% пациентов начинают развиваться дискинезии и моторные флуктуации. Попытки их коррекции отнимают массу времени и сил у пациентов и врачей и, несмотря на имеющиеся в арсенале препараты, зачастую они остаются безрезультатными. Причины возникновения этих феноменов до конца не ясны, но предполагается, что большую роль здесь играет нестабильная стимуляция дофаминовых рецепторов, связанная с коротким периодом полужизни экзогенной леводопы. Стратегия борьбы с моторными флуктуациями направлена на обеспечение более-менее постоянной стимуляции дофаминовых рецепторов. Это достигается путем добавления агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) или стабилизации концентрации леводопы в мозге с помощью изменения дозы и кратности приемов леводопы, использования форм леводопы с постепенным высвобождением и применения препаратов, влияющих на ее метаболизм.

Как известно, леводопа с помощью ароматической аминоациддекарбоксилазы и катехолметилтрансферазы (КОМТ) метаболизируется в дофамин как в мозге, так и на периферии. Широко применяемые ингибиторы дофадекарбоксилазы (ИДДК) — карбидопа или бенсеразид — угнетают процесс декарбоксилирования леводопы на периферии и повышают ее количество, проникающее через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Однако при угнетении декарбоксилирования леводопа начинает больше метаболизироваться с помощью КОМТ в 3-О-метилдофу (3-ОМД). Этот метаболит имеет достаточно длительный период полувыведения (примерно 15 ч) и накапливается в течение терапии. Считается, что он конкурирует с леводопой за прохождение через ГЭБ и связан с феноменом «истощения» [31].

Для увеличения биодоступности леводопы, повышения и стабилизации ее концентрации в мозге необходима ингибиция КОМТ. Такая ингибиция может быть осуществлена толкапоном или энтакапоном.

Эти препараты применяются у пациентов с БП и флуктуациями относительно давно. Однако на российском рынке этих препаратов до недавнего времени не было, поэтому опыт их применения у отечественных врачей пока небольшой.

Толкапон (тасмар) — селективный обратимый ингибитор периферической и центральной КОМТ. Его производство было начато в Европе и в США с 1997 г., но выход препарата на рынок был задержан из-за случаев гепатотоксич- ности, связанных с его приемом. Однако впоследствии в Европе применение толкапона было одобрено Комитетом патентования медицинской продукции [32].

Данный обзор посвящен использованию таблетированных форм толкапона при БП как с флуктуациями, так и без таковых.

© А.А. Пилипович, В.Л. Голубев, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:6:71—78

Фармакодинамические свойства толкапона

Как уже говорилось, механизм действия толкапона при БП связан с ингибированием КОМТ и изменением фармакокинетики леводопы. Его эффективность обусловлена в основном подавлением периферической КОМТ (толкапон попадает в ЦНС в минимальных количествах) [53]. Было показано, что у человека толкапон ингибирует активность КОМТ в тканях различных органов (печень, кишечник, почки, легкие) и в эритроцитах [11—14, 30]. В эритроцитах здоровых такая ингибиция является быстрой и обратимой, среднее время ингибирования составляет менее 2 ч, степень ингибиции зависит от концентрации препарата в плазме (ингибирование более 80% достигается при использовании дозы 200 мг). Кроме того, толкапон обладает центральной активностью, что подтверждено как в исследованиях на животных [15, 43], так и при обследовании пациентов с БП. Доказательством центрального действия толкапона у пациентов с БП была стабильность средних показателей притока радиоактивной флюродопы в клеточные элементы бледного шара через 0,5—1,5 и 3—4 ч после введения препарата, тогда как при применении плацебо эти показатели в те же сроки постепенно снижались [9].

При назначении толкапона совместно с леводопой биодоступность последней повышается приблизительно в 2 раза. Вследствие снижения клиренса леводопы происходит увеличение периода ее полувыведения с 2 до 3,5 ч, при этом изменений максимальной концентрации леводопы или времени ее достижения практически не отмечается. Начиная проявляться уже при первом назначении толкапона, этот эффект остается стабильным на протяжении всего приема препарата [53]. Было показано, что у здоровых и пациентов с БП даже однократное добавление толкапона (100—200 мг) к леводопе достоверно увеличивает площадь под кривой плазменной концентрации леводопы в 1,3—2,1 раза и удлиняет период полужизни в 1,1—1,8 раза. В результате концентрация леводопы в плазме становится более постоянной, а концентрация ее метаболита 3-ОМД снижается [13, 14, 30, 40, 42]. Считается, что снижение концентрации 3- ОМД может оказывать дополнительный антипаркинсони- ческий эффект, хотя этот вопрос на сегодняшний день остается спорным [6, 7]. Показано также, что влияние толкапона на фармакокинетику леводопы не зависит от лекарственных форм препаратов леводопы/ИДДК [25, 26].

Таким образом, ингибируя периферическую КОМТ, толкапон снижает метаболизм леводопы и тем самым позволяет увеличить поставку леводопы в ЦНС, обеспечить более постоянную дофаминергическую стимуляцию и повысить биодоступность леводопы. Благодаря своему центральному действию, толкапон способен также продлевать центральную дофаминергическую активность посредством редукции метаболизма леводопы и дофамина в мозге.

Повышение биодоступности леводопы приводит к потенциации ее действия: однократный прием толкапона в дозах от 50 до 400 мг достоверно удлиняет время действия леводопы и увеличивает площадь под кривой антипаркинсонического ответа, что проявляется в достоверном увели-

ОБЗОРЫ

чении средней продолжительности оn-периода и улучшении моторных показателей (теппинг, скорость ходьбы, тремор). Прием 100—200 мг толкапона 3 раза в день уменьшает время off-периодов на 20—30% [42, 48].

Еще одним малоизученным полезным свойством толкапона является его способность снижать синтез гомоцистеина. Повышение общей концентрации гомоцистеина в плазме выявляется у пациентов с БП, которые принимают препараты леводопы. Уменьшая концентрацию аденозингомоцистеина и гомоцистеина, толкапон может гипотетиче- ски уменьшать гомоцистеин-опосредованную прогрессирующую нейрональную дегенерацию и снижать риск развития деменции, сосудистых заболеваний и полиневропатии у пациентов с БП, длительно получающих леводопу [40].

Фармакокинетические свойства толкапона

Толкапон быстро всасывается из желудочно-кишечно- го тракта (ЖКТ); среднее время максимальной концентрации в плазме составляет примерно 2 ч, время полураспада

— 2—3 ч. Он имеет сходную фармакокинетику при монотерапии или в комбинации с леводопой/бенсеразидом или карбидопой [12—14, 30]. В диапазоне доз 50—400 мг 3 раза в сутки толкапон демонстрирует линейную фармакокинетику, а от 400 до 800 мг 3 раза в сутки происходит некоторая кумуляция [13, 14, 53]. Абсолютная биодоступность препарата составляет 65%, прием пищи задерживает всасывание препарата, и его относительная биодоступность снижается на 10—20% в течение 1 ч до и 2 ч после еды.

Толкапон связывается с белками плазмы (более 99,9%), в основном с сывороточным альбумином, что ведет к ограничению его распространения в тканях [53].

Препарат в значительной степени метаболизируется, только 0,5% от его введенного количества выводится с мо- чой в неизменном виде. Наиболее значимый путь его метаболизма — глюкуронидация с образованием инактивного конъюгата 3-О-β,D-глюкуроновой кислоты. Кроме того, как уже говорилось, он подвергается метилированию КОМТ с образованием в 3-О-метил-толкапона и метаболизируется цитохромом Р4503А4 и Р4502А6 в первичный спирт, а затем в карбоксикислоту [53]. Небольшое его количество восстанавливается в амин с последующим N-ацетилированием. После введения внутрь 60% препарата и его метаболитов выводится с мочой и 40% с калом.

Фармакокинетика толкапона не зависит от пола, возраста, веса и расы, однако связана с соматическим состоянием индивидуума. Например, она значительно изменяется у пациентов с циррозом печени [53]. При умеренной степени выраженности цирроза клиренс свободного толкапона снижается почти на 50%, что приводит к двукратному повышению уровня несвязанного препарата, поэтому толкапон не должен применяться у пациентов с каким-либо активным печеночным заболеванием или двукратным повышением аминотрансфераз.

На фармакокинетику толкапона не влияют почечные заболевания [53]. Это может быть объяснено особенностями его выведения с мочой в неизменном виде. Тем не менее пациенты с тяжелой почечной недостаточностью должны соблюдать необходимые меры предосторожности [53].

Взаимодействие толкапона с другими препаратами

Несмотря на высокое сродство к белкам, толкапон 50 мг/мл не вытесняет другие лекарственные соединения из мест их связывания.

Толкапон может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых КОМТ, влияния же на фармакокинетику субстрата КОМТ — карбидопы не наблюдалось [29].

Возможно дозозависимое повышение концентрации бенсеразида и его активного метаболита. Так, при приеме толкапона и леводопы/бенсеразида-25 мг концентрация бенсеразида в плазме не отличалась от концентрации после

приема только указанной комбинации, тогда как при приеме толкапона и леводопы/бенсеразида-50 мг концентрация бенсеразида в плазме была выше, чем после приема только леводопы/бенсеразида [1, 17]. Действие толкапона на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизируемых КОМТ (а-метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин, изопротеренол и изопреналин и др.) не исследовалось. Тем не менее при назначении этих препаратов вместе с толкапоном врачи должны рассмотреть возможность уменьшения их дозы [53].

Обладая аффинностью к цитохрому Р4502С9, теорети- чески толкапон может влиять на лекарственные препараты (толбутамид и варфарин), клиренс которых зависит от этого метаболического пути. И хотя на практике подобного взаимодействия обнаружено не было [27, 28], при сочетании этих препаратов необходим контроль показателей свертывания крови [53].

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией в отношении процесса глюкуронизации, маловероятны, так как способность печени к последнему очень высока. Так, толкапон не изменяет фармакокинетику дезипрамина, несмотря на то что глюкуронизация является основным путем метаболизма обоих препаратов [1].

Толкапон не влияет на действие эфедрина (непрямого симпатомиметика), на гемодинамические параметры и содержание катехоламинов в плазме ни в покое, ни при физической нагрузке, следовательно, сочетание этих препаратов допустимо.

При назначении толкапона вместе с препаратами леводопы/карбидопы и дезипрамином достоверных изменений артериального давления, частоты сердечных сокращений и концентрации дезипрамина в плазме не наблюдалось [28]. Общая частота нежелательных явлений несколько возрастала, но они не выходили за рамки известных побочных реакций на каждый из трех препаратов в отдельности. Следовательно, при назначении дезипрамина больным паркинсонизмом, получающим толкапон и препараты леводопы, необходимо соблюдать осторожность [53].

Спектр побочных эффектов у больных, принимавших толкапон и леводопу в сочетании с селегелином, не изменяется [1, 10]. Однако толкапон не следует назначать с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или сочетанием ингибитора МАО-А и МАО-Б [1].

Клиническая эффективность толкапона

Эффективность толкапона при применении его внутрь в добавление к терапии леводопой/карбидопой была исследована при БП с флуктуациями и без таковых.

У пациентов БП с флуктуациями, страдающими феноменом «истощения» действия леводопы, предсказуемыми on-off переключениями, эффективность толкапона как добавочной терапии к леводопе/карбидопе изучена довольно хорошо [2, 6, 33, 35, 40, 41, 47]. Проведено несколько рандомизированных слепых, полуслепых и открытых исследований, в которых толкапон сравнивался с плацебо, энтокапоном или АДР (перголидом и бромокриптином). В этих исследованиях продолжительность лечения толкапоном составляла от 3 нед до 3 мес с открытым периодом 9 и 12 мес [6, 47].

Сравнение с плацебо

В исследованиях с плацебо было установлено, что добавление толкапона к леводопе/ИДДК достоверно уменьшает выраженность вызванных леводопой моторных флуктуаций. В 2 основных испытаниях [6, 47], в которых толкапон принимался в дозе 100—200 мг 3 раза в сутки, отмеча- лось увеличение on-времени примерно на 2 ч в день и уменьшение off-времени на 2—3 ч в день. По данным нескольких исследований [2, 6, 47], после 6—12 нед терапии толкапоном отмечалось уменьшение off-периодов на 68—78% в дозе 100 мг и 75—95% в дозе 200 мг (плацебо на 26—37%),

тяжести симптомов на 60—75 и 73—80% (плацебо на 21— 32%) и общей эффективности по шкале общего клиниче- ского впечатления (CGT) на 70—72 и 77—91% (плацебо на 26—42%). Уменьшение флуктуаций наступало в основном через 2 нед после начала лечения [2, 35, 41, 50]. Сходные результаты были получены и в других плацебо-контроли- руемых исследованиях [54]. Было установлено, что толкапон не только уменьшает флуктуации, но и позволяет снизить общую суточную дозу леводопы примерно на 30% и сократить среднее количество ее приемов [47—51]. Уменьшение off-периодов и редукция дозы леводопы отмечались в течение всей длительности терапии (9—12 мес) [6, 47].

Динамика выраженности двигательных симптомов паркинсонизма под влиянием толкапона во всех исследованиях оценивалась с помощью «Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона» (UPDRS). Улучшение соответствующих показателей по UPDRS при лечении толкапоном (200 мг 3 раза в сутки) было установлено в двух исследованиях [6, 35]. В одном [35] было показано достоверное снижение всей области под кривой UPDRS, в другом [6] — снижение моторной оценки в on-период. Но в других работах [2, 35, 41, 47, 50] значимых различий с плацебо по UPDRS получено не было. Не отмечалось также улучшений при исследовании ходьбы [50]. Прием толкапона по 200 мг 3 раза в сутки значительно улучшил оценку качества жизни по шкале «Влияния заболевания» (Sickness Impact Profile, SIP) и психосоциальный показатель по сравнению с плацебо [6]. Однако в других исследованиях подобного улучшения показателей SIP не отмечалось [2].

При сравнении эффективности применения доз в 100 и 200 мг 3 раза в сутки было установлено, что обе дозы эффективно изменяют соотношение on-off-времени, хотя результаты оценки по UPDRS и SIP оказываются более зна- чимыми при применении дозы в 200 мг. Но использование большей дозы связано и с более частым возникновением побочных эффектов, обусловливающих необходимость отмены препарата. Для того чтобы выявить, какая же доза дает оптимальный долгосрочный эффект, необходимы дальнейшие исследования. Результаты, полученные к настоящему времени, свидетельствуют о том, что доза 200 мг 3 раза в сутки хуже переносится, чем 100 мг 3 раза в сутки и поэтому первая должна быть использована только в случае отсутствия эффекта от меньшей дозы [6].

Сравнение с энтакапоном

Толкапон и энтакапон — единственные применяемые в клинике ингибиторы КОМТ. Энтакапон в этом отношении считается менее сильным. В дозе 200 мг он ингибирует около 70% КОМТ, тогда как толкапон ингибирует 90%. Период полужизни энтакапона короче (0,8 ч), чем толкапона (2,9 ч). Толкапон имеет бóльшую продолжительность действия, непрерывно подавляя периферическую КОМТ в течение 12 ч [20]. Эффект энтакапона менее продолжителен и выражен, поэтому его прием должен осуществляться чаще (с каждым приемом леводопы/ИДДК, тогда как толкапон может применяться 3 раза в сутки). Кроме того, энтакапон не обладает центральной активностью (хотя является ли этот недостаток центральной ингибиции клинически значимым — вопрос спорный), имеет меньшую биодоступность (35 и 65% соответственно) и более быстрый клиренс (48 и 7 л/ч соответственно). Единственное преимущество энтакапона перед толкапоном в том, что его разобщающее действие на оксидативное фосфорилирование менее выражено, он не связан с риском гепатотоксичности и мониторинг уровня аминотрансфераз при его приеме необязателен. Хотя случаи нелетальной гепатотоксичности имели место и у пациентов, принимающих энтакапон [19].

Количество исследований, в которых сопоставлялась эффективность толкапона и энтакапона, невелико. Существует только одно мультицентровое плацебо-контролируемое исследование [3] эффективности толкапона (100 мг 3 раза в

сутки) и энтакапона (200 мг с каждой дозой леводопы) у пациентов с БП и флуктуациями. В нем было показано, что при приеме толкапона увеличение on-времени (на 3 и более часов в день) отмечалось значительно чаще (29% против 11,7%), а удлинение on-времени было достоверно больше (1,6 ч против 0,8 ч), чем при приеме энтакапона. Увеличение on-времени на 1 и более час в день отмечалось у 53,3% пациентов при приеме толкапона и у 42,7% при приеме энтакапона [3].

Кроме того, было проведено открытое исследование [46] с последовательным назначением толкапона, его отменой и переходом на энтакапон, в котором была подтверждена большая эффективность в отношении влияния толкапона на моторные колебания (повышение оn-времени составило 15% при приеме толкапона и 8% при приеме энтакапона, снижение оff-времени — 16 и 7% соответственно) [46]. Было проведено также отдельное открытое сравнительное исследование [18] эффективности и толерантности толкапона и энтакапона, в котором были получены данные о большей эффективности толкапона по показателям выраженности моторных симптомов, off-времени и частоты приемов леводопы. Было показано, что улучшение моторной оценки по UPDRS и снижение дозы леводопы при терапии толкапоном сохранялись более длительное время, чем при лечении энтакапоном (36 и 6 мес соответственно). Толерантность препаратов в этом исследовании была одинаковой.

Проведенные данные свидетельствуют о более эффективном действии толкапона по сравнению с энтакапоном на моторные симптомы и флуктуации при одинаковой переносимости препаратов (исключая гепатотоксический эффект).

Сравнение с АДР

Эффективность применения толкапона 100—200 мг 3 раза в сутки и перголида в средней дозе 2,2 мг в сутки как добавочной терапии к леводопе у пациентов с флуктуациями сравнивали в открытом мультицентровом исследовании [33]. Через 3 мес было выявлено, что лечение толкапоном по сравнению с преголидом дает достоверно более высокие показатели качества жизни по PDQ-39 и оно лучше переносится. Достоверной разницы в изменении on-off-времени, величины общей дозы леводопы, оценок по шкалам UPDRS, SIP, показателя тяжести заболевания, эффекта истощения и общей эффективности выявлено не было.

Сравнение эффективности толкапона и бромокриптина проводилось в 8-недельном открытом мультицентровом исследовании [4]. Оно показало, что общая дневная доза леводопы сильнее снижается при терапии толкапоном (200 мг 3 раза в сутки), чем бромокриптином (10 мг 3 раза в сутки)

— на 17 и 4% соответственно. Достоверной разницы между группами в отношении on-off-времени или показателей UPDRS обнаружено не было. Частота побочных эффектов в этих двух группах была сопоставима, хотя их профили несколько различались. 30% пациентов, лечившихся бромокриптином, и 7%, лечившихся толкапоном, для купирования перифери- ческих дофаминергических побочных эффектов потребовалось назначение домперидона. При терапии толкапоном большинство дофаминергических побочных эффектов выявлялось в течение первой недели терапии, их распространенность уменьшалась после снижения дозы леводопы [4].

Таким образом, использование толкапона как дополнения к терапии леводопой при лечении флуктуаций столь же эффективно, как применение перголида и бромокриптина. Главным преимуществом толкапона перед АДР является отсутствие необходимости титрации дозы в начале терапии, в результате чего его действие наступает быстрее, кроме того, отмечается лучшая переносимость препарата, в отдельных случаях вероятно более выраженное снижение потребности в леводопе и улучшение феномена «истощения» дозы.

Назначение толкапона без леводопы не эффективно у пациентов с ранним, нелеченым паркинсонизмом [24].

ОБЗОРЫ

Более того, КОМТ ингибиторы вообще не рекомендуются пациентам со стабильным течением заболевания. Но толкапон, несомненно, эффективен у принимающих леводопу пациентов с БП без флуктуаций. Сказанное подтверждают 3 сравнительных мультицентровых исследования [16, 51, 54], на которых мы останавливаемся более подробно.

В первом исследовании пациенты со средней тяжестью заболевания, у которых феномен «истощения» контролировался частотой приемов леводопы (в среднем 5,5 в сутки) получали 100 или 200 мг толкапона или плацебо 3 раза в сутки на протяжении 6 мес, открытая фаза исследования длилась еще 12 мес. После 6 мес терапии в дозе 100—200 мг 3 раза в сутки отмечалась значительная редукция балла по субшкале II шкалы UPDRS, в отличие от увеличения этой оценки при приеме плацебо. Улучшения по этой субшкале выявлялись довольно рано, через 1—2 нед терапии, и оставались неизменными на протяжении 12 мес. Кроме того, снижение балла по субшкале III UPDRS, суммарной оценки UPDRS и общей дневной дозы леводопы было гораздо больше, чем при использовании плацебо. Хотя значимых отличий между группами по общей и психосоциальной оценке шкалы SIP зафиксировано не было, физическая оценка существенно улучшилась по сравнению с плацебо [54]. Данные этого длительного исследования подтвердили эффективность толкапона у пациентов со стабильной БП. В двух других исследованиях полностью исключались пациенты с феноменом «истощения» или on-off флуктуациями в анамнезе. В одном из них [16] пациенты получали толкапон 200 или 400 мг 3 раза в сутки или плацебо в течение 6 нед, затем дозы в группах перекрестно менялись и терапия продолжалась еще 3 мес. После 6 нед терапии не было значимой разницы между толкапоном (200 мг) и плацебо в отношении снижения общей суточной дозы, количестве приемов леводопы и степени тяжести по шкале CGI. Исключение составили лишь показатели UPDRS (по подшкале II), которые значительно снизились по сравнению с плацебо. В третьей работе [51] сначала проводилась открытая фаза, в которую пациенты получали толкапон 100 мг 3 раза в сутки в тече- ние 4 нед, затем проходила фаза двойного слепого исследования, во время которой пациенты получали 100 или 200 мг толкапона в том же режиме еще 4 нед. В конце 4-й недели открытой фазы исследования у 77% пациентов отмечалось улучшение эффективности по шкале CGI, снижение суммарного показателя по субшкалам II и III UPDRS, уменьшение общей дневной дозы и количества приемов леводопы. После перехода пациентов в двойную слепую фазу исследования было выявлено улучшение еще у 48% пациентов. Обобщая данные всех этих исследований, можно отметить наличие положительного влияния препарата на каче- ство жизни и состояние у пациентов с БП без флуктуаций. Однако рациональность применения толкапона в данной группе пациентов нуждается в дополнительном и более подробном изучении.

Из приведенных выше исследований видно, что большинство их было направлено на изучение действия толкапона на двигательные симптомы и данных о влиянии толкапона на немоторные симптомы БП относительно мало [5, 21]. В одном из них [21] изучалось действие препарата на когнитивные нарушения при БП. В работе выявлено достоверное по сравнению с исходными данными улучшение показателей памяти и внимания у 8 пациентов с развернутыми стадиями БП после 6 мес применения комбинации толкапона в дозе 200 мг 3 раза в сутки и леводопы/ИДДК. Значимое улучшение наблюдалось при исследовании короткосрочной слуховой вербальной памяти и тесте «сложных фигур Рея» (Rey Complex Figure test), зрительно-простран- ственной памяти и конструктивного праксиса. Положительное влияние толкапона на когнитивные функции было подтверждено также в другом рандомизированном двойном слепом исследовании здоровых лиц, у которых отмечалось улуч- шение исполнительных функций и вербальной памяти за

счет улучшения функционирования передних кортикальных отделов [5].

Переносимость толкапона

Толкапон в основном хорошо переносится пациентами, хотя побочные эффекты выявляются у 86—100% больных при приеме дозы 100 мг, в 97—99% — при приеме 200 мг толкапона 3 раза в сутки, но большинство их характеризуется легкой или умеренной степенью тяжести [2, 47]. Поэтому отмена препарата в связи с побочными эффектами требуется всего у 3—23 и 5—22% при приеме толкапона соответственно при назначении 100 и 200 мг 3 раза в день, в большинстве случаев на 4—6-й неделе лечения [2, 6, 47, 54].

Наиболее часто регистрируются дофаминергические эффекты, возникающие в связи с повышением концентрации леводопы в крови и большинство из них исчезает при уменьшении дозы леводопы [2]. Возникновение или ухудшение дискинезий — один из наиболее частых дофаминзависимых побочных эффектов, встречающихся у 25—62 и 31—66% пациентов, принимающих 100 или 200 мг толкапона 3 раза в сутки. Усиление выраженности дискинезий наиболее часто выявляется в начале терапии толкапоном, особенно в первые 24 ч, когда еще не проведена коррекция дозы леводопы, и затем в первый месяц терапии, после чего риск их развития резко падает. Несмотря на довольно высокую частоту усиления дискинезий, количество пациентов, которым толкапон был отменен из-за данного побочного эффекта, чрезвычайно мало и составляет всего 0—2% [2, 6, 47].

Другие часто встречающиеся дофаминергические побоч- ные эффекты приведены в таблице. Большинство из них уменьшается при снижении дозы леводопы [4]. Обратим внимание на то, что одним из наиболее часто встречающихся недофаминергических побочных эффектов является диарея. Отмена препарата по причине диареи была осуществлена у 4—8 и 5—10% пациентов при лечении толкапоном 100 и 200 мг соответственно и у 0—3% пациентов при использовании плацебо. Риск развития диареи при приеме толкапона со временем снижается и практически исчезает че- рез 6 мес терапии [6, 47, 54]. Случаи возникновения побоч- ных эффектов были выявлены и при применении другого КОМТ ингибитора — энтакапона. У пациентов, которым препарат был отменен в связи с диареей, а затем назначен вновь, диарея развивалась снова [36]. Механизм развития диареи в рассматриваемых случаях неизвестен [31].

Другие недофаминергические побочные эффекты вклю- чают головокружение, головную боль, запоры, падения, восходящую инфекцию дыхательных путей, повышенную потливость, сухость во рту и изменение цвета мочи [2, 6, 47, 54].

Побочные эффекты у пациентов с БП и флуктуациями отмечались при лечении толкапоном и энтакапоном у 53 и 57% соответственно, у 31 и 29% пациентов с дискинезиями [32].

По сравнению с перголидом, толкапон вызвал улучшение по шкале переносимости у достоверно большего числа пациентов с БП и флуктуациями и в 1,5 раза реже вызывал тошноту (20 и 35%). Кроме того, отмена терапии в связи с побочными эффектами при приеме толкапона осуществлялась в 3 раза реже, чем при приеме перголида (15 и 5% соответственно). Дискинезии выявлялись у 34% пациентов при использовании толкапона и 25% — перголида, однако редукция дискинезий при применении толкапона выявлялась чаще, чем при лечении перголидом (23 и 16% соответственно) [33].

При приеме бромокриптина значительно чаще, чем при лечении толкапоном (200 мг 3 раза в сутки) возникала тошнота (37 и 17%), ортостатические нарушения (23 и 6%), галлюцинации (10 и 1%) и периферические отеки (8 и 0%). Но применение толкапона значительно чаще, чем лечение бромокриптином, вызывало появление крампи (21 и 7%), дис-

тоний (14 и 1%), сухости во рту (7 и 0% соответственно) [32].

Применение толкапона не было связано с какими-либо значимыми изменениями жизненно важных лабораторных и инструментальных показателей, например ЭКГ, по сравнению с плацебо [2, 6, 47, 54]. Толкапон не оказывает негативного влияния на вегетативные функции и состояние сер- дечно-сосудистой системы [39]. Не было отмечено отклонений при исследовании вариабельности сердечного ритма, случаев гиперили гипокинетической аритмии [32].

При терапии толкапоном были отмечены [17] отдельные случаи нейролептического злокачественного синдрома (они чаще появлялись во время терапии и иногда сразу после отмены препарата).

Влияние на печень толкапона

Считается, что риск возникновения печеночной токсичности увеличивают пожилой возраст, женский пол пациента, наличие заболевания печени, хроническое воздействие некоторыми препаратами или алкоголем [52].

Что касается механизма, лежащего в основе гепатотоксичности толкапона, то он неизвестен. Одной из предполагаемых причин является его влияние на разобщение оксидативного фосфорилирования, приводящее к нарушению митохондриального мембранного потенциала [55]. Этот эффект был установлен в опытах in vitro (на изолированных митохондриях печени крыс [22, 44] и человеческих нейробластомных клетках [34]), а также in vivo [23, 55]. Но концентрация, при которой такая токсичность проявляется, зна-

чительно более высока, чем требуемая для ингибирования КOMT. Следует лишь иметь в виду, что индивидуальные различия в способности метаболизировать толкапон могут обусловить более высокий уровень препарата в плазме крови, что объясняет проявление его токсического действия у относительно небольшого числа пациентов [8]. Фактором риска гепатотоксичности может служить также повышение под действием толкапона уровня катехоламинов (дофамина, норадреналина и адреналина) в плазме крови [49]. При- чиной гепатотоксичности могут быть аллергические реакции на препарат [52]. Такие реакции не связаны с дозой, встречаются после 6—12 нед приема препарата, сопровождаются лихорадкой, летаргией и общим плохим самочувствием; в биопсийном материале печени в этих случаях выявляются лимфоцитарные и эозинофильные инфильтраты. В настоящее время считают [52], что 3 случая летального молниеносного повреждения печени при приеме толкапона, выявленные в 1998 г., вероятно, были следствием именно аллергической реакции, о чем свидетельствуют типичное отсроченное их развитие, не связанное с дозой, лихорадка и наличие циркулирующего в крови антинуклеарного фактора, а также пожилой возраст, пол (все пациенты были женщинами), отсутствие предварительных сведений о функции печени у больных и возникновение печеночной недостаточности через 2—6 мес после начала приема препарата.

Для изучения гепатотоксичности толкапона была создана база данных за 7 лет (с 1997 по 2004 г.) [32]. В ее регистр вошли 180 000 пациентов. Гепатобилиарные побоч- ные эффекты были выявлены у 219 (0,12%) человек; с фев-

ОБЗОРЫ

раля 1997 г. по май 1999 г. из 100 000 пациентов, принимавших толкапон, гепатобилиарная дисфункция была зафиксирована у 156, из них у 37 (0,04%) обнаруживался острый гепатит или гепатоцеллюлярные повреждения, у 153 — повышение печеночных трансаминаз без клинических признаков печеночного повреждения; 3 летальных случая (о них речь шла выше) из 100 000 пациентов составили ничтожно малую часть, поэтому применение толкапона и было разрешено, но с рекомендациями более строгого контроля за функцией печени.

Требование обязательного мониторинга печеночной функции было введено в ноябре 1998 г. Речь идет прежде всего об определении содержания ферментов АСТ/АЛТ в плазме. Он достаточно прост, относительно недорог и вместе с тем достаточно чувствителен, служа индикатором изменений целостности печеночных клеток. Было рекомендовано проводить его каждые 4 нед в первые 3 мес терапии, каждые 6 нед в последующие 3 года и далее 1 раз в 3 мес [45, 52]. После введения такого скрининга, количество побочных эффектов, связанных с нарушением функции пече- ни, снизилось: с июня 1999 г. по декабрь 2004 г. было выявлено всего 63 случая на 80 000 пациентов, из них у 6 (0,01%) возник острый гепатит или тяжелые гепатоцеллюлярные повреждения, но не было ни одного случая смерти от пече- ночной недостаточности. Следует заметить, что многие из этих пациентов принимали другие препараты, отрицательно влияющие на печеночную функцию [56]. Таким образом, нельзя не согласиться с теми авторами [37], которые считают, что после введения строгого контроля за содержанием в крови печеночных ферментов риск развития гепатотоксичности существенно снизился.

Самым частым гепатобилиарным побочным эффектом на фоне приема толкапона оказалось повышение трансаминаз. В большинстве своем оно не превышало троекратного увеличения и протекало бессимптомно. По данным R. Watts

èG. Krigorion [56], только в 0,01% наблюдений увеличение трансаминаз более чем в 3 раза превышало норму. W. Lew и соавт. [38] при исследовании 1725 пациентов, принимавших толкапон за период c 1999 по 2001 г., отметили повышение уровня аминотрансфераз у 67 (3,9%) человек, из них только у 15 (0,9%) уровень увеличился более чем в 2 раза, при- чем в большинстве случаев со временем вернулся к норме без отмены препарата, т.е. у 99% пациентов существенного повышения печеночных ферментов выявлено не было.

Представленный в одном из исследований [45] обзор клинических данных, относящийся к 1535 пациентам, получавшим толкапон в дозах 100 и 200 мг 3 раза в сутки, показал повышение уровня аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с нормой у 1,3 и 3,7% пациентов, в связи с чем лечение было прекращено в 0,3 и 1,7% случаев соответственно. Примерно у половины пациентов, продолживших терапию, нормализация уровня аминотрансфераз отмечалась через 1—3 мес, у пациентов, отменивших толкапон — через 2—3 нед [45]. В других плацебо-контроли- руемых исследованиях [6, 47, 54] повышение уровня трансаминаз отмечалось у 2—4% пациентов при лечении толкапоном при дозе 100 мг 3 раза в сутки и у 3—5% — при дозе 200 мг 3 раза в сутки, с отменой препарата в 1 и 1—3% случаев соответственно. Большинство случаев повышения печеночных энзимов и клинической печеночной дисфункции регистрировались в промежутке от 6 нед до 6 мес от начала терапии. Быстрое наступление действия толкапона (обычно несколько дней) позволяет выявить респондеров

èпрекратить терапию при отсутствии значимого клиниче- ского эффекта до наступления рассматриваемого побоч- ного действия [32].

Обобщая результаты различных исследований, можно сказать, что случаи печеночной дисфункции на фоне приема толкапона довольно редки. Наиболее часто выявляется транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз, которое, редко превышая двукратное их увеличение, не

считается клинически значимым. В большинстве случаев уровень трансаминаз нормализуется спонтанно при продолжении терапии, не требуя отмены препарата. Важной особенностью толкапона является быстрота наступления его действия (обычно несколько дней), позволяющая прекратить терапию пациентам, не имеющим достаточного клинического эффекта до появления побочных эффектов.

Способ применения толкапона

Толкапон применяется у пациентов с идиопатической БП с флуктуациями, получающих терапию леводопой [17, 53]. Поскольку прием препарата связывается с возможностью развития гепатотоксического эффекта, толкапон не является препаратом первого выбора, и его назначение осуществляется по ряду показаний. В США, например, толкапон используется для лечения пациентов, не реагирующих на другие препараты или не имеющих возможности принимать другую терапию [53]. В Евросоюзе толкапон рекомендуется пациентам, не отвечающим или не переносящим другие КОМТ ингибиторы [17].

Выше уже неоднократно указывалось, что толкапон назначается 3 раза в день. Утренний прием следует осуществлять вместе с первой дозой леводопы, последующие — примерно через 6 и 12 ч [1].

Рекомендуемая доза толкапона 100 мг 3 раза в сутки. Он назначается в добавление к леводопе/карбедопе либо леводопе/бенсеразиду. Доза 200 мг 3 раза в сутки применяется только в случае обоснованного предположения об увеличе- нии клинической эффективности, поскольку толкапон дает дозозависимое повышение уровня аминотрансфераз [17, 53]. Увеличение дозы более 200 мг 3 раза в сутки не целесообразно в связи с отсутствием дальнейшего увеличения эффективности [4]. При отсутствии значимого клинического улучшения в течение 3 нед от начала терапии рекомендуется отмена препарата [17, 53].

При добавлении толкапона пациентам, принимающим более 600 мг леводопы в день, а также пациентам с дискинезиями или усилением других дофаминергических побоч- ных эффектов, дозу леводопы необходимо снижать в среднем на 30% и более — при увеличении дозы толкапона до 200 мг 3 раза в сутки [53].

Еще раз подчеркнем, что в литературе особое внимание обращается на необходимость постоянного контроля печеночных функций для предотвращения явлений гепатотоксичности.

До начала лечения необходимо определить АСТ/АЛТ, и, если плазменный уровень ферментов повышен, требуется консультация гепатолога. Кроме того, должны быть проверены факторы, влияющие на функцию печени, включая алкогольный анамнез, перенесенные первичный билиарный цирроз, аутоиммунную болезнь печени, гепатит B и C и также неалкогольный жировой гепатит. При наличии какихлибо факторов риска повреждения печени, терапия толкапоном может проводиться, если тесты на печеночную функцию находятся в пределах нормы и обеспечивается постоянный и тщательный их контроль. Нужно учитывать, что уровень АСТ/АЛТ может повышаться при приеме статинов, ингибиторов протонной помпы и некоторых других препаратов. Толкапон противопоказан пациентам с заболеваниями печени и пациентам, у которых терапия была прервана из-за вызванной толкапоном гепатоцеллюлярной токсичности [17, 52, 53].

В период терапии толкапоном также необходим постоянный мониторинг печеночных ферментов по рекомендуемой схеме: первые 3 мес терапии — 1 раз в 4 нед, последующие 3 года — 1 раз в 6 нед и далее — 1 раз в 3 мес. Если дозу препарата увеличивают до 600 мг 3 раза в сутки, то перед этим необходим дополнительный контроль печеночных ферментов. При любом превышении уровня АСТ/АЛТ нормы показана отмена толкапона, при повышении АСТ уровня в 2 раза выше нормы (80 IU/L) — повторный анализ. Если

уровень АСТ/АЛТ остается повышенным в течение нескольких недель или месяцев после отмены толкапона, должен быть проведен анализ на билирубин, белок и факторы свертывания крови. При нарушении этих показателей необходима консультация гепатолога или гастроэнтеролога и выявление других потенциальных причин дисфункции печени, включая серологические тесты на вирусный гепатит, скрининг аутоантител [52, 53].

Кроме заболеваний печени и повышения печеночных ферментов, противопоказанием к назначению толкапона являются гиперчувствительность к препарату или его компонентам, злокачественный нейролептический синдром, рабдомиолиз или тяжелые дискинезии в анамнезе.

Влияние толкапона на плод и новорожденных не изу- чалось, поэтому его использование во время беременности возможно только в случае крайней необходимости, а кормление грудью во время приема препарата запрещено [53].

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

В заключение следует отметить, что толкапон является эффективным препаратом в борьбе с двигательными осложнениями леводопотерапии при БП. Он показан пациентам с БП и флуктуациями, получающим леводопу/ИДДК и не откликающимся или не имеющим возможности применять другую адьювантную терапию. Препарат в основном хорошо переносится пациентами. Основные побочные эффекты носят дофаминергический характер. Риск развития гепатотоксичности на фоне приема толкапона при соблюдении правил контроля печеночных ферментов крайне мал. В большом количестве плацебо-контролируемых испытаний был показан значительный терапевтический эффект толкапона при БП (уменьшение off-времени, улучшение моторной функции, снижение общей суточной дозы и количества приемов леводопы). Требование частого контроля функции печени компенсируется реальной выгодой применения препарата на развернутых стадиях заболевания.

Одобрено МЗ РФ. Фирма «Хофманн-Ля Рош» (Швейцария). 2002.

2.Adler C.H., Singer C., O’Brien C. et al. Randomized, placebo-con- trolled study of tolcapone in patients with fluctuating Parkinson disease treated with levodopa-carbidopa. Arch Neurol 1998; 55: 1089—1095.

3.Agid Y., Ahlberg J., Burgunder J.-M. et al. Entacapone to tolcapone switch: multicenter double-blind, randomized, active-controlled trial in advanced Parkinson’s disease. Valeant Pharmaceuticals International 2004 (Data on file).

4.Agid Y., Destee A., Durif F. et al. Tolcapone, bromocriptine, and Parkinson’s disease. French Tolcapone Study Group. Lancet 1997;

350:712—713.

5.Apud J.A., Mattay V., Chen J. et al. Tolcapone Improves Cognition and Cortical Information Processing in Normal Human Subjects. Neuropsychopharmacology 2006; 10: 25.

6.Baas H., Beiske A.G., Ghika J. et al. Catechol-O-methyltransferase inhibition with tolcapone reduces the «wearing off phenomenon and levodopa requirements in fluctuating parkinsonian patients. J Neurol Neurosurg Psychiat 1997; 63: 421—428.

7.Baas H., Zehrden F., Selzer R. et al. Pharmacokinetic-pharmaco-dy- namic relationship of levodopa with and without tolcapone in patients with Parkinson’s disease. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 383— 392.

8.Borges N. Tolcapone in Parkinson’s disease: liver toxicity and clinical efficacy. Expert Opin Drug Saf 2005; 4: 69—73.

9.Ceravolo R., Piccini P., Bailey D.L. et al. l8F-dopa PET evidence that tolcapone acts as a central COMT inhibitor in Parkinson’s disease. Synapse 2002; 43: 201—207.

10.Davis T.L., Roznoski M., Burns R.S. Effects of tolcapone in Parkinson’s patients taking L-dihydroxyphenylalanine/carbidopa and selegiline. Mov Disord 1995; 10: 349—351.

11.De Santi C., Giulianotti P.C., Peitrabissa A. et al. Catechol-O-methyl- transferase: variation in enzyme activity and inhibition by entacapone and tolcapone. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 215—219.

12.Dingemanse J., Jorga K.M., Schmitt M. et al. Integrated pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel catechol-O-methyltrans- ferase inhibitor tolcapone during first administration to humans. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 508—517.

13.Dingemanse J., Jorga K., Zurcher G. et al. Pharmacokinetic pharmacodynamic interaction between the COMT inhibitor tolcapone and single-dose levodopa. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 253—262.

14.Dingemanse J., Jorga K., Zurcher G. et al. Multiple-dose clinical pharmacology of the catechol-O-methyl-transferase inhibitor tolcapone in elderly subjects. Eur J Clin Pharmacol 1996 Apr; 50: 47—55.

15.Doudet D.J., Chan G.L.Y., Holden J.E. et al. Effects of monoamine oxidase and catechol-O-methyltransferase inhibition on dopamine turnover: a PET study with 6-[18F]L-DOPA. Eur J Pharmacol 1997;

334:31—38.

levodopa in stable parkinsonian patients: a double-blind placebocontrolled study. Mov Disord 1997; 12: 928—934.

17.European Medicines Evaluation Agency. Tasmar: summary of product characteristics [online]. Available from URL: http:// www.emea.eu.int [Accessed 2004 Nov 8].

18.Factor S.A., Molho E.S., Feustel P.J. et al. Long-term comparative experience with tolcapone and entacapone in advanced Parkin-son’s disease. Clin Neuropharmacol 2001; 24: 295—299.

19.Fisher A., Croft-Baker J., Davis M. et al. Entacapone-induced hepatotoxicity and hepatic dysfunction. Mov Disord 2002; 17: 1362—1365.

20.Forsberg M., Lehtonen M., Heikkinen M. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of entacapone and tolcapone after acute and repeated administration: a comparative study in the rat. J Pharmacol Exp Ther 2003; 304: 498—506.

21.Gasparini M., Fabrizio E., Bonifati V. et al. Cognitive improvement during tolcapone treatment in Parkinson’s disease. J Neural Transm 1997; 104: 887—894.

22.Haasio K., Koponen A., Penttila K.E. et al. Effects of entacapone and tolcapone on mitochondrial membrane potential. Eur J Pharmacol 2002; 453: 21—26.

23.Haasio K., Nissinen E., Sopanen L. et al. Different toxicological profile of two COMT inhibitors in vivo: the role of uncoupling effects. J Neural Trans 2002; 109: 1391—1401.

24.Hauser R.A., Molho E., Shale H. et al. A pilot evaluation of the tolerability, safety, and efficacy of tolcapone alone and in combination with oral selegiline in untreated Parkinson’s disease patients. Tolcapone De Novo Study Group. Mov Disord 1998; 13: 643—647.

25.Jorga K., Fotteler B., Schmitt M. et al. The effect of COMT inhibition by tolcapone on tolerability and pharmacokinetics of different levodopa/benserazide formulations. Eur Neurol 1997; 38: 59—67.

26.Jorga K., Fotteler B., Sedek G. et al. The effect of tolcapone on levodopa pharmacokinetics is independent of levodopa/ carbidopa formulation. J Neurol 1998; 245: 223—230.

27.Jorga K.M., Fotteler B., Gasser R. et al. Lack of interaction between tolcapone and tolbutamide in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: 544—551.

28.Jorga K.M., Fotteler B., Modi M. et al. Effect of tolcapone on the haemodynamic effects and tolerability of desipramine. Eur Neurol 2000; 44: 94—103.

29.Jorga K.M., Nicholl D.J. COMT inhibition with tolcapone does not affect carbidopa pharmacokinetics in parkinsonian patients on levodopa/carbidopa (Sinemet®). Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 449— 452.

30.Jorga K.M., Sedek G., Fotteler B. et al. Optimizing levodopa pharmacokinetics with multiple tolcapone doses in the elderly.Clin Pharmacol Ther 1997; 62: 300—310.

31.Kaakkola S. Clinical pharmacology, therapeutic use and potential of COMT inhibitors in Parkinson’s disease. Drugs 2000 Jun; 59: 1233— 1250.

ОБЗОРЫ

32.Keating G.M., Lyseng-Williamson K.A. Tolcapone. A Review of its Use in the Management of Parkinson’s Disease CNS Drugs 2005;

19:165—184.

33.Koller W., Lees A., Doder M. et al. Randomized trial of tolcapone versus pergolide as add-on to levodopa therapy in Parkinson’s disease patients with motor fluctuations. Mov Disord 2001; 16: 858— 866.

34.Korlipara L.V.P.,Cooper J.M.,Schapira A.H.V. Differences in toxicity of the catechol-O-methyl transferase inhibitors, tolcapone and entacapone to cultured human neuroblastoma cells. Neuropharmacology 2004; 46: 562—569.

35.Kurth M.C., Adler C.H., Hilaire M. et al. Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson’s disease experiencing motor fluctuations: a multicenter, dou- ble-blind, randomized, placebo-controlled trial. Neurology 1997;

48:81—87.

36.Lambert D., Waters C.H. Comparative tolerability of the newer generation antiparkinsonian agents. Drugs Aging 2000; 16: 55—65.

37.Leegwater-Kim J., Waters C. Tolcapone in the management of Parkinson’s disease. Expert Opin Pharmacol 2006; 7: 2263—2270.

38.Lew M., Krigorian G. Results from a 2-year centralized tolcapone liver enzyme monitoring program. The Movement Disorder Society’s 9th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. New Orleans 2005; 5—8.

39.Meco G., Vanacore N., Locuratolo N. et al. Heart rate variability in Parkinson’s disease patients treated with tolcapone. Parkinsonism Relat Disord 2000; 6: 223—227.

40.Muller T., Kuhn W. Tolcapone decreases plasma levels of S-adeno- syl-L-homocysteine and homocysteine in treated Parkinson’s disease patients. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 447—450.

41.Myllyla V.V., Jackson M., Larsen J.P. et al. Efficacy and safety of tolcapone in levodopa-treated Parkinson’s disease patients with «wearing-off» phenomenon: a multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Eur J Neurol 1997; 4: 333—341.

42.Napolitano A., Del Dotto P., Petrozzi L. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of L-DOPA after acute and 6-week tolcapone administration in patients with Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1999; 21: 24—29.

43.Napolitano A., Zurcher G., Da Prada M. Effects of tolcapone, a novel catechol-O-methyltransferase inhibitor, on striatal metabolism of L-DOPA and dopamine in rats. Eur J Pharmacol 1995; 273: 215— 221.

44.Nissinen E., Kaheinen P., Penttila K.E. et al. Entacapone, a novel catechol-O-methyltransferase inhibitor for Parkinson’s dis-easem does not impair mitochondrial energy production. Eur J Pharmacol 1997; 340: 287—294.

45.Olanow C.W. Tasmar Advisory Panel. Tolcapone and hepatotoxic effects. Arch Neurol 2000; 57: 263—267.

46.Onofrj M., Thomas A., Iacono D. et al. Switch-over from tolcapone to entacapone in severe Parkinson’s disease patients. Eur Neurol 2001;

46:11—16.

47.Rajput A.H., Martin W., Saint-Hilaire M.H. et al. Tolcapone improves motor function in parkinsonian patients with the “wearing-off” phenomenon: A double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Neurology 1997; 49: 1066—1071.

48.Roberts J.W., Cora-Locatelli G., Bravi D. et al. Catechol-O-methyl- transferase inhibitor tolcapone prolongs levodopa/carbidopa action in parkinsonian patients. Neurology 1993; 43: 2685—2688.

49.Rojo A., Fontan A., Mena M.A. et al. Tolcapone increases plasma catecholamine levels in patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2001; 7: 93—96.

50.Shan D.E., Lee S.J., Chao L.Y. et al. Gait analysis in advanced Parkinson’s disease — effect of levodopa and tolcapone. Can J Neurol Sci 2001; 28: 70—75.

51.Suchowersky O., Bailey P., Pourcher E. et al. Comparison of two dosages of tolcapone added to levodopa in nonfluctuating patients with PD. Clin Neuropharmacol 2001; 24: 214—220.

52.Taylor-Robinson S. Tolcapone: effects on the liver. Parkinson’s Disease Forum. Issue 1, 2005; 3—4.

53.Valeant Pharmaceuticals International. Prescribing information: Tasmar® (tolcapone) tablets [online]. Available from URL: http:// www.tasmar.com [Accessed 2004 Nov 1].

54.Waters C.H., Kurth M., Bailey P. et al. Tolcapone in stable Parkinson’s disease: efficacy and safety of long-term treatment. Neurology 1997; 49: 665—671.

55.Watkins P. COMT inhibitors and liver toxicity. Neurology 2000; 55: 51—52; discussion 53—56.

56.Watts R., Krigorian G. Evaluation of liver-related adverse events with tolcapone: a review of 7-years of worldwide safety data. The Movement Disorder Society’s 9th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. New Orleans 2005; 5—8.