А Е Щеголев Органическая химия 2016 / 12 Гетероциклические соединения

1. 2,4,5-Алкилзамещѐнные имидазолы могут быть получены конденсацией -дикарбонильных соединений с аммиаком и альдегидами — реакция Дебу. Для синтеза самого имидазола используется глиоксаль, аммиак и формальдегид.

2. Замещѐнные пиразолы легко получаются взаимодействием-дикарбонильных соединений с гидразином и его производными.

3. Для получения 2,5-дизамещѐнных оксазолов применяют реакцию Робинсона Габриэля — это циклизация -ациламинокетонов в оксазолы под действием серной кислоты:

Соединения с алифатическими заместителями получаются значительно

При дальнейшем дегидрировании можно получить 2-замещѐнные оксазолы.

5. Замещѐнные тиазолы могут быть получены синтезом Ганча — взаимодействием -галогенокарбонильных соединений с тиоамидами.

630

В реакцию вступают алифатические и ароматические -галоген- кетоны и -галогенальдегиды.

12.3.5.ВАЖНЕЙШИЕ ПРЕДСТАВИТЕЛИ И МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Имидазол — бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 90 С, кипения — 256 С, растворимое в воде. Получают из глиоксаля, аммиака и формальдегида (см. выше).

Гистидин — одна из незаменимых протеиногенных -аминокислот

(гл. 6.9).

Гистамин — «биогенный амин», образуется в очаге воспаления, расширяя сосуды и ускоряя приток лейкоцитов. В организме образуется при декарбоксилировании аминокислоты гистидина под действием ферментов — декарбоксилаз.

Витамин Н (биотин) — вещество, встречающееся в яичном белке и в печени, необходимо для роста микроорганизмов.

N H

витамин Н (биотин)

631

Пиразол — бесцветное кристаллическое вещество со слабым неприятным запахом, с температурой плавления 70 С, кипения 187 С, растворимое в воде.

Антипирин — бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 114 С. Является важным исходным веществом для получения лекарственных веществ (анальгина и др.). Используется для анализа лекарственных препаратов, так как образует нерастворимые комплексы с металлами.

Анальгин — бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Применяют в фармацевтической практике в качестве болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного средства.

Тиазол — бесцветная жидкость с неприятным запахом, температурой кипения 117 С. Получают из хлорацетальдегида и тиоформамида. Применяют в органическом синтезе. Широко используются некоторые производные тиазола (лекарственные вещества, витамины, антибиотики).

Норсульфазол — бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 200 С. Является эффективным сульфаниламидным препаратом (гл. 10.6.5).

Получают из тиазол-2-амина. Применяют как антимикробное средство при инфекционных заболеваниях.

Витамин В1 (тиамин) — бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Входит в состав некоторых ферментов, способствующих процессам декарбоксилирования. Синтезируется в растениях и некоторых микроорганизмах.

632

12.4.2. СТРОЕНИЕ ПИРИДИНА

Молекула пиридина, как и молекула бензола, представляет собой плоский шестиугольник, содержащий сопряжѐнную -электронную систему, удовлетворяющую всем критериям ароматичности, в том числе и правилу Хюккеля (6 -электронов). Однако пиридиновый цикл содержит атом азота вместо одного из атомов углерода бензольного кольца. Ввиду большей электроотрицательности азота по сравнению с углеродом валентные углы и длины связей в молекуле пиридина несколько искажены по сравнению с бензолом. Энергия делокализации ароматической системы пиридинового кольца составляет 117 кДж/моль (против 151 кДж/моль для бензола).

Атом азота находится в состоянии sp2-гибридизации; его 3 валентных электрона участвуют в образовании двух -связей и -электронной сопряжѐнной системы ароматического кольца. А его неподелѐнная электронная пара находится на sp2-гибридной орбитали, ось которой лежит в плоскости гетероцикла, и потому эти электроны не могут участвовать в сопряжении с -электронной системой кольца.

Атом азота в целом является электроноакцептором, понижая электронную плотность на атомах углерода кольца. Он проявляет –I-эффект и, участвуя в сопряжении, –М-эффект. В связи с этим распределение -элек- тронной плотности в ароматическом кольце можно показать с помощью граничных структур:

из которых следует, что наибольшие эффективные положительные заряды, вызванные акцепторным влиянием атома азота, создаются в - и -поло- жениях, причѐм акцепторное влияние азота на -атомы сильнее по причине индуктивного эффекта.

635

12.4.3. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПИРИДИНА

Химические свойства пиридина, как следует из его строения, должны быть достаточно многообразны. Это и реакции непосредственно по атому азота (основные свойства, реакции алкилирования, окисления), и реакции с участием ароматического кольца (электрофильное и нуклеофильное замещение, гидрирование).

12.4.3.1. Основность

Пиридин является типичным основанием с рКb = 8.8. Его основность ниже основности аммиака и алифатических аминов, так как неподелѐнная электронная пара пиридинового азота, за счѐт которой происходит взаимодействие с протоном, находится на sp2-гибридной орбитали. Электронная же пара аминного атома азота находится на sp3-гибридной орбитали, поэтому более удалена от ядра и легче взаимодействует с протоном (рКb аммиака равна 4.8, метиламина — 2.3).

Сдругой стороны, основность пиридина выше основности анилина

иароматических аминов (рКb анилина = 9.4). В молекуле анилина, как и других ароматических аминов, неподелѐнная электронная пара азота участвует в сопряжении с ароматическим кольцом и делокализована, а в молекуле пиридина пара электронов принадлежит только атому азота.

Основные свойства пиридина проявляются как при взаимодействии с кислотами, так и при взаимодействии с водой:

12.4.3.2. Реакции алкилирования по атому азота

Неподелѐнная электронная пара азота энергетически более доступна для атаки электрофильными агентами, чем сопряжѐнная система ароматического кольца. Однако только с алкилирующими агентами атом азота об-

636

разует устойчивые продукты взаимодействия. Реакции между пиридином и галогеналканами протекают легко:

По механизму эти реакции — типичные примеры нуклеофильного замещения, в которых пиридин является нуклеофилом.

Но при нагревании до 200 300 С продукт алкилирования по азоту претерпевает перегруппировку Ладенбурга, протекающую по радикальному механизму, с выбросом галогеноводорода. Результатом этого является образование - и -алкилпиридинов:

В смеси преобладает, как правило, -изомер. Катализаторами могут быть Cu2Cl2, AlCl3. Для радикалов нормального строения (например, н-пропил) происходит их изомеризация.

12.4.3.3. Реакции электрофильного замещения

В молекуле пиридина имеются два реакционных центра для электрофильной атаки, и, как было сказано выше, легче она должна осуществляться по атому азота. Действительно, большинство электрофилов на первой стадии атакует атом азота, а затем происходит перегруппировка с образованием более прочных связей электрофильных частиц с атомами углерода кольца. При этом электрофильное замещение всегда протекает по-углеродному атому в отсутствие других ориентирующих групп, так как- и -атомы дезактивированы электроноакцепторным влиянием атома азота (см. выше). В целом электрофильное замещение в цикле пиридина протекает в жѐстких условиях (при температурах около 230 300 С). Одним из примеров является реакция хлорирования, которая без катализатора протекает при 200 С, а в присутствии хлорида алюминия — при 100 С. Образование связи C–Cl здесь происходит при действии избытка хлорирующего агента:

637

Cl

-хлорпиридин

Проведение хлорирования при более высокой температуре (230 С) приводит к смене механизма, в результате чего вместо SE-реакции протекает радикальное замещение (SR) и образуются продукты -замещения:

Для проведения электрофильного бромирования требуется использование раствора брома в олеуме при 170 С:

Br

Br2 / H2SO4+SO3/ 400 K

- HBr

N N

-бромпиридин

Проведение бромирования без растворителя при более высокой температуре (500 С) также приводит к смене механизма реакции, в результате протекает радикальное замещение:

-бромпиридин

Реакции нитрования и сульфирования протекают в сильнокислой среде, поэтому первой стадией этих процессов является протонирование с образованием катиона пиридиния, что в свою очередь ещѐ в большей степени замедляет электрофильное замещение.

При нитровании повышение температуры выше 300 С ( 370 С) приводит к смене механизма с SE на SR. При этом вместо -нитропиридина образуется преимущественно -производное:

638

N NO2

Сульфирование пиридина при 360 С даѐт -пиридинсульфокислоту, существующую преимущественно в виде внутренней соли:

Некоторые другие типичные реакции электрофильного замещения, например, реакции алкилирования и ацилирования по Фриделю–Крафтсу, вовсе не характерны для пиридина, но такие реакции невозможны и для производных бензола с сильными электроноакцепторными группами (например, для нитробензола).

12.4.3.4. Реакции нуклеофильного замещения

Наличие атома азота в ароматическом кольце пиридина существенно понижает -электронную плотность, и становится возможной нуклеофильная атака по атому углерода в -положении (и в меньшей степени в-положении). Тем не менее, пиридин и его гомологи реагируют только с сильными нуклеофильными агентами.

Щѐлочи реагируют с пиридином только при температуре около 400 С с образованием -гидроксипиридина, который таутомеризуется в - пиридон. Механизм реакции — SN2аром.:

639