А Е Щеголев Органическая химия 2016 / 12 Гетероциклические соединения

H3C HC CH2

H3C N CH3

N:Fe :N

CH2

HOOC-CH2-CH2 CH3

гем

Другой пример — зелѐный пигмент растений хлорофилл, содержащий катион Mg2+. Из растений выделены хлорофилл а (сине-чѐрные кристаллы) и хлорофилл b (тѐмно-зелѐные кристаллы). Хлорофиллы были выделены Р.М. Вильштеттером*, им же была установлена формула хлорофилла а и структура его отдельных фрагментов. За эти работы Р.М. Вильштеттер был удостоен в 1915 году Нобелевской премии.

Витамин В12 (кобаламины: природные — оксикобаламин и метил-

кобаламин, лекарственная форма — цианкобаламин) — тѐмно-красные кристаллические вещества, растворимые в воде. В основе молекул лежит фрагмент, структурно похожий на порфириновый, содержащий четыре пиррольных кольца и катион Co2+. Витамин В12 является активным средством против анемии, его применяют для лечения злокачественного малокровия, заболеваний нервной системы и печени.

Билирубиноиды — окрашенные вещества, которые содержат четыре бензольных кольца и встречаются в организмах позвоночных, а также некоторых беспозвоночных и даже в водорослях. Они образуются при биологическом окислении гемоглобина и родственных соединений. Важней-

620

шим их представителем является окрашенный в оранжевый цвет билирубин. Он встречается в желчи, а также в желчных камнях и выделяется с калом и мочой.

Фуран — бесцветная жидкость с запахом хлороформа; температура кипения 31 С, малорастворим в воде.

Получают фуран из фурфурола (в промышленности) или пирослизевой кислоты (в лаборатории).

Фурфурол — бесцветная или слегка желтоватая жидкость с запахом корочки свежеиспечѐнного ржаного хлеба; температура кипения 162 С, умеренно растворим в воде (10 г на 100 г воды).

Фурфурол образуется при нагревании некоторых моносахаридов (в частности, ксилозы) с минеральными кислотами (гл. 7.1.2.3). Поэтому фурфурол получают из растительного сырья.

Фурфурол является очень важным исходным веществом для органического синтеза. Каталитическим окислением из него получают малеиновый ангидрид:

Нитрование фурфурола лежит в основе производства таких бактерицидных препаратов, как фурацилин, фуразолидон, фурадонин:

621

цессе передачи нервных импульсов в центральной нервной системе. В организме образуется из триптофана.

Буфотенин был впервые выделен из кожи жаб. Кроме того, он содержится в некоторых растениях. Вызывает повышение кровяного давления и парализует дыхательные центры головного и спинного мозга.

Псилоцин является психоактивным веществом, выделенным из мексиканского священного гриба Teonanacatl. Он повышает психическую возбудимость и вызывает галлюцинации.

12.3. ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ДВУМЯ ГЕТЕРОАТОМАМИ

Среди этих гетероциклических соединений наиболее важны в практическом отношении имидазол, пиразол, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол и конденсированные системы на их основе бензимидазол и бензотиазол.

623

12.3.1. НОМЕНКЛАТУРА ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА

Систематические названия имидазола и пиразола — 1,3-диазол и 1,2- диазол. Атомы цикла нумеруются начиная с гидрированного (или замещѐнного) азота (N–H или N–R) в направлении второго атома азота по кратчайшему пути.

Названия радикалов, образованных от этих гетероциклов, — имидазолил и пиразолил, с указанием атома, имеющего свободную валентность, цифровым локантом.

12.3.2. СТРОЕНИЕ ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА

Молекулы имидазола и пиразола, так же как и пиррола, являются сопряжѐнными системами. Природа атомов азота, входящих в гетероцикл, различна. Один из них образует двойную связь с атомом углерода и в целом участвует в образовании двух -связей и -связи за счѐт своих валентных электронов. Неподелѐнная электронная пара этого атома азота находится на sp2-гибридной орбитали, ось которой лежит в плоскости гетероцикла, и потому эти электроны не могут участвовать в сопряжении с-электронной системой кольца. Такой атом азота называется пиридиновым, так как по природе идентичен атому азота в шестичленном гетероцикле пиридине (см. далее).

Другой атом азота по природе является таким же, как и в пирроле и называется пиррольным. Его неподелѐнная электронная пара, так же как и в пирроле, участвует в сопряжении с двумя -связями кольца. В результате здесь тоже образуется циклическая сопряжѐнная система с шестью-электронами (четыре -электрона от двух двойных связей и два — от пиррольного атома азота). По сравнению с пирролом имидазол и пиразол имеют более ароматический характер, так как пиридиновый атом азота, являясь акцептором, способствует более полной делокализации неподелѐнной электронной пары пиррольного азота по кольцу, а значит, и более равномерному распределению электронной плотности в кольце.

624

12.3.3.ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА

Имидазол и пиразол являются бесцветными кристаллическими веществами, но их N1-производные (не содержащие связи N–H) могут быть жидкостями. Кристаллическое состояние вещества самих диазолов обусловлено наличием прочных межмолекулярных водородных связей. Например, для имидазола:

N N H N N H

для пиразола:

N H

N

N

H N

Следствием этого являются как их высокие температуры кипения (например, в сравнении с пирролом), так и существенная разница этих температур для имидазола и пиразола между собой (для имидазола температура кипения составляет 256 С, для пиразола — 187 С, для пиррола — 131 С).

На химические свойства диазолов, в отличие от пиррола оказывает влияние наличие пиридинового атома азота.

12.3.3.1. Кислотно-оснόвные свойства

Имидазол и пиразол обладают амфотерными свойствами. Они являются слабыми NH-кислотами аналогично пирролу.

H

625

H

В результате при проявлении ими кислотных свойств в анионе атомы азота становятся идентичными друг другу.

Но в сравнении с пирролом кислотные свойства диазолов выражены несколько сильнее, что является результатом акцепторного влияния пиридинового атома азота. Поэтому ряд уменьшения кислотных свойств можно показать следующим образом (в скобках приведено значение рКа):

пиразол (14.2) имидазол (14.2) > пиррол (17.5).

Имидазол и пиразол обладают оснόвными свойствами средней силы за счѐт пиридинового атома азота (рКb имидазола 6.9, а рКb пиразола 11.5). Более низкое значение основности для пиразола связано с наличием N–N- связи в его молекуле и проявлением, таким образом, сильного –I-эффекта пиррольного атома азота, понижающего основность пиридинового азота.

В результате присоединения протона образуются стабильные катионы, циклическая сопряжѐнная система не нарушается, а положительный заряд в равной степени делокализуется по обоим атомам азота:

В катионе атомы азота становятся идентичными друг другу.

Диазолы не обладают ацидофобностью, как и все гетероциклы с двумя гетероатомами. Ароматичность этих соединений сохраняется и в протонированной форме.

Для замещѐнных диазолов характерны таутомерные превращения. В результате протонного переноса меняется положение заместителей в кольце. Так, таутомерия монозамещѐнных диазолов легко объясняется равнозначностью атомов азота в катионной и анионной формах. Например, превращение 3-метилпиразола в 5-метилпиразол

626

можно представить так:

5-метилпиразол

12.3.3.2. Реакции алкилирования и ацилирования по атому азота

Диазолы легко вступают во взаимодействие с алкилирующими и ацилирующими агентами с участием пиридинового атома азота. По механизму эти реакции — типичные реакции нуклеофильного замещения, в которых имидазол и пиразол являются нуклеофилами. При этом алкилирование избытком галогеналкана приводит к диалкильному производному, а при ацилировании образуется только моноацилированный гетероцикл. Например, взаимодействия имидазола с йодалканом и с ацилхлоридом протекают так:

627

12.3.3.3. Реакции электрофильного замещения

Атака электрофильного реагента может осуществляться как по атому азота, так и по атому углерода кольца. На атомах азота электронная плотность выше, однако образующиеся с азотом связи недостаточно прочны, и продукты такого взаимодействия значительно менее стабильны, чем продукты электрофильных реакций по углероду.

Многие типичные SE-реакции протекают в кислой среде. Но имидазол и пиразол протонируются кислотами, при этом молекулы гетероциклов превращаются в мало-реакционноспособные катионы. Это снижает активность диазолов в таких реакциях, как нитрование, сульфирование, но, тем не менее, имидазол и пиразол нитруются нитрующей смесью и сульфируются в обычных условиях с удовлетворительными выходами. Имидазол образует продукты замещения по 4-му или 5-му атому кольца, пиразол — 4-замещѐнные продукты. Например, нитрование можно представить так:

4-нитропиразол

Однако если SE-реакцию удаѐтся провести в щелочной среде, то она протекает легко. Примерами могут служить реакция бромирования и взаимодействие с некоторыми слабыми электрофилами, например, с катионом арендиазония, как показано для имидазола в следующих схемах:

628

5-арилазоимидазол

Существенно отличается от имидазола и пиразола поведение тиазола и оксазола по отношению к электрофильным агентам. Тиазол не вступает в реакцию нитрования даже при использовании азотной кислоты в олеуме при 160 С, но метилтиазолы успешно нитруются, причѐм преимущественно образуются 5-нитро- и в меньшем количестве 4-нитропроизводные. Гораздо менее реакционноспособные оксазолы не подвергаются нитрованию вовсе.

Сульфирование тиазола протекает в жѐстких условиях. Для этого требуются высокие температуры (250 С) и присутствие сульфата ртути (II) в качестве катализатора. Оксазол не сульфируется.

12.3.4. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Для синтетического получения имидазола, пиразола, оксазола, тиазола, а также других пятичленных гетероциклических соединений с двумя гетероатомами используют исходные вещества, содержащие структурные фрагменты необходимого гетероцикла. Приведѐм некоторые примеры таких синтезов.

629