А Е Щеголев Органическая химия 2016 / 12 Гетероциклические соединения

Строение катиона пирилия подобно строению катиона пиридиния (и молекулы пиридина). Здесь имеет место циклическая сопряжѐнная 6- - электронная система. Отличие от молекулы пиридина — это присутствие в катионе пирилия сильно электроотрицательного атома кислорода в оксониевой форме. Это вызывает сильнейшую поляризацию связей и высокую реакционную способность по отношению к нуклеофилам. Реакции электрофильного замещения для них неизвестны.

Обычно местом нуклеофильной атаки в катионе пирилия является атом С2, но возможны реакции и по атому С4. Присоединение нуклеофила в положение 2 влечѐт за собой, как правило, раскрытие цикла, но возможно последующее его замыкание с образованием другой циклической системы:

-Пироны являются одновременно -лактонами и сопряжѐнными диенами. Поэтому они проявляют свойства сложных эфиров и вступают, например, в реакцию диенового синтеза как сопряжѐнные диены.

-Пироны способны расщепляться под действием щѐлочи, аммиака, аминов. Местом нуклеофильной атаки является положение 2. Механизм процесса аналогичен приведѐнному выше взаимодействию катиона пирилия с аммиаком.

12.4.7. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Пиридин, хинолин, изохинолин и их метильные производные содержатся в каменноугольной смоле, откуда их выделяют при промышленном получении.

Пиридиновое кольцо входит в структуру многих природных соединений — витаминов, алкалоидов, нуклеиновых кислот, и поэтому некото-

650

рые производные пиридина могут быть получены путѐм превращений исходных природных соединений.

Для синтетического получения пиридина, хинолина, изохинолина, их производных, а также кислородосодержащих гетероциклических соединений используют исходные вещества, содержащие структурные фрагменты необходимого гетероцикла. Некоторые примеры таких синтезов.

1. Частично гидрированные алкилпиридины могут быть получены конденсацией -дикарбонильных соединений с аммиаком.

Реакция начинается как нуклеофильное присоединение аммиака к молекуле дикарбонильного соединения, образованием иминосоединения и затем внутримолекулярное нуклеофильное присоединение с атакой иминогруппы по карбонильной группе.

2. Синтез Ганча представляет собой получение замещѐнных пиридинов конденсацией эфиров -оксокислот с альдегидами и аммиаком.

R"

ROOC COOR

R' N R'

H

Образовавшийся по данной схеме цикл дигидропиридина может быть далее дегидрирован до пиридинового цикла. Вместо эфира -кетокислот здесь могут быть использованы другие -дикарбонильные соединения (малоновый эфир, ацетилацетон) и эфиры циануксусной кислоты.

3. Пиридин может быть получен циклизацией ацетилена с циановодородом:

651

6. Соли пирилия (производные пирана) обычно получают из , - ненасыщенных карбонильных соединений и метилкетонов в присутствии уксусного ангидрида и сильной кислоты (HClO4) :

12.4.8.ВАЖНЕЙШИЕ ПРЕДСТАВИТЕЛИ И МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Пиридин — бесцветная жидкость с неприятным запахом, температурой кипения 116 С. Растворим в воде, ядовит.

Получают пиридин при коксовании каменного угля.

Пиколины — бесцветные жидкости с неприятным запахом, температурами кипения 130 С, 144 С и 145 С (для -, - и -изомеров соответственно). Хорошо растворимы в воде.

Пиколины получают из каменноугольной смолы.

653

Пиридинкарбоновые кислоты представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в воде. Их получают окислением производных пиридина (главным образом, пиколинов).

Никотиновая ( -пиридинкарбоновая) кислота является провитамином РР, а еѐ амид — витамином РР. Недостаток этого витамина вызывает заболевание кожи, называемое пеллагрой.

O

C-NH2

N

никотинамид (витамин РР)

Гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид, тубазид) является структурной основой противотуберкулѐзных препаратов. Его производные используются при лечении туберкулѐза.

O

N C-NH-NH2

изониазид

Пиридоксин (витамин В6) — бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Содержится в различных природных продуктах (дрожжах, бобах, печени). В организме превращается в пиридоксаль-5- фосфат, участвующий в метаболизме аминокислот.

Хинолин — бесцветная жидкость с температурой кипения 237 С и неприятным запахом.

Получают хинолин при переработке каменноугольной смолы. Используют в качестве растворителя и исходного вещества для получения аналитических реагентов и лекарственных веществ.

Хинальдин (2-метилхинолин) — бесцветная жидкость с температурой кипения 247 С и запахом хинолина. Получают из каменноугольной смолы. Используют для синтеза красителей.

Изохинолин — бесцветное вещество с температурой плавления 24 С, кипения 242 С. Получают из каменноугольной смолы.

654

Антоцианидины являются основой пигментов цветов, ягод, овощей, в состав которых они входят в виде гликозидов моносахаридов, называемых антоцианами.

12.5. ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ДВУМЯ ГЕТЕРОАТОМАМИ

Из шестичленных гетероциклических соединений с двумя гетероатомами наиболее важны в практическом отношении производные пиримидина и конденсированные системы на его основе (в частности, пурин). Однако находят применение и встречаются в составе природных соединений и другие гетероциклы с двумя атомами азота, с атомами кислорода и пр. Примеры:

Диоксан по химической структуре является простым насыщенным циклическим диэфиром. Циклические простые эфиры изучались ранее (гл. 3.4) и поэтому здесь рассматриваться не будут.

Пиримидин, пиразин и пиридазин в соответствии с номенклатурными правилами являются изомерными диазинами, и далее для них будет ис-

655

пользоваться это собирательное название. Нумерация атомов в их циклах соответствует номенклатурным правилам:

12.5.1. СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ДИАЗИНОВ

Пиримидин, пиразин и пиридазин представляют собой бесцветные вещества, растворимые в воде. Пиридазин отличается от других диазинов высокой температурой кипения (207 С), это на 80 90 С выше температур кипения пиримидина (123 С) и пиразина (118 С). Такая высокая температура кипения пиридазина является следствием близкого расположения двух атомов азота в молекуле, сильной поляризации молекул, приводящей к значительной ассоциации их в жидкости.

Строение диазинов подобно строению пиридина. Каждая из молекул диазинов представляет собой плоский шестиугольник, содержащий сопряжѐнную -электронную систему, удовлетворяющую всем критериям ароматичности, в том числе и правилу Хюккеля (6 -электронов). Валентные углы и длины связей искажены по сравнению с бензолом. В целом диазины менее ароматичны, чем пиридин.

Акцепторное влияние двух гетероатомов в диазинах значительно сильнее, чем одного атома азота в пиридине. При этом в пиримидине влияние атомов азота согласованное, и электронная плотность сильно понижена в положениях 2, 4 и 6. В молекулах 1,2- и 1,4-диазинах несогласованное влияние гетероатомов приводит к понижению электронной плотности на всех углеродных атомах.

Вследствие этого диазины ещѐ менее склонны к реакциям электрофильного замещения, чем пиридин. Но понижение электронной плотности на атомах углерода приводит к облегчению атаки нуклеофильными реагентами по сравнению с пиридином.

Химические свойства диазинов (как самих гетероциклов, так и их производных), по аналогии с пиридином, включают в себя и реакции не-

656

посредственно по атому азота (основные свойства, реакции алкилирования, окисления), и реакции с участием ароматического кольца (электрофильное и нуклеофильное замещение, гидрирование). Рассмотрим их на примере пиримидина.

12.5.1.1. Основность

Пиримидин, как и другие диазины, — это преимущественно однокислотное основание. Его основность (рКb = 12.7) значительно слабее выражена, чем основность пиридина (рКb = 8.8). Это связано с электроноакцепторным влиянием другого атома азота.

+

N H+ NH

+

N N

пиримидиний-катион

Присоединение второго протона — чрезвычайно сложный процесс, и возможен лишь в концентрированных растворах очень сильных кислот.

12.5.1.2. Реакции алкилирования по атому азота

Пиримидин реагирует с алкилгалогенидами труднее, чем пиридин, с образованием N-алкилониевых солей:

Диалкилпроизводные в этих условиях получить не удаѐтся.

12.5.1.3. Реакции электрофильного замещения

В молекуле пиримидина положение 5 — это единственное положение во всех трѐх диазинах, которое не является - или -положением по отношению к атому азота, и оно аналогично -положению пиридина. Величина -электронной плотности на этом атоме углерода остаѐтся самой высокой из всех углеродных атомов диазинов — см. выше строение диазинов. Тем не менее, осуществить реакции нитрования, сульфирования, ацилирования практически не удаѐтся. Незамещѐнный пиримидин в SE- реакции не вступает. Однако галогенирование в ряде случаев может протекать в достаточно мягких условиях и с хорошим выходом (80 90%) как для пиримидина, так и для других диазинов:

657

Объяснить это можно тем, что в данных случаях реализуется механизм присоединения–отщепления, а не классического электрофильного замещения. Например, бромирование хлорида пиримидиния может протекать так:

Наличие в кольце пиримидина хотя бы одной сильной электронодонорной группы во многих случаях достаточно для облегчения SE-реакций; две аминогруппы активируют молекулу настолько, что становятся возможными реакции даже со слабыми электрофилами, такими, как катионы диазония. Например:

12.5.1.4. Реакции нуклеофильного замещения

По причине сильного электроноакцепторного влияния двух атомов азота в молекулах диазинов более характерными более характерными для них являются реакции нуклеофильного (а не электрофильного) замещения. Для диазинов эти реакции протекают легче, чем для пиридина. Например, легко осуществляется нуклеофильная атака амид-анионом в реакции Чи-

658

чибабина: лимитирующей стадией является отрыв гидрид-иона, и необходимо использование (перманганата калия или другого окислителя) для отщепления нуклеофугной группы:

По этой же причине нуклеофильное замещение преимущественно наблюдается в положении 4, а не в положении 2 (гидрид-ион у атома С2 сильнее удерживается акцепторным влиянием двух атомов азота).

Замещение других уходящих групп в молекулах производных пиримидина может происходить легко, в мягких условиях, если отщепляемый анион достаточно устойчив. Так, например, происходит с 2-, 4- или 6-га- логенозамещѐнными пиримидинами. (Положение 5 не активировано для нуклеофильной атаки, и галоген там может замещаться в жѐстких условиях, подобно тому, как это происходит в галогенаренах.) Взаимодействие 2,4-дихлорпиримидинов с аммиаком в этаноле в обычных условиях (20 С) протекает не селективно:

В общем случае селективность других реакций нуклеофильного замещения производных пиримидина зависит от природы нуклеофильного реагента и условий проведения процесса.

12.5.1.5. Реакции окисления и восстановления

Пиримидиновый цикл, так же как и пиридиновый, устойчив к окислителям; образование N-оксидов пиримидина протекает значительно труднее, чем для пиридина. Алкилпроизводные при действии CrO3 или KMnO4 окисляются до карбоновых кислот:

659