А Е Щеголев Органическая химия 2016 / 12 Гетероциклические соединения

Поскольку ароматичность диазинов меньше, чем пиридина, их восстановление проходит легче, чем для цикла с одним атомом азота. Каталитическое восстановление водородом или натрием в кипящем спирте приводит к гексагидропроизводным в случае пиримидина и пиразина, а в пиридазине расщепляется цикл по связи N–N.

N N [H] H2NCH2CH2CH2CH2NH2

12.5.2. ПУРИН

Пурин (имидазо[4,5-d]пиримидин) представляет собой конденсированную бициклическую систему, построенную из пиримидинового и имидазольного циклов. Он имеет свою, оригинальную нумерацию атомов, которая отличается от правил нумерации конденсированных структур. Пурин существует в виде двух таутомеров — 9Н-пурина и 7Н-пурина. (Ещѐ две теоретически возможные таутомерные формы, 1Н-пурин и 3Н-пурин, не обнаружены.)

В кристаллическом состоянии пурин существует в виде 7Н-таутомера, однако в растворе 7Н-пурин и 9Н-пурин представлены примерно в равных количествах.

Система пурина, подобно бициклической системе индола, содержит 10- -электронную систему. При этом в имидазольном кольце электронная плотность повышена, а в пиримидиновом, наоборот, понижена по сравнению с бензольным.

По кислотным свойствам пурин (рКа = 8.9) — немного более сильная кислота, чем фенол (рКа = 9.9), и значительно более сильная кислота, чем

660

имидазол (рКа = 14.2). Такая сравнительно высокая кислотность обусловлена значительной делокализацией отрицательного заряда аниона между четырьмя атомами азота:

Основные свойства пурина выражены слабо (рКb = 11.5); в растворе существуют все три возможные протонированные формы пурина, но с преобладанием катиона, образующегося при N1-протонировании:

Алкилирование пурина протекает довольно сложно, и в нѐм могут участвовать нейтральная молекула или анион. С йодметаном в метаноле при 100 С образуется соль 7,9-диметилпуриния:

Возможные углеродные центры электрофильной атаки как в пиримидиновом, так и в имидазольном циклах пуриновой системы заняты, и вполне очевидно, что SE-реакции для самого пурина неизвестны. Однако замещѐнный пурин может галогенироваться, нитроваться и даже вступать в реакцию азосочетания, как это показано в следующих примерах.

661

2,5-дигидротетраалкилпиразины

3. Пиридазин и его производные получают с использованием гидра-

зина.

O

4. Для получения пурина и его производных могут использоваться

5,6-диаминопиримидины (или соответствующие гидроксильные производные). Например, аминобарбитуровая кислота при конденсации с цианатом (изоцианатом) калия образует мочевую кислоту, которая затем может быть превращена в пурин:

мочевая кислота

664

12.5.4.ВАЖНЕЙШИЕ ПРЕДСТАВИТЕЛИ И МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Пиримидин — бесцветное вещество со слабым запахом; температура плавления 21 С, кипения — 124 С; растворяется в воде.

Пиразин — бесцветное кристаллическое вещество со слабым запахом; температура плавления 57 С, кипения — 118 С; растворяется в воде. Получают каталитическим дегидрированием пиперазина.

Пиридазин — бесцветная жидкость со слабым запахом; температура плавления -8 С, кипения — 208 С; растворяется в воде.

Барбитуровая кислота — бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 245 С; растворяется в воде. Получают из малонового эфира и мочевины. Стабильной таутомерной формой является триоксоформа.

В медицине применяются 1,5,5-тризамещѐнные барбитуровые кислоты («барбитураты»). Они обладают снотворным (а некоторые и противоэпилептическим) действием.

R

где R – чаще всего водород, а R, R – алкил или арил

Наиболее известными препаратами этого ряда являются барбитал, барбитал-натрий, барбамил (амитал-натрий), этаминал-натрий (нембутал, пентобарбитал-натрий), циклобарбитал (фанодорм), гексенал (гексобарби- тал-натрий), тиопентал-натрий и др.

Пурин — бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 216 С; растворяется в воде. Получают из 5,6-диамино- пиримидина.

Оротовая кислота (витамин В13) — промежуточное вещество в биосинтезе пиримидиновых оснований. В качестве лекарственного вещества используется калиевая соль оротовой кислоты (оротат калия) как стимулятор метаболичеких процессов.

O

HN

ON COOH H

оротовая кислота

665

Мочевая кислота — бесцветное кристаллическое вещество, малорастворимое в воде. Синтетически получают из барбитуровой кислоты. Стабильной таутомерной формой является триоксоформа.

Является продуктом обмена веществ живых организмов.

Урацил, тимин, цитозин, аденин и гуанин входят в состав важных природных соединений нуклеотидов и нуклеиновых кислот (см. далее) и поэтому известны под общим названием «нуклеиновые основания». Для урацила, тимина, цитозина и гуанина наиболее стабильными являются оксоформы:

12.5.5. НУКЛЕОЗИДЫ, НУКЛЕОТИДЫ И НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ

Нуклеиновые кислоты являются составной частью каждой живой клетки. Они представляют собой высокомолекулярные водорастворимые соединения, в макромолекулы которых входят производные пиримидина и пурина (так называемые нуклеиновые основания), фосфорная кислота и моносахарид (пентоза) — D-рибоза или 2-дезокси-D-рибоза. Полинуклеотидная цепь, таким образом, состоит из фосфатных и моносахаридных звеньев за счѐт образования фосфодиэфирных связей между положением 5 одной пентозы и положением 3 другой. К рибозе (или дезоксирибозе) присоединены пиримидиновые и пуриновые основания.

666

Такая полинуклеотидная цепь представляет первичную структуру нуклеиновых кислот, которая определяется последовательностью расположения нуклеиновых оснований в ней.

Известны два различных типа нуклеиновых кислот — рибонуклеиновые кислоты (РНК), содержащие моносахарид D-рибозу, и дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), в которых углеводный остаток представляет собой 2-дезокси-D-рибозу. ДНК содержат два пиримидиновых основания — тимин и цитозин и два пуриновых — аденин и гуанин. В РНК вместо тимина присутствует урацил.

Структурными звеньями нуклеиновых кислот являются мононуклеотиды. Они представляют собой фосфорнокислые эфиры нуклеозидов:

нуклеозид-5-фосфат

667

В свободном состоянии существуют также дифосфаты и трифосфаты. Так, аденозин-5 -трифосфорная кислота (АТФ) играет важную роль в процессах обмена веществ в живых организмах.

H H OH OH

АТФ

При гидролизе связей Р–О–Р выделяется значительное количество энергии (33 46 кДж/моль). Она является своеобразным аккумулятором энергии, поставщиком энергии в различных процессах биосинтеза.

Сложноэфирная связь в нуклеотидах необратимо гидролизуется в щелочной среде, при этом образуются нуклеозиды, являющиеся N-гли- козидами рибозы или дезоксирибозы — уридин, тимидин (2 -дезокси- тимидин), цитидин, 2 -дезоксицитидин, аденозин, 2 -дезоксиаденозин, гуанозин, 2 -дезоксигуанозин:

CH2OHO X

H H

H H OH OH(H)

где Х — остаток пиримидинового или пуринового основания

Гликозиды сахаров, как известно, подвергаются кислотному гидролизу (гл. 7.1.2.2). При гидролизе нуклеозидов образуются D-рибоза (или 2-дезокси-D-рибоза) и соответствующее гетероциклическое соединение (урацил, тимин, цитозин, аденин, гуанин).

Если первичная структура нуклеиновых кислот — это полинуклеотидная цепь, то вторичная структура представляет пространственное расположение макромолекул. Это определяется внутримолекулярным и межмолекулярным взаимодействием и стабилизируется главным образом посредством водородных связей. Известны одноцепочечные нуклеиновые кислоты, цепь которых может принимать различные пространственные формы, в том числе спиралеобразные; в них плоские фрагменты пиримидина и пурина, как правило, расположены одна над другой в виде стопки.

668

Для многих ДНК вторичная структура представляет собой комплекс из двух полинуклеотидных цепей. Такие нуклеиновые кислоты называются двухцепочечными. Как показали в 1953 году Д. Уотсон и Ф. Крик, двухцепочечные нуклеиновые кислоты в пространстве образуют структуру двойной спирали. Каждая цепь макромолекулы закручена в спираль, при этом спирали связаны между собой посредством водородных связей, которые образуются между пиримидиновыми и пуриновыми остатками.

Образование таких водородных связей очень специфично и возможно только между адениновым остатком одной цепи и тиминовым остатком другой, который расположен строго напротив первого, а также между цитозиновым остатком первой цепи и гуаниновым остатком другой. И, напротив, аденин не может образовывать мультивалентные водородные связи с цитозином, а цитозин не может образовывать связи с аденином. Образование таких специфических пар — это пример комплементарности, то есть полного пространственного и зарядового соответствия взаимодействующих молекул. Комплементарные пары:

Т—А

O

к основной цепи

Ц—Г

косновной цепи

Вособых условиях двойная спираль может раскручиваться с образованием одноцепочечных фрагментов нуклеиновых кислот.

Всостав клеточного ядра бактерий входят ДНК с молекулярной мас-

сой 2,8 106. В ядрах клеток высших животных и растений находятся ДНК большой длины ( до 2 мм) и молекулярной массой > 5 109.

669