Patologia

превращения. Вот почему опухоль образно называют «ловушк ой глюкозы». ИмеетместоотрицательныйэффектПастера.

Âсвязи с резким усилением анаэробного окисления углеводов, в опухолевойтканинакапливаетсязначительноеколичество молочнойкислоты, что приводит к локальному ацидозу.

Существуетмнение,чтодефицитэнергии,гипоксия,гипогли кемия,ацидоз существенно повышают устойчивость клеток опухоли, а следовательно - увеличиваютихвыживаемость.

Характерно нарушение белкового обмена. Опухоль растет, в ней интенсивноидутпластическиепроцессы,следовательно,ув еличенапродукция ДНКиРНК.Синтезбелка преобладаетнадегораспадом.«Опухоль–ловушка азота».Даваяоценкуизменениямбелковогообменавопухол евойткани,следует отметить,чтоворганизмепревалирует распаднадегосинтезом, формируется отрицательныйазотистыйбаланс.

Отмечено изменение антигенного профиля опухоли и синтез различных аномальныхбелков.

Резко извращен липидный обмен. Имеет место усиление утилизации высших жирных кислот и холестерина. В данном случае опухо ль выступает как«ловушкалипидов».Вопухолевыхклеткахактивируетсясинтез липидных структур.Изменениелипидногометаболизмавновообразов анияхнаправлено на энергетическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов в интенсивно делящихся бластомных клетках. Нар яду с этим значительное повышение утилизации свободных жирных кис лот тканями с последующим усилением липолиза приводит к исхуданию бол ьного. Кроме того, усиливается ПОЛ, повреждаются мембраны клеток.

Âопухолях наблюдается атипизм обмена ионов и воды. В новообразованиях наблюдается избыточное (по сравнению с нормой) накопление воды. Происходит обеднение опухолей кальцием и накопление в них калия. Этому способствуют дефекты структуры клеточных мембран, разрушениеклеток,повышениеосмотическогодавлениявоп ухолевыхклетках.

Общиепризнакиобменногоатипизма.

Âцелом, активное включение в метаболизм опухолей аминоки слот, липидов, углеводов, ионов и др. веществ позволяет назвать о пухоль «метаболической ловушкой». Это обеспечивает в новообраз ованиях преобладание анаболических реакций над катаболическими. Особо следует отметить, что в опухолевых клетках имеет место существенн ое изменение рецепторного аппарата регуляции обмена и «ускользание» метаболизма опухолей от нейрогенных и гормональных регуляторных вли яний извне.

Атипизмфункций.

Обычно специфические функции опухолевых клеток снижены , т.е. отмечается гипофункция органа или тканей, в которых возни кло новообразование. Если имеет место качественное изменени е функций – это дисфункция органа; если повышено – гиперфункция. Гиперфун кция встречается реже, обычно при опухолях эндокринных желез.

121

2. Метастазирование

Метастазирование–фатальноепроявлениеатипизмаопухо левогороста. Заключаетсявотрывеотопухолиотдельныхклетокиперено сеихнарасстояние отосновногоузласпоследующимразвитиемопухолитогоже гистологического строения в другой ткани (или органе).

Путиметастазирования:

1.Лимфогенный;

2.Гематогенный;

3.Тканевой;

4.Смешанный.

Метастазированиенепростомеханическийпассивный,аакт ивныйпроцесс переноса опухолевых клеток. Замечено, что для превращения метастаза в опухолевый очаг необходим определенный временной (латен тный) период. Кроме того, метастаз превращается в опухоль далеко не в ка ждом органе. Ткань, в которую попали клетки опухоли, должна быть «спосо бной» этот метастазвоспринять.Должнобытьиграютрольреактивност ьткани,местные иммунные особенности, специфика обмена веществ в органе и т.д.

3. Этиология злокачественных опухолей

Окончательно природа опухолей неизвестна, но клинически и экспериментально подтверждено, что канцерогенным эффек том обладают агенты химической,физическойибиологическойприроды,аглавнымусловием является снижение эффективности механизмов противоопух олевой защиты организма, что определяется в т.ч. генетической предраспо ложенностью.

4. Патогенез

Из всех известных теорий наиболее приемлемой является му тационная. Согласно ей химический, физический и др. фактор является к анцерогенным только тогда, когда он приводит к деполимеризации ДНК и вы зывает такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут ее к т рансформации в опухолевую.

Этапинициации.

КанцерогенвзаимодействуетслокусамиДНК(протоонкоген ами),которые контролируют деление и созревание клеток. Происходит мут ация протоонкогена.Онпревращаетсявонкоген.Образоваласьла тентнаяопухолевая клетка. У нее еще нет опухолевого фенотипа, но процесс иниц иации уже необратим. Инициированная клетка становится бессмертно й. Она лишается лимитаХейфлика:строгоограниченногочисладелений.

ВсилуспособностиДНКксамосборке,рекомбинируетсянова ямолекула ДНК,вкоторойзакодированыновыесвойства,ипреждевсего ,способностьк безудержному размножению без явлений созревания.

122

Этаппромоции.

Это процесс индуцируют различные канцерогенные агенты и клеточные факторы роста. Можно выделить следующие основные моменты :

-экспрессия онкогена;

-неограниченная пролиферация клетки, ставшей гено- и фено типически опухолевой;

-формирование новообразования.

Этапыинициацииипромоции–этосоставляющиеоднойважно йстадии онкогенеза–трансформации.

Трансформация-этоявлениеобщегозакономерногоизменен ия–перехода нормальнойгенетическойпрограммывпрограммуформиров анияопухолевого атипизма.

Этап опухолевой прогрессии.

Опухолевая прогрессия - генетически закрепленное, наслед уемое опухолевой клеткой необратимое изменение одного или нес кольких свойств клетки. Изменения в геноме, которые привели к трансформац ии нормальной клетки в опухолевую, дают основу и другим изменениям в ген етической программе теперь уже опухолевой клетки. В основе также ле жат мутации. Фенотипическиэтопроявляетсяизменениембиохимических ,морфологических и функциональных признаков опухоли, о которых говорилось ранее. Все модификации в геноме опухолевой клетки передаются дочер ним клеткам. Высокая и постоянная изменчивость опухолей способствуе т их адаптации к меняющимся условиям. «Ускользание» опухоли от лечения в т ом числе. В целом, процесс опухолевой прогрессии создает условия для нарастания атипизма,аследовательно,злокачественностиопухоли,или еемалигнизации.

5. Взаимодействие опухоли и организма

Хотяопухольихарактеризуетсяместнымразрастаниемтка ни,ееразвитие не является абсолютно автономным. Взаимодействие опухол и и организма осуществляется при участии всех систем (нервной, эндокри нной, иммунной и т.д.). Результаты взаимодействия могут быть следующими:

-гибель опухолевых клеток. В организме постоянно образую тся клетки–мутанты, среди которых могут быть и опухолевые. Он и сразу же обнаруживаютсясистемойиммунногонадзораиуничтожают ся;

-возможно латентное «дремлющее» состояние опухолевых клеток. Образовавшийсяврезультатеделениянебольшойклонблас томныхклетокне имеетстромыипризнаковинвазиивнормальныеклетки.Это такназываемый «ракнаместе»- «cancerinsitu».Такоесостояниеможетнаблюдатьсявтечение ряда лет. Его завершение – либо гибель, либо – прогрессирую щее формированиеновообразованияснарастаниемегоатипизм а.

Следует выделить местное и общее воздействие опухоли на о рганизм. Местно: инвазивный рост, сдавление и деструкция окружающи х тканей,

нарушение микроциркуляторного русла, лимфооттока, разви тие

123

недостаточностиоргана.

Общее: системное влияние новообразования проявляется паранеопластическимисиндромами.Срединих:

–кахексия;

-иммунопатологическиесостояния.

Кахексия – состояние крайнего истощения, характеризующе еся у онкологических больных общей слабостью и значительным п охуданием. Механизмкахексии:

-нарушениеобмена веществиз-за особенностей метаболизма опухоли;

-интоксикацияорганизмапродуктамираспадаопухоли;

-снижение аппетита (опухолевая интоксикация, сочетающая ся с психическойдепрессиейпациентов);

-болевой синдром;

-кровотечения и т.д.

Особенновыраженакахексияприопухоляхжелудочно-кишеч ноготракта. Нарушение питания, пищеварения и всасывания веществ веду т к быстрому развитиюисхудания.

Иммунопатологические состояния – это развитие различны х инфекций на фоне своеобразного синдрома иммунодефицита. Среди дру гих паранеопластических синдромов можно назвать психоневро логический синдром(психозы,нервнотрофическиерасстройстваит.д.),э ндокринопатии, тромбогеморрагическиесиндромы,анемии.

6. Противоопухолевая защита организма – антибластомная резистентность

Антибластомная резистентность – это устойчивость орган изма к возникновению и развитию опухоли.

Различают:

-антиканцерогенные,

-антитрансформационные,

-антицеллюлярныемеханизмыпротивоопухолевойзащиты. Антиканцерогенные механизмы антибластомной резистентн ости

препятствуют проникновению канцерогенов в организм, в кл етку, в ее ядро. Ониобеспечиваютинактивациюиэлиминациюбластомогенн ыхфакторов,а именно:

-удаление их из организма с мочой, слюной, потом, желчью и т.д.;

-поглощениеканцерогенныхчастицсразрушениемихпутем фагоцитоза;

-разрушение и инактивация канцерогенов в процессе их окисления, восстановления,глюкуронизацииит.д.

Антиканцерогенныемеханизмыдействуютпротивхимически х,физических, биологическихэтиологическихфакторов.

Еслиантиканцерогенныемеханизмыоказалисьнедостаточн оэффективны, то канцерогены способствуют образованию онкогенов. В так ом случае

124

включаются антитрансформационные механизмы, адресованн ые этапу трансформации нормальной клетки в опухолевую и тормозящ ие его.

Благодаря антимутационным и антионкогенным механизмам обеспечиваетсяобнаружение,устранениииподавлениеакт ивностионкогенов. Реализация данных механизмов идет за счет активации ферм ентов и систем, осуществляющих репарацию ДНК, а именно за счет той «служб ы», которая убирает (вырезает, заменяет) неверные участки ДНК.

В случае недостаточности антитрансформационных механиз мов, нормальнаяклеткаприобретаетопухолевыйгенотип.

Запускаютсяантицелюлярныемеханизмы.Онимогутбытьнеи ммунными

èиммунными.Кнеиммунныммеханизмамантицеллюлярнойзащ итыотносят механизмы «надзора» за сохранением нормального клеточн ого состава организма.Этоосуществляетсяприучастифагоцитов,факто роваллогенного

èконтактного торможения, цитокинов и т.д. Среди иммунных наиболее важными является выработка в связи с появлением новообразования так называемых «нулевых»лимфоцитов,которыеобеспечиваютнеспецифические иммуногенные механизмы лизиса опухолевых клеток. Специф ические иммуногенныемеханизмысвязанысдействиемТ-киллеров,фа кторомнекроза опухолейит.д.

Биологическое значение опухолевого роста для организма однозначно неблагоприятно.

125

ГИПОКСИЯ

Одним из фундаментальных условий жизнедеятельности кле ток и организма в целом является непрерывная выработка и потре бление энергии. Образование энергии происходит при окислительно-восста новительных реакцияхсучастиемуглеводовижиров(т.е.прибиологическ омокислении).С окислением субстратов в присутствии кислорода сопряжен о (связано) образование фосфатных связей молекулы АТФ. Это происходи т в митохондриях.

Длянормальногообеспеченияклетокэнергиейнеобходимо :

·поступление в митохондрии достаточного количества субстратов и кислорода,

·утилизация субстратов и кислорода и непрерывное образование

достаточногоколичестваАТФ.

В случае нарушения этих процессов развивается гипоксия. Г ипоксия являетсяоднимизнаиболеераспространенныхпатологиче скихпроцессов.

1. Гипоксия: виды и их характеристика

Гипоксия (hypoxia; греч. hypo - мало + лат. oxygenium - кислород) –

состояние, возникающее при недостаточности снабжения тк аней организма кислородом или нарушении его использования в процессе би ологического окисления.

Поскоростивозникновенияидлительноститеченияразлич аютгипоксию молниеносную, развивающуюся в течение секунд, острую – в т ечение минут, подострую – в течение часов и хроническую,длящуюся недел и, месяцы, годы.

По степени тяжести гипоксия подразделяется на легкую, уме ренную, тяжелую и критическую (летальную).

В зависимости от этиологии и механизмов развития И.Р.Петров(1949) разделил все виды гипоксии на две группы:

1.Гипоксия вследствие снижения парциального давления кис лорода во вдыхаемом воздухе (экзогенная). Она может быть нормо- и гип обарической.

2.Гипоксияприпатологическихпроцессах(эндогенная):

а)дыхательная, б) сердечно-сосудистая, в) кровяная, г) тканевая, д)смешанная.

Дополнительно в настоящее время выделяют гипоксию субст ратную и перегрузочную.

Причиной экзогенной гипоксии является снижение парциального давлениякислорода(рО2)вовдыхаемомвоздухе.Нормобарическаяэкзогенная гипоксия развивается при нормальном барометрическом да влении, но

126

сниженном рО2. Это возможно при нахождении в небольших замкнутых помещениях, при несоблюдении методики искусственной вен тиляции легких (гиповентиляция). Гипобарическая экзогенная гипоксия во зникает главным образом при подъеме на высоту, когда снижается атмосферно е давление и, соответственно, падает рО2. В этом случае может развиваться горная болезнь или высотная болезнь. Снижение рО2 альвеолярного воздуха (норма – 105 мм рт. ст.) приводит к падению рО2 артериальной крови (норма – 95 мм рт. ст.), т.е. к гипоксемии. Гипоксемия через хеморецепторы сосудов стимулирует дыхательныйцентр.Увеличиваетсячастотаиглубинадыхат ельныхдвижений, что приводит к усиленному выделению из организма углекис лого газа и снижению его содержания в артериальной крови – гипокапни и. Гипокапния снижает возбудимость дыхательного и сердечно-сосудисто го центров, вызывает снижение АД, ухудшает кровоснабжение сердца (фо рмируется коронарнаянедостаточность)иголовногомозга(развивае тсянедостаточность мозгового кровообращения), формируется алкалоз.

Причина дыхательной гипоксии – дыхательная недостаточность. При этом оказывается недостаточным транспорт кислорода из атмосферного воздуха в протекающую через легкие кровь вследствие нару шения системы внешнего дыхания. Подобные нарушения могут развиваться п ри различных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, самих ле гких, плевры, межреберныхмышц,диафрагмы,расстройствахфункцийдыхат ельногоцентра. Возникаетгипоксемия,вбольшинствеслучаевсочетающаяс ясгиперкапнией.

Сердечно-сосудистая гипоксия возникает в результате недостаточности кровообращения. Формируются нарушения кровообращения, п риводящие к недостаточному для нормальной жизнедеятельности снаб жению органов и тканей кислородом, несмотря на нормальное насыщение им ар териальной крови.Приэтомтканиусиленноизвлекаюткислородизмедл еннопротекающей крови, и в венах рО2 оказывается ниже нормы. Следовательно, возрастает артериовенозная разница по кислороду. Происходит это при уменьшении объема крови в сосудистом русле (например, при массивной к ровопотере), приповреждениимиокардаилиперегрузкисердца,присниже ниитонусастенок сосудов под влиянием токсинов или медиаторов аллергии (н апример, при анафилактическомшоке).Локальныйхарактеримеетгипокси я,развивающаяся при местных расстройствах кровообращения (венозной гипе ремии, ишемии, стазе).

Кровяная (гемическая) гипоксия возникает в результате уменьшения кислороднойемкостикрови–максимальногоколичестваки слорода,которое может быть связано гемоглобином 100 мл крови (в норме – 19,5-21 объ емных %). Это возможно при уменьшении количества или изменении св ойств гемоглобина.Наиболеечастаяпричина–анемия.Даннаягип оксиявозникает такжеприотравленииугарнымгазом(когдаобразуетсякар боксигемоглобин), при образовании метгемоглобина, а также при некоторых вро жденных аномалияхгемоглобина.Карбоксигемоглобиниметгемогло биннеспособны присоединять и транспортировать кислород.

127

Тканевая гипоксия возникает вследствие нарушения утилизации кислорода под влиянием ингибиторов окислительных ферме нтов, например цианидов, сульфидов, тяжелых металлов, барбитуратов, неко торых антибиотиками,микробныхтоксинов.Причинойтканевойгип оксииможетбыть нарушениесинтезадыхательныхферментовпривитаминной недостаточности, голодании,атакжеповреждениемембранмитохондрий(напр имер,вследствие усиленияпроцессовперекисногоокислениялипидов).Напря жениекислорода в артериальной крови при этом остается нормальным, в вено зной – увеличивается.Поэтомуартериовенознаяразницапокисло родууменьшается.

Однако транспорт кислорода в клетки при тканевой гипокси и может сохраняться нормальным. Формируется гипоксия в этом случ ае вследствие уменьшения эффективности биологического окисления из-з а разобщения окисления и фосфорилирования (энергия рассеивается в вид е тепла и не накапливается в виде конечной фосфатной связи молекулы А ТФ). Возникает дефицит макроэргических соединений. К разобщающим агент ам относятся многие вещества экзо- и эндогенного происхождения: 2,4-динит рофенол, грамицидин, дикумарин, микробные токсины, ионы кальция и в одорода при их избытке, свободные жирные кислоты и др.

Смешанная гипоксия представляет собой сочетание двух или более основных типов гипоксии. При травматическом шоке развива ется сердечнососудистая гипоксия. Кроме этого формируется гипоксия ды хательная из-за нарушения микроциркуляции в легких (шоковое легкое).

Субстратная гипоксия связана с нарушением доставки и утилизации основных субстратов биологического окисления (глюкозы, ж ирных кислот) при нормальной доставке кислорода. Потребление кислород а при этом снижено, отсюда – увеличение рО2 в венозной крови.

Перегрузочная гипоксия развивается у здоровых людей при тяжелой физическойработе.Поступлениевтканикислородастанови тсянедостаточным из-за высокой потребности в нем. Парциальное давление кис лорода в артериальной крови нормально, а венозной – резко снижено.

2. Экстренные и долговременные адаптивные реакции при гип оксии

Компенсаторно-приспособительныереакции,включающиеся ворганизме пригипоксии,подразделяютсянаэкстренныеидолговремен ныеЭкстренные. приспособительные реакции включаются немедленно при формировании гипоксии, так как в их основе лежит рефлекторный механизм .

Системакровообращения.Увеличиваетсячастотасердечныхсокращений и нередко повышается ударный объем сердца. Минутный объем кровообращениявозрастает,ижизненноважныеорганы(моз г,сердце)могут получитьбольшее,чемвнорме,количествокрови.Этомутакж еспособствует централизациякровообращения.

Система внешнего дыхания. Увеличивается глубина и частота дыхания. Нередко в дыхательный акт включаются резервные альвеолы , в обычных

128

условиях не функционирующие. Повышается проницаемость а львеолярнокапиллярных мембран для кислорода и углекислого газа. Все эти изменения направленынаулучшениегазообменнойфункциилегких.

Система крови. Происходит выброс крови из депо (селезенка, печень, брыжеечные сосуды) и усиление образования эритроцитов в костном мозге. Усиление эритропоэза является следствием повышенного с интеза в почках пригипоксииэритропоэтина.

Тканевыеприспособительныереакциипроявляютсяослаблениемфункции органов и тканей, не принимающих непосредственного участ ия в приспособлении всего организма к гипоксии (при этом умен ьшаются энергозатраты). Также усиливается сопряженность окислен ия и фосфорилирования, активируется анаэробный гликолиз, что поддерживает энергетическое обеспечение клеток в условиях гипоксии.

Долговременные адаптивные реакции развиваются постепенно при длительном действии на организм гипоксии (при хроническо й сердечнососудистой недостаточности, хронических заболеваниях л егких и т.д.). Развивается гипертрофия миокарда. Возрастают емкость гр удной клетки и мощностьдыхательноймускулатуры,увеличиваетсядыхате льнаяповерхность легких за счет возрастания числа альвеол. Повышается числ о эритроцитов в периферической крови и способность гемоглобина присоед инять и отдавать кислород.Значительновозрастаетустойчивостьорганови тканейкгипоксии

èнедостатку энергии.

3.Метаболические и функциональные нарушения при кислородном голодании

Метаболические изменения раньше всего наступают в энерг етическом и углеводном обменах. В норме углеводы распадаются до пиров иноградной кислоты без участия кислорода. Для распада пирувата требу ется кислород; в его отсутствие пируват превращается в молочную кислоту, к оторая уже не распадаетсядальше.Увеличениеконцентрациимолочнойки слотыприводитк метаболическомуацидозу.Приэтомзначительноснижается количествоэнергии, получаемое при распаде питательных веществ, что приводит к снижению синтеза макроэргических фосфатов и нарушению функций кл еток.

Наиболее ранние функциональные расстройства при гипоксии

обнаруживаются в высшей нервной деятельности, т.к. мозг на иболее чувствителен к недостатку кислорода и энергии. Если кровь не поступает в мозг в течение 10 с, то человек теряет сознание. При условии н арушения мозгового кровотока более 3-4 мин наступает гибель корковы х нейронов.

Часто первым проявлением гипоксии является головная бол ь. Кроме этого,возникаетнекотороеэмоциональноевозбуждение(эй фория),нарушение критическойоценкиокружающейобстановки.Далееформиру етсясостояние, подобноеалкогольномуопьянению:тошнота,рвота,нарушени екоординации

129

движений, двигательное беспокойство, изменение сознания , судороги. Филогенетическиболеедревниеспинноймозгиперифериче скиенервыменее чувствительны к гипоксии, чем головной мозг.

Первоначальная реакция кровообращения на гипоксию проя вляется увеличениемчастотысердечныхсокращенийиповышениемА Д.Вдальнейшем функции сердца прогрессивно угнетаются, снижается АД. Час тота и глубина дыхательныхдвиженийпригипоксиивначалеувеличиваетс я,азатемнаступает угнетение дыхания. Возникает периодическое дыхание, а зат ем остановка дыхания,связаннаяснарушениемработыдыхательногоцент ра.

При молниеносной гипоксии большая часть клинических изм енений отсутствует, т.к. быстро происходит полное прекращение фу нкций жизненно важных органов и систем и наступает клиническая смерть. Х роническая гипоксияпроявляетсяповышеннойутомляемостью,одышкой ,сердцебиением при небольшой физической нагрузке, общим дискомфортом, по степенно развивающимисядистрофическимиизменениямивразличных органахитканях.

4. Патофизиологические основы профилактики и терапии гипоксических состояний

Профилактика и терапия гипоксических состояний базируе тся на этиотропном,патогенетическомисимптоматическомпринц ипах.

Этиотропный принцип. При экзогенном типе гипоксии необходимо нормализовать рО2 во вдыхаемом воздухе. Для этого восстанавливается герметичность летательных аппаратов, обеспечивается по ступление в помещениевоздухаснормальнымсодержаниемкислорода,из меняетсярежим ИВЛ (устраняется гиповентиляция). Во вдыхаемый воздух рек омендуют добавление малых количеств (3-7%) углекислого газа. Это обесп ечивает стимуляцию дыхательного центра, расширяет сосуды мозга и сердца.

Приэндогенныхтипахгипоксиинеобходимоустранитьприч иныгипоксии, т.е. проводить лечение заболевания, приведшего к кислород ной недостаточности. Используется дыхание газовыми смесями , обогащенными кислородом,принормальномилиповышенномдавлении(норм обарическаяи гипербарическая оксигенотерапия). Это обеспечивает увел ичение рО2 в альвеолахи,следовательно,повышаетнапряжениекислород авартериальной крови.

В качестве средств патогенетической терапии используются антигипоксанты–препараты,улучшающиеутилизациюорган измомкислорода иснижающиепотребностьвнеморгановитканей.Ониповыша ютустойчивость организмакгипоксии.

Условно антигипоксанты могут быть разделены на две групп ы:

1)действующие на транспортную функцию крови;

2)корригирующие метаболизм клетки.

130