Таблица 42

Классификация нервно-паралитических овтв в соответствии с механизмами токсического действия на организм

1. Действующие на холинореактивные синапсы	Ингибиторы холинэстеразы: ФОС, карбаматы Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина: ботулотоксин
2. Действующие на ГАМК-реактивные синапсы	Ингибиторы синтеза ГАМК: производные гидразина Антагонисты ГАМК (ГАМК-литики): бициклофосфаты, норборнан Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК: тетанотоксин
3. Блокаторы №+-ионных каналов возбудимых мембран	♦ тетродотоксин,сакситоксин

1. Отравляющие и высокотоксичные вещества судорожного действия

1. Конвульсанты, действующие на холинореактивные синапсы

Синаптические структуры, в которых медиаторную функцию выполняет ацетилхолин (рис. 44), обнаружены как в центральной нервной системе, так и на периферии.

О

ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ, РАДИОБИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ЗАЩИТА 2

гтт$& 17

Х!\ ЦЕПЬ, ЗАДАЧИ :к- 'л:-хП0П А 17

Глава 1. Предмет, цель, задачи и структура токсикологии 21

1.1.Предмет токсикологии 21

1.2.Цель и задачи токсикологии 24

1.3. Структура токсикологии 25

Глава 2. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ТОКСИКОЛОГИИ 23

2.1.Токсикант (яд) 23

Бактериальные токсины 24

Микотоксины 24

Токсины высших растений 25

Токсины животных (зоотоксины) 28

Неорганические соединения естественного происхождения 29

Органические соединения естественного происхождения 30

2.2.Токсический процесс 30

Интоксикация (отравление) 33

Транзиторные токсические реакции 33

Аллобиоз 34

Специальные токсические процессы 34

Глава 3. ТОКСИКОМЕТРИЯ 37

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА 44

Общие понятия токсикокинетики 44

Резорбция 51

Ингаляционное поступление ^I 52

Поступление через кожу 52

Поступление через желудочно-кишечный тракт 53

Ц-.З. Распределение 1 Транспорт веществ кровью в 54

Поступление в ткани 54

ЧА» Элиминация 58

4Л.2. Метаболизм ксенобиотиков (биотрансформация) 60

4.5* Количественные характеристики токсикокинетики 72

Глава 5. ТОКСИКОДИНАМИКА 64

5.1.Механизм токсического действия 64

5.1*1. Химизм реакции токсикант — рецептор 65

5.1.2.Взаимодействие токсикантов с белками 67

5.1.3.Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами 68

5.1.4.Взаимодействие токсикантов с липидами мембран 68

5.1.5.Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран 69

5.2.Общие механизмы цитотоксичности 71

5.2.1.Нарушение процессов биоэнергетики 71

5.2.2.Активация свободнорадикальных процессов в клетке 73

5.2.3.Повреждение мембранных структур 77

5.24. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция 78

5.2.5.Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления 81

5.3.Развитие токсического процесса 83

Глава 6. АНТИДОТЫ. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ОТРАВЛЕННЫМ 84

в.1. Характеристика современных антидотов 87

6.2.Применение противоядий 89

6,3* Разработка новых антидотов 96

Глава 7. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ВОЕННОЙ ТОКСИКОЛОГИИ 95

7.1.Предметг цели, задачи военной токсикологии 95

7.2.Отравляющие и высокотоксичные вещества (ОВТВ) 97

Боевые отравляющие вещества (БОВ) 97

Пестициды 98

Диверсионные яды 101

Сильнодействующие и ядовитые вещества (СДЯВ) 102

Патофизиологическая классификация ОВТВ 102

"7.3. Химическая обстановка 103

7.4.Медицинская противохимическая защита 105

Глава 8. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА РАЗДРАЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ 107

8.1.Общая характеристика 107

8.2.Физико-химические свойства. Токсичность 110

8.3.Методы изучения раздражающего действия 111

8.Ц. Основные проявления поражения 111

8.5.Патогенез токсического процесса. Механизм действия 113

8.6.Оказание помощи. Медицинская защита 117

Медицинские средства защиты и порядок их использования 117

9.2.1.1. Фосген 32

К+, 53

10.1.1.2.2. Нитриты 65

11.1.1.1.Иприты 197

11.1.2.1. Рицин 214

XT 32

Рис. 44. Структура ацетилхолина

Процесс передачи сигнала в холинергических синапсах может быть представлен несколькими этапами:

• синтез медиатора из холина и ацетата при участии энзима хо- линацетилтрансферазы (ХАТ) и его депонирование в пресинап- тических везикулах;

• выделение ацетилхолина в синаптическую щель (спонтанно и при поступлении в нервное окончание возбуждающего сигнала);

• взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами постсинап- тической (по некоторым данным, и пресинаптической) мембра­ны и инициация стимула в иннервируемой клетке;

• разрушение выделившегося в синаптическую щель нейромедиа- тора энзимом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) и прекращение про­цесса передачи сигнала;

• захват пресинаптическими структурами высвободившегося холина. Наиболее уязвимыми для действия высокотоксичных веществ являют­ся этапы выделения ацетилхолина в синаптическую щель, взаимодействия медиатора с холинорецепторами и разрушения его энзимом АХЭ (рис. 45).

Рис. 45. Схема функционирования холинергического синапса:

ХР — холинорецептор; АХЭ — ацетилхолинэстераза;

1-3 — способы воздействия токсикантов на синапс: 1 — ботулотоксин; 2 — ингибиторы АХЭ;

3 — холинергические и антихолинергические средства

Установлено, что нейромедиатор и в ЦНС и в ПНС взаимодействует с двумя видами рецепторов — мускариновыми и никотиновыми, отличаю­щимися способностью отвечать на воздействие ряда агонистов (М-хо- линорецепторы избирательно возбуждаются мускарином; Н-холиноре- цепторы — никотином), механизмом рецепции сигнала и его передачи на эффекторную клетку (нейрон, миоцит, железистую Клетку). Н-холиноре- цепторы непосредственно связаны с ионными каналами постсинаптиче- ской мембраны для Na⁺, К⁺, Са²⁺. М-холинорецепторы также влияют на проницаемость ионных каналов для Na⁺ и К⁺. Однако это влияние опо­средовано изменением активности сопряженных с рецептором фермен­тов, регулирующих содержание в иннервируемой клетке вторичных мес­сенджеров восприятия сигнала (цАМФ, цГМФ, фосфоинозитола и т. д.). Действие ацетилхолина на рецепторы приводит к усилению проницаемо­сти постсинаптических мембран для ионов натрия, что сопровождается

деполяризацией мембраны и ее возбуждением. Различается скорость ге­нерации постсинаптического сигнала: в Н-холинергических синапсах из­менение конформации ионных каналов развивается практически мгно­венно, а в М-холинергических — постепенно.

Прерывание нервного импульса осуществляется путем гидролиза аце­тилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой.

В ЦНС плотность М-холинергических синапсов между нейронами су­щественно выше, чем Н-холинергических. Наивысшая — в хвостатом, прилежащем, чечевичном ядрах, гиппокампе, гипоталамусе, коре голов­ного мозга, мозжечке млекопитающих и человека.

На периферии М-холинергические синапсы связывают окончания постганглионарных нервных волокон парасимпатической системы с ин­нервируемыми ими гладкомышечными волокнами (кишечника, бронхов, миокарда) и клетками экзокринных желез (слюнных, желудочно-кишеч­ного тракта, бронхиальных, потовых).

Периферические Н-холинергические синапсы выявляются главным образом в области окончаний нервных волокон мотонейронов, иннерви­рующих поперечно-полосатую мускулатуру, волокон, иннервирующих ганглионарные нейроны парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы, а также в каротидном клубочке, хромаф- финных клетках мозгового вещества надпочечников.

Перевозбуждение центральных холинергических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через ге- матоэнцефалический барьер (ФОС, карбаматы). Перевозбуждение пери­ферических холинореактивных структур этими токсикантами сопровож­дается существенным, порой не совместимым с жизнью, нарушением функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

12.1.1*1.1.1. Ингибиторы холинэстеразы

Фосфорорганические соединения

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектици­ды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.), лекарственные пре­параты (фосфакол, армин и т. д.). Наиболее токсичные представители группы приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве бое­вых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, VX). Поражение ФОС людей возможно при авариях на объектах по их производству, при при­менении в качестве ОВ или диверсионных агентов.

Впервые ФОС были синтезированы Тенаром в 1846 г. В нашей стране основоположником химии ФОС был А. Е. Арбузов, предложивший в 1905 г. новый метод их синтеза. На токсические свойства этих соедине­ний внимание было обращено только в 1932 г., когда Ланге и Крюгер впервые описали симптомы отравления диметил- и диэтилфторфосфа- том, синтезированными в процессе поиска новых инсектицидов. Бес­спорная практическая значимость таких средств явилась причиной мас­штабных исследований, направленных на всестороннее изучение нового класса биологически активных веществ. Так, за короткий промежуток времени только в Германии, в лаборатории Шрадера, с целью изыскания все новых средств борьбы с вредными насекомыми было синтезировано и изучено более 2000 ФОС, среди которых многие обладали высокой токсичностью и для млекопитающих. Это послужило поводом для созда­ния на их основе новых образцов химического оружия. К началу Второй мировой войны химиками Германии были синтезированы такие высоко­токсичные отравляющие вещества, как табун, зарин, несколько позже — зоман. Одновременно были определены перспективы изыскания еще бо­лее токсичных для человека соединений, что на практике было реализо­вано Таммелином (1955), синтезировавшим метилфторфосфорилхолин, явившийся прообразом новой группы ФОВ, обозначаемых как V-газы (VX). В 70—80-х гг. XX столетия была разработана технология приме­нения ФОВ в так называемых бинарных боеприпасах. При этом два от­носительно мало ядовитых химических соединения хранятся, транспор­тируются и размещаются в боеприпасах раздельно. Компоненты смеши­ваются лишь после выстрела и образуют на пути к цели в ходе химиче­ской реакции высокоядовитое ОВ. Чрезвычайно высокая токсичность и особенности физико-химических свойств, позволяющие быстро созда­вать обширные очаги химического заражения, до недавнего времени де­лали ФОВ (зарин, зоман, V-газы) наиболее опасными из всех известных ОВ. В соответствии с международными договоренностями, запасы ФОВ в большинстве стран мира подлежат уничтожению.

В настоящее время исследования в области создания все новых био­логически активных веществ на основе ФОС продолжаются. Сейчас это, как и в начале 30-х гг. XX в., в основном поиск инсектицидов, которых на сегодняшний день известны сотни наименований.

Физико-химические свойства. Токсичность

ФОС — производные кислот пятивалентного фосфора. Все токсичные соединения фосфорной (1), алкилфосфоновой (2) и диалкилфосфиновой (3) кислот имеют структуру:

OR« i 1	OR! I 1	I*1
X 1 Т о	X—Р—О 1	X— Р— о I
or2	1 r2	r2
(1)	(2)	(3)

Фосфор с помощью двойной связи соединен с атомом кислорода или серы; двумя связями — с алкил-, алкокси-, арил-, моно- илидиалкила- миногруппами и т. д. (R_b R₂); пятая (X) — насыщена группой, относите­льно легко отщепляющейся от атома фосфора (F^-, CN^-, -OR, -SR и т. д.). За счет высвобождающейся при этом валентности, ФОС и взаимодейст­вует с активными центрами ряда энзимов.

Структурные формулы некоторых ФОС представлены на рис. 46.

СН₃—Р—F СИ>—Р—F СН₃-Р— SCH₂CH₂N

ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ, РАДИОБИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ЗАЩИТА 2

гтт$& 17

Х!\ ЦЕПЬ, ЗАДАЧИ :к- 'л:-хП0П А 17