Средства, применяемые при повышенной секреции желудка Антисекреторные средства

М-холинолитические средства

Неселектиные

Атропин, Метоциния йодид

Селективные

Пирензепин (Гастрозепин)

Общие положения

1. Классические антихолинергические средства семейства атропина при лечении кислотозависимой патологии в настоящее время практически уступили свое место новейшим группам ИПП и Н₂-гистаминоблокаторам

2. Основными причинами этого являются:

1) Неизбирательность эффекта в отношении секреторной функции

2) Низкая эффективность действия

3. Некоторое значение сохранили гастроселективные М1-холинолитики

4. Препараты данной группы снижают базальную секрецию на 40 – 50% и в меньшей степени влияют на стимулированную секрецию

5. Пирензепин равноэффективен атропину по антисекреторному действию, но проявляет меньше холинолитических побочных эффектов:

1) Тахикардия

2) Сухость слизистой рта

6. Пирензепин гидрофилен и плохо проникает через ГЭБ

Побочные эффекты

1. Сухость во рту

2. Запоры

3. Нарушение зрения

4. Задержка мочеиспускания

Противопоказания

1. Первые 3 месяца беременности

2. Глаукома

3. Гипертрофия предстательной железы

Средства, блокирующие Н₂-гистаминовые рецепторы

Общие положения

1. Препраты этой группы появились на фармацевтическом рынке в 70-х годах прошлого века в результате направленного поика антагонистов гистаминовых рецепторов на базе утяжеления молекулы гистамина.

2. Н₂-гистаминовые блокаторы менее липофильны, чем Н1-блокаторы и хуже проникают в ЦНС

3. К настоящему времени имеется несколько поколений препаратов:

1) Циметидин (Гистак)

2) Ранитидин Зантак)

3) Низатидин (Аксид)

4) Фамотидин (Ульфамид) (Квамател – инъекционная форма)

Сравнительная характеристика Н₂-гистаминовых блокаторов

Препарат	Биодоступность при приеме внутрь (%%)	Тmax в плазме (часы)	Сравнительная активность	Продолжительность эффекта (часы)
Циметидин	50 – 60	0,5 – 1,5	1	6
Ранитидин	50 – 60	1 – 3	4 – 10	8
Низатидин	75 – 100	1 – 3	4 – 10	8
Фамотидин	40 – 50	1 – 3,5	20 – 50	12

Фармакологические эффекты

1. Н₂-гистаминовые блокаторы подавляют кислую желудочную секрецию, вызванную:

1) Гистамином

2) Гастрином

3) Агонистами М-холинорецепторов

4) Пищей

5) Ложным кормлением

6) Растяжением дна желудка

7) Фармакологическими стимуляторами

8) Базальная секреция

2. Продукция пепсина снижается параллельно уменьшению объема секрета

3. Уменьшается продукция внутреннего фактора, но так как он образуется в избытке, нарушения всасывания витамина В12 не происходит

4. Препараты не оказывают отчетливого влияния

1) На желудочную эвакуацию

2) Давление нижнего пищеводного сфинктера

3) Секрецию поджелудочной железы

5. Терапевтический эффект Н₂-гистаминовых блокаторов в клинике проявляется:

1) Уменьшением симптоматики острой фазы течения болезни

2) Ускорением заживления язвы

3) При профилактике – снижением частоты рецидивов

4) Указывают на антигеликобактерный эффект, поскольку созданная препаратами осредненная среда является “дискомфортной” для этого возбудителя

Показания к применению

1. Язвенная болезнь 12-типерстной кишки – лечение обострений и противорецидивная терапия

2. Язва желудка

3. Синдром Золлингера-Эллисона

4. Желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь

5. Другие показания

1) Профилактика и лечение стрессорных и симптоматических язв

2) Премедикация при неотложных операциях для уменьшения риска аспирации

кислого желудочного содержимого

3) Кровотечения из верхних отделов ЖКТ

4) Эрозивный гастрит

5) Синдром “короткого кишечника” (анастамоз)

6) Гиперсекреторные состояния при системном мастоцитозе, базофильной лейкемии с

Гипергистаменией

Побочные эффекты

1. При длительном лечении высокими дозами описано:

1) Снижение либидо

2) Импотенция

3) Гинекомастия

Этот эффект связан с увеличением секреции пролактина и связыванием с рецепторами андрогенов. Циметидин угнетает цитохром Р450-зависимое окисление эстрадиола и увеличивает концентрацию эстрадиола у мужчин

2. Циметидин удлиняет эффекты фенитоина, теофиллина, фенобарбитала, циклоспорина, бензодиазепинов, карбамазепина, пропранолола, антагонистов кальция, хинидина, мексилетина, производных сульфонилмочевины, варфарина, трициклических антидепрессантов

3. У 3% пациентов возникают:

1) Изменение лактации

2) Головные боли

3) Головокружение

4) Тошнота

5) Мышечные боли

6) Покраснение кожи

7) Зуд

8) Сонливость – у пожилых

9) Спутанность сознания – у пожилых

4. Остальные блокаторы имеют частоту побочных эффектов на уровне 1% или на уровне плацебо

5. Быстрое внутривенное ведение Н₂-гистаминовых блокаторов может вести к брадикардии и высвобождению гистамина

6. Следует иметь в виду, что резкая отмена Н₂-гистаминоблокаторов после курсовой терапии опасна, так как может вызвать выраженную секреторную “отдачу” с ухудшением состояния больных

Блокаторы протонной помпы

Омепразол, Лансопразол, Эзомепразол

Общие сведения

1. “Протонная помпа” представляет собой протеин, локализованный в цитоплазматических пузырьках при тубулах париетальной клетки и в микроворсинках секреторных канальцев

2. Каталитическая субъединица помпы H⁺,K⁺-АТФаза реализует конечный этап гидрофильной секреции кислоты

3. Энзим имеет своеобразное хемомеханическое молекулярное устройство, выполняющее роль электронейтрального H⁺/K⁺-обменника в секреторном канальце

4. Стимулированная секреторная мембрана обкладочной клетки содержит как H⁺,K⁺-АТФазу, так и транспортный путь для KCl, позволяющий калию и хлору пересекать апикальную мембрану обкладочной клетки, в результате чего ионы водорода и хлора покидают клетку, а калий реабсорбируется

5. Первым препаратом, вошедшим в широкую клиническую практику, стал омепразол

Омепразол (Лосек, Омез)

Общая характеристика

1. Является производным бензимидазола

2. Является пролекарством: при попадании в кислую среду желудка образуется активный метаболит

3. Представляет собой липофильное слабое основание, плохо растворимое в воде

4. Кислотонеустойчив

5. Биодоступность сравнительно невысока, что, видимо, связано с пресистемным печеночным метаболизмом

6. Подлежит полной печеночной элиминации

7. Антисекреторный эффект одной дозы омепразола продолжается до 3 – 4 дней, несмотря на короткий период полувыведения

8. Антисекреторный эффект продолжается долго, поскольку препарат плохо диссоциирует от рецептора и необратимо ингибирует помпу с необходимостью ее синтеза de novo

9. Поскольку для образования действующей формы препарата необходима кислая среда активированной париетальной клетки, то оптимум эффективности достигается при приеме препарата за 30 минут до еды

Фармакологические эффекты

Характер первичной фармакологической реакции влечет за собой такие особенности фармакодинамики и фармакокинетического эффекта ИПП, как:

1. Высокая эффективность антисекреторного действия (при достаточной дозе, секреция практически полностью подавляется)

2. Несоответствие временных характеристик фармакокинетики и фармакодинамики препаратов (максимальный Антисекреторный эффект разворачивается тогда, когда препарата уже нет в плазме, так как он образует действующее начало в месте основного действия)

3. Наблюдается феномен функциональной кумуляции, при котором происходит накопление эффекта, а не препарата

4. Отсутствие секреторного “рикошета” после отмены ИПП, связанного с плавным восстановлением секреторной функции

Следствия

1. Следствием мощного антисекреторного действия является создание неблагоприятных условий для жизнедеятельности Helicobacter pylori. Поэтому ИПП являются важным составным компонентом современных схем лечения антигеликобактерной терапии (Нобелевская премия за 2005 год)

2. Кроме того, вследствие мощного антисекреторного действия ИПП эффективны при резистентных к Н2-гистаминоблокаторам язвах, желудочно-пищеводном рефлюксе (в сочетании с прокинетиками), синдроме Золлингера-Эллисона)

Показания к применению

1. Дуоденальные и медиогастральные язвы в фазе обострения

2. Противорецидивная поддерживающая терапия при данной патологии

Побочные эффекты

1. В контролируемых клинических испытаниях не наблюдалось отличий омепразола от плацебо по частоте и характеру побочных эффектов

2. У 1,5-3% больных отмечается нарушения со стороны ЖКТ:

1) Тошнота

2) Диарея

3) Боли в животе

3. Реже регистрируется влияние на ЦНС:

1) Головная боль

2) Сонливость

3) Головокружение

4. Как единичные случаи описаны

1) Покраснение кожи

2) Повышение активности аминотрансфераз плазмы

Простагландины

Мизопростол=Цитотек=ПГЕ₁, Арбапростил=Арцебад=ПГЕ₂