14.11.2014 Органы дыхания Михеев В.В.

Занятие 38

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ

Бронхолитики

Вещества различных химических групп, способные устранять и предупреждать спазм бронхов и применяющиеся при бронхоспастических состояниях

Классификация

1. Селективные β₂-адреномиметики

1.1. Короткого действия

1. Фенотерол (Беротек)

2. Сальбутамол (Вентолин)

1.2. Пролонгированного действия

3. Формотерол (Форадил)

4. [Сальметерол (Серевент)]

2. М-холиноблокаторы

5. Ипратропия бромид (Атровент)

6. Тиотропия бромид (Спирива)

3. Ксантины

3.1. Короткого действия

7. Аминофиллин (Эуфиллин)

8. Теофиллин

3.2. Препараты теофиллина пролонгированного действия

9. Теопек

10. Теотард

11. Эуфилонг

Комбинированные препараты

12. Беродуал (Фенотерол + Ипратропия бромид)

СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

1. Средства базисной терапии

1.1. Глюкокортикоиды

1.2. β₂-адреномиметики пролонгированного действия

1.3. Ксантины пролонгированного действия

1.4. Кромоны

1.5. Антилейкотриеновые препараты

2. Препараты других групп

2.1. М-холиноблокаторы

2.2. Муколитики

2.3. Отхаркивающие средства

2.4. Антитела к иммуноглобулину класса Е – Омализумаб (Ксолар)

Патогенез бронхоспазма

Решающая роль в патогенезе бронхоспазма при различных формах бронхиальной астмы принадлежит (рисунок):

1. Гистамину

2. Медленнореагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А)

3. Простагландинам

4. Аденозину

5. Другим биологически активным веществам, высвобождающимся из тучных клеток в результате их дегрануляции при взаимодействии антигена с антителами, фиксированными на мембранах этих клеток, с последующим развитием воспалительного процесса

Адреномиметики

Общие положения

1. Используются вещества с преимущественным или только β₂-адреномиметическим действием

2. Раньше применяли в основном неселективные адреномиметики (адреналин, эфедрин), но у них есть крупный недостаток – кардиостимулирующее и гипертензивное действие

3. Современные препараты могут применяться:

1) Внутрь – при приеме в высоких дозах могут наблюдаться головные боли, головокружение и умеренная тахикардия,

2) Парентерально

3) Ингаляционно – в этом случае значительно меньше побочных эффектов

4. Длительное применение β₂-адреномиметиков постепенно снижает чувствительность β-АР и ослабляет эффект

5. Восстановление чувствительности рецепторов требует отмены β₂-адреномиметиков на определенный срок и применение других групп препаратов

Механизм действия

1. Стимуляция β₂-АР ведет к активации аденилатциклазы

2. Аденилатциклаза

1) повышает внутриклеточное содержание цАМФ

2) активирует протеинкиназы A и G

3) фосфорилирует внутриклеточные белки

3. В конечном итоге это приводит к расслаблению бронхов

4. Происходит активация кальцийзависимых калиевых каналов и регуляция нейропередачи в нейронных путях

5. Важный эффект β₂-адреномиметиков – стимуляция мукоцилиарного транспорта за счет увеличения мерцания ресничек эпителия

6. Улучшают систолическую функцию миокарда

7. Снижают сосудистое сопротивление в большом и малом кругах кровообращения

8. Повышают выносливость дыхательной мускулатуры и уменьшают проявления утомления диафрагмы

Побочные эффекты β₂-адреномиметиков

1. Тахикардия

2. Предсердные и желудочковые экстрасистолы

3. Снижение диастолического и повышение систолического АД

4. Гипоксемия

5. Гипокалиемия (из-за перемещения из экстрацеллюлярного пространства в клеточные отделы в основном в скелетные мышцы). Происходит в результате прямой стимуляции натриево-калиевых насосов, связанных с мембраной миоцитов

6. Возможно развитие мышечного тремора, вследствие стимуляции β₂-АР поперечно-полосатой мускулатуры

7. Повышение секреции инсулина как результат стимуляции β₂-АР поджелудочной железы

8. Синдром “рикошета” – уменьшается длительность эффекта при повторных применениях и может наступить парадоксальный эффект. Так что следует применять не более 8 раз в сутки препараты средней продолжительности действия и 2 раз в сутки – препараты длительного действия

9. Синдром “запирания легких”

Сравнительная характеристика препаратов

Неселективные адреномиметики

Адреналин

1. При подкожном введении действует через 3 – 10 минут и кончает действовать через 2 часа

2. Отмечается тахифилаксия

3. Много побочных эффектов

Эфедрин

1. Сходны по механизму действия с адреналином

2. Более устойчивы и действие их длится около 4 часов

3. Меньше, хотя и много побочных эффектов

4. Самое главное, что может возникнуть эфедронная токсикомания, следовательно, находятся на предметно-количественном учете

5. Эфедрин входит в состав препаратов – теофедрин, солутан, бронхолитин

β₂-адреномиметики

Сальбутамол (Вентолин)

1. Один из самых распространенных в мире и безопасных бета-2-адреномиметиков

2. Может назначаться внутрь, парентерально и ингаляционно

3. После перорального применения начало действия через 30 минут

4. При ингаляционном – через 4-5 минут

5. Короткий период полувыведения сальбутамола, широкая распространенность ночных приступов у больных бронхиальной астмой (до 75%) привели к созданию новой энтеральной пролонгированной формы препарата (сальбутамол SR, вольмакс). Выход препарата из таких таблеток происходит с постоянной скоростью и обеспечивает создание стабильных терапевтических концентраций в плазме крови на протяжении суток при двухразовом приеме препарата

М-холинолитики

Общие сведения

1. Классические антихолинергические средства – атропин и ему подобные препараты применялись для лечения бронхообструктивного синдрома вплоть до середины XX века, но из-за:

1) Сравнительно короткого действия (1,5 – 2 часа)

2) Преобладающего расширения верхних (центральных) отделов бронхиального

дерева с увеличением физиологически мертвого пространства

3) Отчетливой тенденции к сгущению мокроты

4) Большого числа побочных эффектов

их использование было ограничено.

2. В начале 60-х годов они были вытеснены более эффективными препаратами бета-адреномиметиками

3. Однако, с появлением новых дериватов атропина для ингаляционного применения, лишенных нежелательных эффектов, присущих атропину, препараты этой группы в настоящее время вновь вошли в перечень основных средств, применяющихся хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы

4. Следует учитывать, что эффективность при их использовании весьма вариабельна и в каждом конкретном случае зависит от степени участия блуждающего нерва в патогенезе бронхообструктивного синдрома, так как хотя холинергический компонент бронхоспазма присутствует всегда, но лишь в редких случаях он является определяющим

Механизм действия

1. Препараты блокируют М₁- и М₃-подтипы мускариновых холинорецепторов, через которые осуществляется бронхоконстрикция.

2. В результате блокады рецепторов предотвращается повышение внутриклеточного цГМФ

3. Это, в свою очередь, через G белки закрывает кальциевые каналы и не дает выходить ионам кальция из депо

4. В результате происходит расслабление гладких мышц

5. М-холинорецепторы локализуются преимущественно в бронхах крупного калибра, что определяет выраженность эффекта М-холинолитиков при хроническом обструктивном бронхите

6. Следует помнить, что сочетание М-холинолитиков с бета-2-адреномиметиками приводит к пролонгированию бронходилатирующего эффекта. Поэтому часто применяется сочетанное использование препаратов этих групп – вначале ингалируют бета-2-АМ, а спустя 20 минут – антихолинергическое средство, или используют ряд имеющихся комбинированных средств, например, беродуал

Показания к применению

1. Профилактика и лечение бронхоспазма

2. Лечение хронического обструктивного бронхита

3. Острая и хроническая пневмония

4. Бронхиальная астма легкой и средней степени тяжести

5. Для подготовки дыхательных путей перед введением

1) Антибиотиков в аэрозолях

2) Муколитиков

3) Глюкокортикоидов

4) Интала

5) ФГДС

6. Ваготонии

7. Бронхоспазм на холодный воздух или пыль – реально

Побочные эффекты

Обычно переносится хорошо, но могут наблюдаться

1. Сухость во рту

2. Легкие нарушения четкости зрения

3. Сгущение мокроты

Метилксантины

Общие положения

1. Теофиллин является метилированным ксантином, по химической структуре напоминающим кофеин

2. Метилксантины используются как средства для лечения бронхообструктивного синдрома с 40-х гг XX века.

3. В настоящее время в клинической практике применяются препараты теофиллина короткого и длительного (пролонгированного) действия

4. К первым относится широко распространенный эуфиллин (аминофиллин), который состоит из 80% теофиллина и 20% этилендиамина

5. Ко вторым – таблетки и капсулы с постепенным высвобождением теофиллина, выпускаемые большим количеством фармакологических компаний под различными коммерческими названиями

Механизм действия

1. Полностью механизм действия теофиллина не ясен

2. Долгое время считалось, что его единственным эффектом является ингибирование фосфодиэстеразы – фермента катализирующего превращение цАМФ в физиологически неактивный 5-аденозинмонофосфат, следствием чего является подавление входа ионов кальция в клетку и их внутриклеточного распределения

3. В настоящее время известно, что этот препарат

1) Блокирует также рецепторы аденозина

2) Усиливает синтез и высвобождение катехоламинов надпочечниками

4. Следует помнить, что теофиллин является структурным аналогом аденозина. Аденозин – это неспецифический агонист пуриновых рецепторов (А₁ и А₂). Увеличение количества А1 подкласса пуриновых рецепторов способствует бронхокострикции, а А2 подкласса – к бронходилатации. Теофиллин приводит к увеличению числа А2 и уменьшению активности А1 пуриновых рецепторов, что и обуславливает его бронходилатирующий эффект

5. Кроме того препарат активирует мукоцилиарный транспорт и уменьшает отек слизистой оболочки бронхов

6. Кроме того они стабилизируют мембраны тучных клеток и тем самым уменьшают выделение медиаторов аллергии

7. Стимулирует дыхательный центр, сокращение диафрагмы и улучшает функционирование дыхательных межреберных мышц

8. Следует помнить, что теофиллин также

1) Увеличивает ЧСС

2) Увеличивает сократительную активность миокарда

3) Вызывает дилатацию и снижает давление в сосудах легких

4) Способствует увеличению почечного кровотока и, соответственно, диуреза

Побочные эффекты

1. Стимулирующее действие на ЦНС проявляется

1) Беспокойством

2) Раздражительностью

3) Головной болью

4) Тремором

5) Редко – эпилептиформными припадками

2. Со стороны ЖКТ

1) Тошнота

2) Рвота

3) Боли в животе

4) Диарея

3. Со стороны ССС

1) Тахикардия

2) Экстрасистолия

4. При токсических концентрациях препарата в крови могут наблюдаться

1) Выраженный диуретический эффект

2) Гиперемия кожи

3) Субфебрилитет

Противопоказания

1. Текущий острый инфаркт миокарда

2. Эпилепсия

3. Тахиаритмия

4. Гиперфункция щитовидной железы

5. Язвенная болезнь

Кромоны

Кромоглициевая кислота (Натрия кромогликат, Интал) Недокромил (Тайлед Минт),

Кетотифен (Задитен)

Механизм действие

1. Угнетает активность фосфодиэстеразы тучных клеток

2. Это ведет к накоплению в них цАМФ

3. В связи с этим стабилизируется мембрана тучных клеток и блокируется поступление в мастоциты ионов кальция и стимулируется его выведение

4. Вследствие этого эффекта блокируется высвобождение гистамина и в меньшей степени лейкотриенов, что предупреждает констрикторное действие этих медиаторов на гладкомышечные клетки бронхов

5. Препарат также блокирует каналы мембран для прохождения ионов хлора, что способствует поляризации и стабилизации мембраны мастоцитов

Показания к применению

1. Применяются только для профилактики бронхоспазма, вызываемого различными

1) Аллергенами

2) Физической нагрузкой

3) Холодным воздухом

4) Поллютантами

2. Таким образом они наиболее эффективны при сезонной атопической астме и астме физического усилия у больных молодого возраста

Побочные эффекты

1. Раздражение горла или воздухоносных путей вследствие механического действия порошка