06.10.2014 Гемостаз Михеев В.В,

Занятие 30

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СИСТЕМУ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антикоагулянты

I. Прямого действия

1. Гепарин

А. Низкомолекулярные гепарины

2. Надропарин=Фраксипарин

3. Эноксапарин=Клексан

4. Гирудин=Лепирудин

Б. Антагонисты гепарина

- Протамина сульфат

- Полибрен

Б. Гирудиноиды

5. Бивалирудин=Ангиомакс

6. Антитромбин III=КубернинХС

7. Натрия цитрат

8. ЭДТА

II. Непрямого действия

А. Производные оксикумарина

9. Неодикумарин=Этилбискумацетат

10. Синкумар=Аценокумарол

11. Варфарин=Кумарин

12. Нафарин

13. Фепромарон

Б. Производные индандиона

14. Фенилин=Фенидоин

15. Омефин

Антикоагулянты в медицинской практике применяют для профилактики тромбозов и эмболий, особенно:

- при повышенной свертываемости крови

- при инфаркте миокарда

- прединфарктном состоянии

- при операциях на сердце и кровеносных сосудах

- при тромбоэмболиях легочных и мозговых сосудов

- тромбофлебитах конечностей и т.д. и т.п.

Противопоказанием к применению антикоагулянтов служат:

- геморрагические диатезы

- злокачественные новообразования

- ЯБ

- нарушение функции печени и почек

- беременность

Антикоагулянты прямого действия

Эти препараты взаимодействуют с факторами свертывания, находящимися непосредственно в крови. В связи с этим их эффект развивается быстро, они активны и in vivo и in vitro. Следовательно, могут использоваться для консервирования крови

Гепарин

Общие положения

1. По химической природе – мукополисахарид

2. Открыт в 1916 году Маклареном

3. Извлекают из легких и печени скота (из 1 т легких выходит 150 г препарата)

4. Является нормальным физиологическим антикоагулянтом, постоянно присутствующим

в сосудах и держащий в узде систему свертывания:

- предупреждает ее включение по случайным или малозначительным поводам

- удерживает в рациональных границах времени и масштаба процесс гемокоагуляции

5. Природный гепарин не является однородным веществом, это смесь сернокислых эфиров

мукополисахаридов разной молекулярной массы – од 2 000 до 30 000 дальтон

6. Вырабатывается преимущественно тучными клетками рыхлой соединительной ткани

и базофильными лейкоцитами и может депонироваться в различных органах

7. В обычном коммерческом гепарине лишь треть молекул обладает антикоагулянтными

свойствами, остальное – балласт, с которым связаны возможные аллергические реакции

8. Применяют в виде натриевой соли и кальциевой соли (кальципарин)

9. Активность оценивают в международных единицах действия (1 МЕ препятствует свертыванию 4 мл крови в течение 24 часов)

10. Согласно международному стандарту в 1 мг препарата должно быть 130 ЕД

11. 1 МЕ соответствует 0,0077 мг чистого гепарина

12. Плохо проникает через ГЭБ

13. Наиболее надежно подавляет свертывание крови в венах

14. Действует очень быстро

15. После однократного введения в вену эффект развивается почти сразу и продолжается

8 – 12 часов

16. Разрушается гепариназой печени и выводится почками

17. Действие ослабляют антибиотики и антигистаминные средства

Механизм действия

1. Полисахаридные цепочки гепарина несут на себе множество отрицательных зарядов

серной кислоты

2. В сосудах гепарин покрывает мономолекулярным слоем обращенную в просвет поверхность

эндотелия сосудов, сообщая ей тем самым дополнительный и сильный электроотрицательный

заряд

3. Этот заряд препятствует адгезии тромбоцитов и образованию микротромбов

4. Кроме того фрагмент молекулы гепарина (12 – 16 сульфатированных моносахаридов в составе

цепочки) связывается с белком крови – антитромбином III.

5. Этот специфический белок после этого переходит из неактивной формы в активную и

в составе комплекса с гепарином блокирует протеолитическую способность факторов

свертывания на разных этапах коагуляционного каскада

6. Результатом этого является:

- задержка активации протромбина (фактор II) IX, X, XI, XII факторов свертывания

- блокируется протеолитическая активность тромбина и фактора XIII,

обеспечивающих превращение фибриногена в фибрин и стабилизацию фибрина

7. Вводится в/в капельно не более 30 – 40 тыс.ед.; при подкожном введении возможны гематомы

Показания к применению

1. Острый инфаркт миокарда с тромбозом коронарных сосудов

2. Тромбофлебиты поверхностных вен ног – в виде мази

3. Профилактика тромбоэмболий у больных с эмболиями в анамнезе при операциях

и в ближайшем послеоперационном периоде

4. Операции на сердце и крупных сосудах

2. Тромбозы вен и артерий

3. Эмболия легочной артерии

5. Прямое переливание крови

Побочные эффекты

1. Кровотечения

2. Преходящая тромбоцитопения – 25% больных, или ее тяжелая форма – 5% больных

3. Снижение АД

4. Аллергические реакции

Противопоказания

1. Кровотечения

2. Геморрагические диатезы

3. Гемолитическая желтуха

4. Язвенная болезнь

5. Новообразования ЖКТ

6. Поражения печени и почек

7. Гемофилия

8. Тромбоцитопения

9. Передозировки опасны для жизни!

Антагонисты гепарина

Протамина сульфат, Полибрен

1. В качестве антидота гепарина используют полипептид с положительным зарядом, который связывает в крови отрицательно заряженные молекулы гепарина.

2. Вы пускается специально для этой цели в ампулах и всегда должен быть под руками

3. Применяют из расчета 1 мг протамина на 1 мг введенного ранее гепарина

4. Действие антидота проявляется сразу же и действует в течение 2 часов

5. Обычно начальные дозы составляют 50 мг, при продолжающемся кровотечении введение повторяют в той же дозе, но не превышая максимальную дозу в 150 мг в течение часа

6. Суточные дозы определены в 5 – 8 мг/кг не менее, чем в два приема с интервалами в 6 часов

7. Контроль за ПТВ обязателен

8. Возможны аллергии и падение АД

9. Полибрен несколько активнее протамина, но и более токсичен

Низкомолекулярные гепарины

Надропарин=Фраксипарин, Эноксапарин=Клексан, Гирудин=Лепирудин

1. В настоящее время предпочтение отдают низкомолекулярным фракциям гепарина (м.м. 2000 – 6000 дальтон)

2. Они обладают более выраженным и стабильным антикоагулянтным действием

3. Дают меньше осложнений и в первую очередь аллергического характера

4. Получают методом деполимеризации природного гепарина

Гирудин

1. Протеолитический фермент слюнных желез пиявок

2. Обладает уникальной способностью специфически ингибировать только активированный тромбин (фактор IIа), в том числе в тромбах

3. Его действие не зависит от наличия антитромбина

4. Производство налажено методом генной инженерии

5. Рекомбинантный гирудин пока не вошел в широкую практику, и в медицинской практике , по-прежнему, используются пиявки

Натрия цитрат

Используется только для консервации крови

Цитратный анион связывает ионы кальция в труднодиссоциирующую соль и тем самым выводит необходимый участник из реакций

В консервированной крови цитрат натрия находится в некотором (гарантирующем) избытке, поэтому при массивных гемотрансфузиях он начинает ощутимо связывать ионы кальция собственной крови больного

В результате нарушается не только процесс свертывания крови, но и другие кальций-зависимые процессы, в том числе снижается сократимость миокарда и сосудистый тонус

Для предупреждения и лечения этих осложнений гемотрансфузии целесообразно компенсировать сдвиги внутривенным введением небольших количеств раствора хлорида кальция

Антикоагулянты непрямого действия

А. Производные оксикумарина

9. Неодикумарин=Этилбискумацетат

10. Синкумар=Аценокумарол

11. Варфарин=Кумарин