Антиагреганты

Препараты, различными путями угнетающие индуцированную повреждением эндотелия агрегацию тромбоцитов или вызывающие растворение возникших агрегантов до стадии необратимого их склеивания

1. Тиклопидин=Тиклид

2. Клопидогрел=Плавикс

3. Абциксимаб=Реопро

4. Эптифибатид=Интегрилин

5. Ацетилсалициловая кислота=Аспирин=Микристин

6. Дипиридамол=Курантил

7. Сульфинпиразон=Антуран

8. Простациклин

9. Ибустрин=Индобуфен

Введение в вопрос

1. Особым свойством Тц является очень высокое сродство к коллагену и другим субэндотелиальным элементам стенки сосудов, которые обнажаются при повреждении эндотелия или расхождении его клеток, а также к несмачиваемым и лишенным отрицательного заряда поверхностям

2. Это свойство обеспечивает Тц исключительную способность к адгезии (прилипанию) к коллагену поврежденного участка сосуда

3. При этом Тц распластываются и выпускают псевдоподии, которыми могут сцепляться друг с другом и с сосудистой стенкой

4. Одновременно растет проницаемость мембран Тц и из них усиленно выделяются:

- АДФ

- Ионы кальция

- серотонин

- тромбоксан А₂

- некоторые факторы свертывания, сорбированные на поверхности Тц

5. Эти вещества воздействуют на мембраны других Тц и вовлекают их в процесс образования агрегантов

6. Этот процесс становится самоподдерживающимся и быстро приводит к образованию белого тромба

7. Такие тромбы характерны для артерий с относительно высоким АД

8. Белые тромбы препятствуют нормальному кровотоку и инициируют каскад гемокоагуляции с локальным выпадением нитей фибрина, оседанием в них эритроцитов и формированием вокруг осевого белого тромба уже красного тромба

9. В сосудах с замедленным кровотоком, прежде всего в венах, роль Тц менее значительна

10. Здесь быстро запускается коагуляционный каскад, обильно выпадают нити фибрина, в которых запутываются эритроциты с небольшой примесью Тц и сразу формируется красный тромб

11. Красные тромбы обычно имеют более удлиненную форму (типа хвоста)

12. Такой хвост может отрываться и с током венозной крови переноситься в легочные артерии и вызывать опасную для жизни эмболию

13. В начале образования белого тромба процесс является обратимым, что создает предпосылки для его ингибирования и профилактики закупорки сосудов с помощью лекарственных средств

14. Действие таких ЛВ направлено либо на рецепторы, через которые вовлекаются в агрегацию новые Тц, либо на синтез химических факторов, индуцирующих агрегацию (более перспективный путь)

15. Эффективны антиагреганты и дезагреганты в основном как профилактические средства, так как на определенной стадии и довольно быстро обратимая агрегация переходит в необратимую с прочными связями Тц друг с другом и вовлечением в процесс их сократимого белка тромбостенина и констрикцией клеток

Ацетилсалициловая кислота

Механизм действия АСК

1. Механизм действия АСК и других НПВС заключается в угнетении активности фермента циклооксигеназы

2. Этот фермент катализирует превращение арахидоновой кислоты в циклические эндоперекиси

3. В результате этого происходит угнетение биосинтеза тромбоксана А₂ - основного индуктора агрегации

4. Кроме того АСК уменьшает синтез простагландинов (H₂, G₂), которые являются триггерами агрегации

5. Антиагрегационное действие АСК связано также с ацетилированием белков плазмы, участвующих в агрегации

6. Антиагрегационное действие АСК связано также повышением содержания в тромбоцитах цАМФ, которая активирует протеинкиназу тромбоцитарной мембраны

7. Под влиянием АСК изменяется фосфолипидный состав мембран тромбоцитов, энзиматическая активность их структурных органелл, происходит фрагментация тромбоцитов

Особенности действия АСК

1. Антиагрегационный эффект АСК длится не менее 3-4 суток, что обусловлено необратимым ингибированием синтеза Тх А₂

2. Следует учитывать, что выраженность антиагрегационного действия АСК зависит от дозы. В более низких дозах АСК выраженнее ингибирует тромбоцитарную циклооксигеназу, чем циклооксигеназу эндотелия, которая обеспечивает синтез простациклина

3. Это способствует сохранению синтеза простациклина и резкому уменьшению агрегации тромбоцитов под его влиянием

4. Поэтому, с целью получения оптимального антиагрегационного эффекта, АСК следует назначать в дозе 2-4 мг на 1 кг массы тела (100 – 300 мг в сутки). Эта доза преимущественно ингибирует агрегацию тромбоцитов и очень мало изменяет антиагрегационные свойства сосудов

Показания к применению АСК

1. Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда

2. Тромбозы вен и артерий

3. Острые сосудистые энцефалопатии

4. Длительное применение АСК достоверно снижает смертность больных с ИБС

5. Предупреждает развитие и выраженность микроциркуляторных нарушений у больных с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов и тромбоцитозом

Выпускаются специальные препараты АСК

- аспирин кардио

- тромбо асс

- плидол

Применяющихся именно для профилактики тромбозов и содержащие небольшое количество препарата (100 – 300 мг) в одной таблетке

Побочные эффекты АСК

1. Диспепсические расстройства

2. Обострение язвенной болезни и гастритов

Сульфинпиразон=Антуран

1. Наряду с антиагрегационным действием обладает и антиподагрическим эффектом за счет усиления выведения мочевой кислоты

2. Механизм антиагрегационного действия сульфинпиразона сходен с таковым у АСК и заключается в угнетении синтеза трмбоксана А₂

3. Однако он в меньшей степени влияет на биосинтез прстациклина в сосудистой стенке.

4. Кроме того он обладает протективным действием в отношении эндотелия сосудов и угнетает реакции высвобождения АДФ, что приводит к торможению обратимой фазы агрегации

5. Угнетающее действие препарата на агрегацию тромбоцитов сохраняется до 72 часов

6. В крови до 95% препарата связывается с белками

7. Время полужизни составляет около 4 часов

8. Применяется для

- Профилактики и лечения венозных тромбов

- Препятствует тромбозу шунтов у пациентов с артерио-венозным анастомозом

при хроническом гемодиализе

- Более активен, чем АСК у больных с инфарктом миокарда

- Менее активен, чем АСК принарушениях мозгового кровообращения

9. Назначается в дозе по 200 мг 3-4 раза в день.

10. Лечение курсовое длительностью 1 – 1,5 месяца

11. Побочными эффектами препарата можно считать диспептические расстройства и обостения язвенной болезни желудка и гастритов

Дипиридамол = Курантил

Механизм антиагрегационного действия основан на торможении реакции высвобождения АДФ

В отличие от предыдущих препаратов, это торможение происходит за счет угнетения активности фосфодиэстеразы и увеличения содержания цАМФ, что приводит к ингибированию фосфолипазы А₂

Антиагрегационное действие дипиридамола существенным образом зависит от содержания в плазме простациклина

Поэтому препарат более активен in vitro, чем in vivo.

Кроме того препарат уменьшает разрушение и захват тромбоцитами аденозина, который является антагонистом АДФ – одного из индукторов агрегации.

Дипиридамол уменьшает поглощение серотонина тромбоцитами и тормозит их агрегацию, вызванную адреналином и коллагеном.

Исходя из механизма действия, очевидна целесообразность сочетания дипиридамола с АСК. При этом суммируется их угнетающее действие на синтез цАМФ в тромбоцитах, что усиливает торможение агрегации тромбоцитов и увеличивает дезагрегацию

Препарат применяется по тем же показаниям, что и рассмотренные выше:

- лечение инфаркта миокарда

- постоперационные тромбозы в сочетании с гепарином

- профилактика тромбоэмболических осложнений при операциях с

применением экстракорпорального кровообращения в сердечно-сосудистой хирургии

- в сочетании с антикоагулянтами улучшает прогноз при прогрессирующем гломерулонефрите

Что сравниваем	Тромбин	Викасол	Аминокапроновая к-та	Этамзилат
Группа	Средства, повышающие свертываемость крови
Подгруппа	Средство местного применения	Для системного применения. Препарат витамина К3	Для системного применения. Ингибитор фибринолиза	Агрегант Гемостатик
Механизм действия	Естественный фактор свёртывания крови	Участвует в образовании протромбина в печени	Ингибирует действие плазмина (фибринолизина)	Антигиалуронидазная активность (подавляет расщепление мукополисахаридов сосудистой стенки → ↑устойчивость капилляров и нормализует их проницаемость при патологических состояниях. Увеличивает скорость образования первичного тромба
Показания к применению	При местных кровотечениях (ссадины, порезы и т.д.)	Кровоостанавливающее средство. Антагонист антикоагулянтов непрямого действия. При повышенной кровоточивости	При хирургических вмешательствах, кровотечениях ЖКТ	Профилактика и остановка капиллярных и паренхиматозных кровотечений, оперативных вмешательствах (ЛОР-практика, офтальмология, стоматология, урология, гинекология). Кишечные и лёгочные кровотечения, геморрагический диатез, ишемический инсульт
Побочные эффекты	Нет	Противопоказан при повышенной свёртываемости крови	Артериальная гипотензия, аритмии, головокружение, тошнота, диарея, почечная недостаточность, судороги, нарушение слуха. Противопоказан при повышенной свёртываемости крови	Тошнота, диспепсия, головная боль, артериальная гипотензия

Показатели	Гепарин	Варфарин		АСК		Клопидогрел
Фармакологическая группа	Антикоагулянты			Антиагреганты
	Прямого действия	Непрямого действия		Пр. салицило-вой кислоты		Пр. тиено-пиридина
Механизм действия	В плазме крови яв-ляется кофактором антитромбина-III, участвует в инакти-вации Xa, IXa, XIIa, и IIa, факторов свер-тывания → тормо-зит переход про-тромбина в тром-бин, блокирует действие тромбина (нарушается пере-ход фибриногена в фибрин и полиме-ризация фибрина); ингибирует анти-плазмин; тормозит адгезию и агрегацию Тц	В печени конку-рентно ингиби-рует эпоксид-редуктазу, в результате нару-шается образова-ние активной формы вит.К1 (гидрохинона) → ↓ активность карбоксилазы → нарушается синтез II, VII, IX, Х фак-торов свертыва-ния на последнем этапе (карбоксили-рование глу-остатков)		В Тц ингиби-рует ЦОГ-1, нарушает образование ТХ-А2, что приводит к ↓ Са++ в Тц,→ ↓ активности GPIIb/IIIa-рец. и ↓ образование фибриногено-вых мостиком между Тц (агрегация)		Тормозит АДФ-зависи-мое образо-вание и акти-вацию тром-боцитарных GPIIb/IIIa-рец. → тормозит способность Тц к агрега-ции (↓ обра-зование фиб-риногеновых мостиком между Тц); ↑ образова-ние ПЦ-I2
Скорость развития эффекта	15-20 мин	24 час		1 час		7-8 дней
Длительность действия	4-6 ч	2-3 дня		10 дней		10 дней
Пути введения	в/в, п/к, в/м, ингаляционно, местно	Внутрь		Внутрь		Внутрь
Показания к применению	Лечение (в остром периоде) и профи-лактика тромбозов и тромбэмболий, ДВС, ИМ; опера-ции на сердце, сосудах, исполь-зование АИК, иск. почки; тромбо-флебит (местно)		Профилактика и лечение тромбозов и тромбэмболий, тромбофлебит		Профилактика тромбозов коронарных сосудов при ИБС, сосудов мозга, конечностей, глаз при ишемических заболеваниях, после операций шунтирования кровеносных сосудов
Побочные эффекты и осложнения	Кровотечение
	Диспепсия, головокружение, тромбоцитиопе-ния, выпадение волос, остеопороз, аллергия	Диарея, нару-шение функции печени, васкулит, выпадение волос		Диспепсия, язвенное пора-жение ЖКТ, бронхоспазм, тромбоцитопе-ия, нарушение ф-ции почек, аллергия		Диспепсия, головная боль, тромбоцито-пения, агра-нулоцитоз, нарушение ф-ции пече-ни, аллергия

Рецептура к занятию 30 (Средства, действующие на систему свёртывания крови)

1а. Антикоагулянт при остром инфаркте миокарда

Rp.: Heparin sodium 5 ml (1 ml – 5000 ED)

D.t.d. N. 5

S. В/в капельно 15.000 – 20.000 ЕД (до 40.000 ЕД в сутки) в 1000 мл физ.раствора.

П/к 5.000 – 10.000 ЕД каждые 4 часа

1б. Антикоагулянт непрямого действия для лечения тромбофлебита

Rp.: Tab. Warfarin 0,0025 N. 20

D.S. Внутрь по схеме (поддерживающая доза 1-3 таблетки 1 раз в сутки).

2. Антиагрегант для комплексного лечения ИБС

Rp.: Tab. Acetylsalicylic acid 0,05 (0,1) N. 20

D.S. Внутрь по 0,05-0,1-0,125 1 раз в сутки.

3. Препарат непрямого действия для лизирования тромба при инфаркте миокарда

Rp.: Alteplase 0,05

D.t.d. N. 5

S. В/в по схеме до общей дозы 0,1

4. Препарат для местного применения при кровотечении

Rp.: Thrombin 125 ED

D.t.d. N. 10 (in amp.)

S. Тампоны или гемостатические губки, смоченные раствором тромбина

(125 ЕД растворить в 10 мл изотонического раствора NaCl)

5. Препарат при передозировке варфарина

Rp.: Sol. Menadione sodii bisulfite 1% – 1 ml

D.t.d. N. 10 in amp.

S. В/м 1-2 мл 1 раз в день

6. Гемостатик из группы агрегантов при паренхиматозном кровотечении

Rp.: Tab. Etamsylate 0,25 N. 20

D.S. Внутрь по 0,5-0,75, затем через каждые 4-6 часов по 0,5

7. Ингибитор фибринолиза при кровотечении после операции на лёгком

Rp.: Sol. Aminocapronic acid 5% – 100 ml

D.t.d. N. 10

S. В/в капельно 100 мл в первый час, затем 1,0/час (до 30,0 в сутки)