02.10.2014 Гиполипидемические средства Михеев В.В.

Занятие 29 антигипоксанты. Антиоксиданты. Гипохолестеринемические и гиполипидемические средства

Антигипоксанты

Это вещества, повышающие резистентность организма или отдельных органов к кислородной недостаточности.

Выделяют две группы антигипоксантов: специфического и неспецифического действия. К первой из них (специфические антигипоксанты) относятся вещества, способные:

1. сохранять или повышать активность энергосинтезирующих процессов;

2. активировать электронтранспортную дыхательную систему митохондрий;

3. активировать ферменты биологического окисления;

4. вещества, являющиеся субстратами компенсаторных метаболических путей;

5. препараты, улучшающие транспортную функцию крови по доставке кислорода тканям.

Антигипоксанты могут иметь несколько вышеперечисленных эффектов.

Классификация. Включает производные гуанилтиомочевины, меркапто-бензимидазола и др. Активно разрабатывались на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии под руководством проф. В.М.Виноградова и проф. А.В.Смирнова в последние 30 лет. Специфические антигипоксанты имеют важное военно-медицинское значение, которое состоит в применении препаратов данной группы в условиях кислородной недостаточности (гипоксии) в замкнутых помещениях (подводные лодки, танки, бункера и т.д.) для повышения выживаемости и эффективности работы (работоспособности). Классификация представлена ниже.

Классификация антигипоксантов

1. Препараты с поливалентным действием

1. [ Гутимин ]

2. [Амтизол ]

3. Триметазидин (Предуктал, Тримектал)

4. Мельдоний (Милдронат)

2. Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства

1. Мексидол (Этилметилгидроксипиридина сульфат, Мексикор)

2. Реамберин (Меглюмина натрия сукцинат)

3. Мафусол (Натрия фумарат сложный)

4. Натрия оксибутират

3. Естественные компоненты дыхательной цепи

1. Убидекаренон (Убихинон, Коэнзим Q₁₀, Кудевита, Кудесан)

2. Цитохром С (Цитомак)

4. Искусственные редокс-системы

1. Гипоксен (Олифен)

5. Макроэргические соединения

1. Фосфокреатин (Неотон)

2. Трифосфаденин (Натрия аденозинтрифосфат)

Препараты с поливалентным действием

Триметазидин (Предуктал)

Триметазидин, также как ранолазин и милдронат относят к парциальным ингибиторам жирных кислот

Механизм действия триметазидина

1. Блокирует 3-кетоацилтиолазу, которая является одним из ключевых ферментов окисления жирных кислот

2. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот – как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), при этом никоим образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях

3. Увеличивается окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ

4. Уменьшается концентрация АМФ и АДФ

5. Тормозится накопление лактата и развитие ацидоза

6. Подавляется свободнорадикальное окисление липидов

В дополнение к этим механизмам есть ещё дополнительные:

1. Триметазидин уменьшает скорость проникновения нейтрофильных гранулоцитов в миокард после реперфузии, вследствие чего уменьшается вторичное повреждение клеточных мембран продуктами перекисного окисления липидов

2. Кроме того, он обладает антитромбоцитарным действием и эффективен для предупреждения внутрикоронарной агрегации тромбоцитов, при этом, в отличие от аспирина, не влияя на коагуляцию и время кровотечения

Показания к применению триметазидина

1. Назначение триметазидина в сочетании с бета-блокаторами, нитратами и блокаторами

кальциевых каналов способствует заметному повышению эффективности

антиангинальной терапии

2. В настоящее время препарат применяется при стенокардии напряжения

3. При постинфарктных состояниях

4. Заболеваниях, в основе которых лежит ишемия, в том числе вестибулокохлеарная и хориоретинальная ишемия

Побочные эффекты триметазидина

1. Редки – тошнота, головная боль, головокружение, бессонница

Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства

Реамберин

Механизм действия реамберина

Практическое использование в качестве антигипоксантов начали находить препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена.

Это ФАД-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с НАД-зависимыми оксидазами, может определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене – сукцината.

Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин – 1,5% раствор для инфузий. Вводится внутривенно капельно

Фармакологические эффекты реамберина

1. Антигипоксант

2. Антиоксидант

3. Дезинтоксикационное действие

Показания к применению реамберина

1. Грипп, осложнённый пневмонией

2. Острые и хронические вирусные гепатиты

3. Механическая желтуха

4. Поражения печени у наркозависимых лиц

5. Разлитой перитонит с синдромом полиорганной недостаточности

6. Тяжёлая сочетанная травма

7. Острые нарушения мозгового кровообращения(по ишемическому и геморрагическому типу)

8. Тяжелые отравления нейротропными ядами

9. Послеоперационный период у больных с дегенеративно-дистрофическими поражениями суставов

Побочные эффекты реамберина

1. Чувство жара

2. Покраснение верхней части тела (при быстром введении)

3. Защелачивание крови и мочи

Противопоказания к применению реамберина

1. Индивидуальная непереносимость препарата

2. Состояние после черепно-мозговой травмы, сопровождающееся отёком мозга

Мексидол

Однако, при применении препаратов, содержащих экзогенный сукцинат, необходимо учитывать, что он относительно плохо проникает через биологические мембраны.

Механизм действия мексидола

Более перспективным тут может быть препарат мексидол – оксиметилэтилпиридина сукцинат – представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, который обладает достаточно слабой антигипоксической активностью, но облегчает транспорт сукцината через мембраны.

Подобно эмоксипину, мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие

Фармакологические эффекты мексидола

1. Активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов

2. Оказывает модулирующие действие на некоторые мембраносвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионные каналы

3. Обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран

4. Блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов

5. Оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, улучшает синаптическую передачу

6. Улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов

Показания к применению мексидола

1. Все виды острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения

2. Инсульты

3. Перинатальное гипоксическое повреждение нервной системы у детей

4. Дисциркуляторная энцефалопатия

5. Вегето-сосудистая дистония

6. Купирование абстинентного синдрома при алкоголизме

7. Непароксизмальная наджелудочковая тахикардия

8. Комплексное лечение острых гнойно-воспалительных процессов в брюшной области (острый деструктивный панкреатит, перитонит)

9. Острые интоксикации нейролептиками

10. Психические и невротические расстройства и атеросклероз сосудов головного мозга у лиц пожилого и старческого возраста

11. Хронический гепатит

12. Применяют мексидол в/м или в/в (струйно или капельно).

Побочные эффекты мексидола

1. Тошнота

2. Горечь во рту

3. Сухость во рту

4. Сонливость

Противопоказания к применению мексидола

1. Выраженные нарушения функции печени и почек

2. Аллергия к пиридоксину

Мафусол

С обменом сукцината частично связан противогипоксический эффект препарата мафусол

Механизм действия мафусола

1. Один литр раствора для инфузий этого препарата содержит NaCl – 6.0, KCl – 0.3, MgCl – 0.12 и натрия фумарата – 14.0

2. Мафусол содержит один из компонентов цикла Кребса – фумарат, который хорошо проникает через мембраны и легко утилизируется в митохондриях

3. При наиболее жёсткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, то есть они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего

4. При этом обеспечивается сопряжённая регенерация окисленного НАД из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в НАД-зависимом звене митохондриального окисления

5. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии

6. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат

Показания к применению мафусола

1. Шок различной этиологии

– геморрагический

– ожоговый

– травматический

– операционный

2. Тяжёлые интоксикации

– перитонит

– сепсис

–кишечная непроходимость и др.

3. Острые нарушения мозгового кровообращения

– по ишемическому типу

– по геморрагическому типу

4. Мафусол вводят внутривенно и внутриартериально; вначале струйно, а при нормализации гемодинамических показателей – капельно

5. Дозы и скорость введения выбирают в соответствии с показаниями и состоянием больного. При состоянии средней тяжести вводят 2-3 литра, при тяжёлом состоянии комбинируют с кровью или кровезаместителями, при этом мафусола должна быть не менее одного литра

Побочные эффекты мафусола

1. Аллергические реакции

2. Отёк головного мозга

3. Отёк лёгких

4. Остановка дыхания (вклинивание продолговатого мозга)

Противопоказания к применению мафусола