Гипохолестеринемические и гиполипидемические средства

1. Секвестранты желчных кислот

1. Холестирамин (Квестран, Вазозан)

2. Колестипол (Колестид)

2. Статины

1. Ловастатин (Мевакор)

2. Симвастатин (Зокор)

3. Правастатин (Липостат)

4. Флувастатин (Лескол)

5. Аторвастатин (Липримар)

6. Розувастатин (Крестор, Мертенил)

3. Фибраты (производные фиброевой кислоты)

1. Фенофибрат (Липантил)

2. Ципрофибрат (Липанор)

3. Гемфиброзил (Гевилон)

4. Безафибрат (Безамидин)

4. Никотиновая кислота и ее производные

1. Никотиновая кислота (Ниацин)

2. Эндурацин

5. Других групп

1. Эзетимиб (Эзетрол)

2. Омега-3-триглицериды (Омакор)

3. Пробукол (Фенбутол)

4. Липостабил

5. Линетол

Механизмы действия гиполипидемических препаратов:

1. угнетение биосинтеза липидов и липопротеинов в печени;

2. активация захвата (эндоцитоза) липопротеинов печенью за счет стимуляции синтеза ЛП-рецепторов печени;

3. угнетение всасывания холестерина и желчных кислот из кишечника;

4. активация катаболизма холестерина, в том числе его превращения в желчные кислоты;

5. стимуляция активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов;

6. угнетение синтеза жирных кислот в печени и их освобождения из жировой ткани (угнетение липолиза);

7. повышение содержания циркулирующих антиатерогенных ЛП высокой плотности.

Анионообменные смолы. Наиболее распространен холестирамин, представляющий хлорид основной анионообменной смолы, содержащей четвертичные аммониевые группировки. Из ЖКТ не всасывается, пищеварительными ферментами не разрушается. Связывает в кишечнике жирные кислоты за счет четвертичных аммониевых группировок. Образовавшийся комплекс выделяется с экскрементами. Поэтому вещества этого типа называют еще секвестрантами желчных кислот. Всасывание холестерина из кишечника уменьшается. В печени синтез холестерина компенсаторно увеличивается. В плазме крови содержание холестерина снижается, так как преобладает выведение холестерина по сравнению с его синтезом. Кроме того, дополнительно образуются ЛП-рецепторы, способствующие более интенсивному удалению ЛП низкой плотности из плазмы. Содержание ЛП низкой плотности в крови снижается, увеличивается их катаболизм, а также катаболизм холестерина в печени. Содержание ЛП высокой плотности не меняется.

Показания к применению. Гиперлипопротеинемия второго а и б-типов. Последний вариант лечат с назначением фибратов.

Побочные эффекты проявляются запорами, тошнотой, рвотой.

К группе анионообменных смол относят также колестипол, который обладает улучшенными вкусовыми качествами и сходной с холестирамином эффективностью, и бета-ситостерин, представляющий стероидное соединение растительного происхождения.

Вторая группа антигиперлипидемических препаратов – производные фиброевой кислоты, или фибраты (клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат). Они повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛП низкой плотности печенью. Также уменьшают синтез в печени и поступление в кровь ЛП очень низкой плотности. Ингибируют синтез холестерина в печени, в основном на стадии образования мевалоновой кислоты. В результате снижается содержание ЛП очень низкой и низкой плотности. Типичный представитель группы – клофибрат (мисклерон). Хорошо всасывается из ЖКТ. В организме быстро и полностью превращается в пара-хлорфеноксиизомасляную кислоту, которая и обладает гиполипиемической активностью. Биотрансформируется в печени, выделяется в виде глюкуронидов. Терапевтический эффект начинает проявляться через 3-5 дней после начала приема препарата. Принимают препарат в течение месяцев. При длительном приеме клофибрата в крови повышается содержание ЛП высокой плотности.

Показания к применению. Все типы гиперлипопротеинемий, за исключением I типа. Наиболее эффективен при III типе гиперлипопротеинемий, поскольку снижает повышенный уровень триглицеридов и холестерина.При II типе назначают вместе с холестирамином и другими анионообменными смолами.

Новые препараты из группы фибратов менее токсичны, чем клофибрат. По эффективности гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат несколько превосходят клофибрат. Терапевтический эффект развивается медленно, к концу первого месяца лечения.

Высокой гиполипидемической активностью обладают средства, избирательно угнетающие синтез холестерина в печени, получившие название статины (ловастатин, мевастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин). Эти препараты угнетают фермент 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазу. Компенсаторно увеличивается число ЛП-рецепторов в печени, снижается количество ЛП промежуточной и низкой плотности в крови за счет увеличеия их эндоцитоза и катаболизма. Статины уменьшают также абсорбцию пищевого холестерина, незначительно повышают содержание ЛП высокой плотности в плазме. Гиполипидемическое действие проявляется быстро и достаточно выражено. Применение статинов с холестирамином потенцирует их гиполипидемическое действие.

Наиболее изучен ловастатин (мевакор). Является пролекарством. Его активный метаболит образуется в печени. Препарат назначаю внутрь 1 раз в сутки вечером. В крови препарат связывается с белками. Биотрансформируется в печени. Переносится хорошо. При комбинации с холестирамином статины назначают через 4 ч после холестирамина, поскольку он уменьшает абсорбцию статинов. По механизму действия, фармакодинамическим эффектам и кинетики другие статины сходны с ловастатином.

Показания к применению. Применяют статины при гиперлипопротеинемии второго типа (а и б) с повышенным содержанием ЛП промежуточной плотности и общего холестерина, при сочетанном повышении уровня холестерина и григлицеридов, а также при вторичной гиперлипопротеинемии, связанной с сахарным диабетом и нефротическим синдромом.

Побочные эффекты. Диспепсические проявления, головная боль, кожные сыпи, мышечные боли, миопатия.

Противопоказаны при беременности.

Никотиновая кислота (ниацин) снижает сдержание в плазме крови ЛП очень низкой плотности, в меньшей степени ЛП низкой плотности и промежуточных ЛП. Начальное снижение уровня триглицеридов отмечается через 1-4 дня, холестерина – через 5-7 дней. Никотиновая кислота угнетает липолиз в жировой ткани через активацию фосфодиэстеразы и снижение активности внутриклеточной липазы. Содержание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижается.Как результат снижается биосинтез триглицеридов и ЛП очень низкой плотности. При длительном назначении никотиновая кислота повышает содержание ЛП высокой плотности в крови.

Показания к применению. Гиперлипопротеинемии II, III, IV и V типов, особенно III и V типов. Никотиновую кислоту назначают в высоких дозах, на два порядка превышающих обычные терапевтические дозы.

К группе антиоксидантов относится и препарат пробукол (лорелко), используемый для лечения гиперлипопротеинемий. Химически он относится к бисфенолам и по структуре напоминает токоферол. Пробукол угнетает окисление ЛП низкой плотности, снижая их атерогенность. Уменьшает в крови содержание ЛП низкой плотности, стимулирует их захват печенью без активации ЛП-рецепторов, увеличивает секрецию желчных кислот. На синтез триглицеридсодержащих ЛП практически не влияет. Недостаток пробукола в том, что он снижает уровень ЛП высокой плотности в крови. Препарат назначают внутрь. Период полувыведения пробукола около месяца. Имеется эффект последействия, проявляемый в течение 3-6 недель после окончания лечения.

Показания к применению. Гиперлипопротеинемии II типа. Переносится хорошо.

Противоатеросклеротические (гипохолестеринемические и гиполипидемические) средства.

Являются важным компонентом профилактики и лечения атеросклероза и дислипиемий. Циркулирующие в плазме липопротеины состоят из липидов и белков. Липопротеины различаются размерами и плотностью. По степени убывания размеров различают:

• Хиломикроны – самые крупные ЛП, образующиеся в клетках эпителия тонкой кишки, содержат экзогенные триглицериды и холестерин;

• Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), или пре-?-липопротеины, включают в основном эндогенные триглицериды;

• Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП);

• Липопротеины низкой плотности (ЛПНП), или ?-липопротеины, включающие 40% триглицеридов и 30% холестерина;

• Липопротеины высокой плотности (ЛПВП), или ?-липопротеины, содержащие большую часть эфиров холестерина с ненасыщенными жирными кислотами, фосфолипиды и специфический белок, самые мелкие липопротеины.

Содержание липопротеинов в крови регулируется ЛП-рецепторами, в частности печени и других тканей. Лигандами этих рецепторов являются аполипопротеины (Е, В-100). С ЛП-рецепторами взаимодействуют все ЛП, которые захватываются путем эндоцитоза и утилизируются клетками. Кроме гепатоцитов ЛП утилизируют и макрофаги, в которых скапливается большое количество холестерина. Атерогенностью обладают ЛП низкой, промежуточной, очень низкой плотностью и ЛП(а). Хиломикроны и ЛП высокой плотности не атерогенны. Более того, повышение в плазме ЛП высокой и очень высокой плотности снижает риск атеросклеротического поражения сосудов. Выделяют несколько типов гиперлипопротеинемий:

I тип – гиперхиломикронемия;

II тип – гипер-?-липопротеинемия;

III тип – дис-?-липопротеинемия (в крови появляются ЛП промежуточной и очень низкой плотности);

IV тип – гиперпре-?-липопротеинемия (увеличение в крови ЛП очень низкой плотности);

V тип – гиперхиломикронемия и гиперпре-?-липопротеинемия (в крови повышается содержание хиломикронов и ЛП очень низкой плотности).

Средства, применяемые при гиперлипопротеинемиях, можно классифицировать следующим образом.

Рецептура к занятию 29 (Гиполипидемические, антигипоксанты, антиоксиданты)

1. Гиполипидемическое средство – производное фиброевой кислоты

Rp.: Caps. Fenofibrate 0,1 N. 50

D.S. Внутрь по 1 капсуле 3 раза в день во время еды

2. Препарат, угнетающий синтез холестерина для лечения гиперлипедемии

Rp.: Tab. Simvastatin 0,02; 0,04; 0,08 N. 50

D.S. Внутрь по 0,02 – 0,04 1 раз в день во время ужина

3. Антигипоксант при остром нарушении мозгового кровообращения

Rp.: Sol. Mexidol 5% - 2 ml

D.t.d. N. 20 in amp.

S. В/в капельно (струйно) 4-6 мл в 10-50 мл воды для инъекций, затем в/м по 2 мл 3 р/д

4. Антигипоксант для комплексного лечения ИБС

Rp.: Tab. Trimetazidine 0,02 N. 20

D.S. Внутрь по 1 таблетке 2-3 раза в день во время еды

5. Антиоксидант в капсулах при лучевой терапии опухолей

Rp.: Caps. Tocopherol 0,2 N. 50

D.S. Внутрь по 1 капсуле 1-2 раза в день

6. Антиоксидант для профилактики «синдрома реперфузии» (парентерально)

Rp.: Sol. Emoxipin 3% - 5 ml (1% - 1ml)

D.t.d. N. 10 in amp.

S. В/в капельно 20-30 мл 3% р-ра в 200 мл изотонического раствора 1-3 раза в день.

В/м 2-10 мл 2-3 раза в день

15