Механизм болеутоляющего действия нна

Складывается из двух компонентов - центрального и периферического

Центральный компонент связан с влиянием препаратов на таламические центры передачи афферентной болевой импульсации. На уровне таламуса они нарушают синтез простагландинов Е1, Е2 и F2-альфа, которые участвуют в проведении болевой информации в ЦНС, ингибируя ЦОГ

Периферический эффект тесно связан с противовоспалительной активностью препаратов и реализуется:

- во-первых, за счет антиэксудативного действия, что в свою очередь приводит к уменьшению воспалительного отека, оказывающего механическое давление на болевые рецепторы тканей

- во-вторых, за счет уменьшения алгогенного действия медиаторов воспаления. Этот эффект сводится к ингибирующему влиянию ННА на выработку и активность медиаторов воспаления и уменьшает воздействие на нервные окончания таких биологически активных веществ, как простагландины, брадикинин, гистамин, серотонин и других химических раздражителей

Сравнительная болеутоляющая активность некоторых ННА

Кеторолак>диклофенак>индометацин>напроксен>ибупрофен>бутадион>аспирин

Механизм противовоспалительного действия

Механизм действия ННА заключается во влиянии их на различные патогенетические звенья воспалительного процесса. Основные компоненты механизма действия универсальны для большинства препаратов, однако различные по химической структуре средства оказывают преимущественное воздействие на определенные звенья воспаления.

Следует помнить, что по характеру течения воспаление может быть острым, с преобладанием либо альтеративных, либо сосудисто-экссудативных явлений и хроническим, при котором в тканях преобладают пролиферативные и дистрофические процессы. ННА способны уменьшать проявления воспалительного процесса в обоих случаях, угнетая как процессы экссудации, так и пролиферативную активность фибробластов. Основные компоненты противовоспалительного действия НПВС показаны на рис. 2.

На стадии альтерации, экссудации и сосудистых реакций

1. Наиболее общим является угнетение биосинтеза эйкозаноидов (циклических эндопероксидов) из арахидоновой кислоты

2. Эйкозаноиды являются предшественниками таких медиаторов воспаления, как ПГЕ2, ПГF2-альфа, простациклин и тромбоксаны

3. Угнетение синтеза происходит в основном за счет ингибирования ферментного комплекса циклооксигеназы = простагландинсинтетазы (ЦОГ) (рис 3). При этом степень ингибирования как правило коррелирует с выраженностью противовоспалительной активности (табл. 2).

4. Важную роль играет влияние ННА на метаболизм и биологические эффекты других медиаторов воспаления - гистамина и серотонина. ННА уменьшают освобождение этих веществ из тканевых базофилов, снижают их образование, усиливают распад и конъюгирование

5. ННА уменьшают также флогогенные эффекты кининов, препятствуя образованию брадикинина из кининогена, что в свою очередь приводит к уменьшению образования арахидоновой кислоты.

6. Влияние на медиаторы воспаления имеет значение для действия препаратов на клеточную инфильтрацию в поздние стадии острого воспаления. Подавляя эффекты биологически активных веществ, ННА:

- угнетают хемотаксис и способность сегментоядерных гранулоцитов к фагоцитозу,

- уменьшают эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления,

- снижают их флогогенную активность.

В поздние стадии острого воспаления НПВС влияют преимущественно на эмиграцию моноцитов.

7. Показано, что ННА угнетают процессы биологического окисления, фосфорилирования и гликолиза, а также повышают активность АТФазы. Снижая интенсивность окислительного фосфорилирования ННА уменьшают энергообеспечение воспалительного процесса. Дефицит макроэргических соединений способствует также торможению эмиграции клеточных элементов крови в очаг воспаления.

8. В механизме противовоспалительного действия НПВС существенную роль играет их способность:

- замедлять перекисное окисление липидов, а следовательно замедлять повреждение клеточных и субклеточных мембран и стабилизировать мембраны лизосом, что приводит к подавлению высвобождения лизосомальных ферментов,

- а также их способность непосредственно ингибировать активность ряда литических ферментов (бета-глюкуронидаза, кислая фосфатаза, пероксидаза) (рис. 4). Эти эффекты приводят к снижению альтерации и хорошо выражены у производных пиразолона, индометацина, диклофенака, азапропазона.

9. ННА способны ингибировать коллагеназу лейкоцитов, гиалуронидазу и другие ферменты и тем самым снижать проницаемость сосудистой стенки, уменьшать экссудацию.

10. В высоких дозах ННА способны ингибировать активность белков системы комплемента, АСК может также ингибировать фактор активации комплемента.

На стадии пролиферации

Антипролиферативное действие ННА связано:

1. с уменьшением активности в очаге воспаления серотонина и брадикинина, стимулирующих деление фибробластов и образование мукополисахаридов.

2. Кроме того ННА дозозависимо угнетают синтез коллагена в фибробластах и их способность к пролиферации.

3. Эти эффекты обусловлены прямым цитотоксическим действием препаратов на данные соединительнотканные элементы.

4. Ряд ННА (индометацин, напроксен и др.) подавляют синтез ДНК, необходимой для деления клеток.

5. Определенное значение имеет также влияние ННА на содержание и обмен неколлагеновых белков – гликопротеидов, мукопротеидов и протеингликанов, имеющихся важным компонентом грануляционно-фиброзной ткани. Снижение синтеза неколлагеновых белков и соответствующее ограничение роста грануляционно-фиброзной ткани вызывают бутадион, мефенамина натриевая соль, индометацин и ряд других средств.

6. ННА могут также повышать содержание цАМФ в воспаленных тканях. При этом Бутадион и мефенамовая кислота изменяют синтез цАМФ на уровне фосфодиэстераз, а индометацин и АСК активируют аденилатциклазу. Повышение уровня цАМФ снижает митотическую активность клеток.

Таким образом, противовоспалительный эффект ННА складывается из следующих основных компонентов

1. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления, в первую очередь простагландинов, лейкотриенов, гистамина, серотонина, брадикинина и лизосомальных ферментных систем

2. Стабилизация мембран лизосом и снижение выхода повреждающих лизосомальных ферментов

3. Уменьшение проницаемости капилляров, что ограничивает экссудацию

4. Снижение выработки макроэргических соединений и энергообеспечения воспалительного процесса

5. Ограничение клеточной инфильтрации вследствие торможения хемотаксиса и снижения энергообеспечения данного процесса

6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления