25.11.2013 Аналгетики I Михеев В.В.

Занятие 17

ОПИОИДНЫЕ АНАЛГЕТИКИ

Опиоидные аналгетики – это лекарственные вещества, которые устраняют или уменьшают чувство боли, оказывая угнетающее действие на ЦНС, при сохранении других видов чувствительности и сознания.

История

Уильям Ослер назвал морфин “божественным лекарством”. Почему?

Все дело в том, что еще 100 лет назад не существовало ни антибиотиков, ни гормональных, ни антипсихотических средств. В распоряжении врачей было очень мало истинно полезных лекарственных средств. И среди них, естественно, выделялся морфин, эффективно облегчавший сильную боль различного происхождения. Кроме того, с его помощью также уменьшали диарею, кашель, тревогу и бессонницу.

Следует отметить, что термин “наркотик”, часто применяемый к веществам данной группы, неточен, поскольку “наркоз” означает сонливое или оцепенелое (ступорозное) состояние.

Термины “опиат” и “опиоидный аналгетик” более точны, так как они указывают на аналгетическое действие без погружения в сон или утраты сознания.

Чтобы не было путаницы в терминах надо помнить, что “опиаты” – это вещества, получаемые из алкалоидов опийного мака (Papaver somniferum, L.), или другими словами производные алкалоидов опия.

Источники

Источником опия (неочищенная субстанция) и одного из его очищенных извлечений (морфина) является мак снотворный. Это растение используется уже более 6000 лет (древний Египет, Греция и Рим). Интересно, что аж до XVIII века способность опия вызывать пристрастие не являлось предметом озабоченности.

Современные основы этого раздела фармакологии были заложены немецким (точнее, ганноверским) фармацевтом Ф.Сертюрнером. Он в 1803 году впервые выделил из опия чистое активное вещество, являющееся алкалоидом и имеющее щелочную реакцию. Это важнейшее событие позволило стандартизировать активность естественных продуктов. После испытаний вещества на себе и друзьях Ф.Сертюрнер предложил назвать препарат “морфием” (в современном виде - “морфин”) – в честь греческого бога сна Морфея.

Опиум получают из опийного мака, надрезая головки, после того как опали лепестки цветков. Вытекающее из надреза белое смолистое вещество постепенно твердеет и становится коричневым. В таком виде оно называется “опием” и содержит около 20 алкалоидов, в том числе морфин, кодеин, тебаин и папаверин.

Следует сразу отметить, что тебаин и папаверин не являются аналгетиками, но тебаин служит предшественником некоторых полусинтетических агонистов (например, эторфина, который используется в ветеринарии и в 500-1000 раз активнее морфина) и антагонистов (налоксон). Папаверин является вазодилататором миотропного типа действия, имеющий в настоящее время ограниченное применение в клинике, однако на его основе создан блокатор кальциевых каналов верапамил.

Основной алкалоид опия – морфин составляет примерно 10% вещества. Кодеин составляет всего 0,5% и для использования в качестве лекарства его синтезируют из морфина.

Культивирование опийного мака в настоящее время ограничено международными соглашениями, но нелегальное производство опия очень распространено и с трудом поддается контролю.

Физиология и патофизиология боли

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название "ноцицепторы". Они представляют собой окончания древовидно-разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д.

Ноцицептивными раздражителями могут быть механические, термические или химические воздействия, а также патологический процесс (например, воспаление). Известны эндогенные вещества, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения: брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и т.д. ПГЕ2 повышают чувствительность ноцицепторов к химическому и термическому раздражению.

Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по C и A волокнам и поступают в задние рога спинного мозга, где происходит первое переключение на вставочные нейроны. Далее идут три пути:

1. Восходящий афферентный тракт к ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, базальным ганглиям, лимбической системе и коре большого мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию и оценке боли с соответствующими поведенческими и вегетативными реакциями.

2. 2-й путь – передача импульсов на мотонейроны спинного мозга, что проявляется двигательными рефлексами.

3. 3-й осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая иннервация.

Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Она представлена комплексом структур, оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны. В наличие имеется также большое количество пептидов с аналгетической активностью.

Наркотические аналгетики имитируют эффекты эндогенных опиоидных пептидов (энкефалинов и эндорфинов), которые функционируют в различных отделах ЦНС и периферических тканях. Наиболее изучено их значение для функции ноцицептивной и антиноцицептивной систем.

Наркотические аналгетики влияют главным образом на неспецифический, многонейронный путь ноцицептивной системы. Они нарушают поступление болевых импульсов к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу, увеличивают интервал переносимости боли, т. е. повышают порог болевой чувствительности. Наркотические аналгетики предупреждают нарушение функции сердечно-сосудистой системы, возникновение страха, страдания, ужаса, связанные с болью. Сильные аналгетики (фентанил) способны подавлять проведение возбуждения и по специфическому ноцицептивному пути. Кроме того, наркотические аналгетики активируют антиноцицептивную систему через опиатные рецепторы.

Классификация опиоидных анальгетиков

1. Производные пиперидинфенантрена

1. Морфин

2. Бупренорфин (Бупранал, Норфин)

3. Кодеин

4. Омнопон (новогаленовый препарат опия)

2. Производные фенилпиперидина

1. Тримеперидин (Промедол)

2. Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин (Просидол)

3. Фентанил (Дюрогезик – ТТС)

3. Производные морфинана

1. Налбуфин (Нубаин)

2. Буторфанол (Морадол)

4. Других групп

1. Трамадол (Трамал)

Классификация опиоидергических средств по характеру действия на опиатные рецепторы

1. Агонисты: Морфин, Тримеперидин, Фентанил, Трамадол

2. Частичный агонист: Бупренорфин

3. Агонисты-антагонисты: Налбуфин, Буторфанол

4. Антагонисты: Налоксон, Налтрексон.

Фармакокинетика

Всасывание

Большинство опиоидных аналгетиков хорошо всасывается из мест:

- подкожного;

- внутримышечного введения, а также

- со слизистой носа;

- со слизистой полости рта,

- со слизистой ЖКТ.

Кроме того, возможность проникновения фентанила через кожу сделала трансдермальный путь одним из важных путей введения этого препарата.

Однако, хотя всасывание через слизистую ЖКТ достаточно быстрое, следует учитывать, что биодоступность некоторых соединений при пероральном приеме может быть значительно снижена вследствие выраженного эффекта первого прохождения (в данном случае происходит образование глюкуронидов в печени).

Следовательно, доза для приема внутрь должна быть увеличена по сравнению с дозой для парентерального введения.

Так как количество фермента, ответственного за данную реакцию, весьма вариабельно у разных людей, эффективную дозу для приема внутрь трудно предсказать.

Распределение

Поступление опиоидов в органы и ткани зависит от ряда физиологических и химических факторов.

Несмотря на то, что опиоиды связываются с протеинами плазмы с разным аффинитетом, они быстро покидают кровь и накапливаются в наибольших концентрациях в тканях с высоким уровнем перфузии, такие как легкие, печень, почки и селезенка.

Скелетная мускулатура фиксирует эти препараты в меньшей степени, однако она служит основным резервуаром веществ из-за своей большой массы.

Накопление в жировой ткани тоже имеет большое значение, особенно после частого введения больших доз высоколипофильных опиоидов, которые медленно метаболизируются (например, фентанил).

Концентрации опиоидов в мозгу обычно относительно невысоки по сравнению с другими органами и тканями в связи с наличием ГЭБ. Однако, надо всегда помнить, что через ГЭБ могут легко проникать вещества, в которых замещен гидроксил в положении С3, например героин и кодеин.

ГЭБ отсутствует у новорожденных. Т.к. опиоидные аналгетики проникают через плаценту, их применение для обезболивания в акушерстве может привести к рождению ребенка с угнетением дыхания.

Метаболизм

Значительная часть опиоидов превращается в полярные метаболиты, которые затем быстро экскретируются почками.

Соединения, имеющие свободные гидроксильные группы (морфин и леворфанол), легко конъюгируют с глюкуроновой кислотой.

Эфиры (мепиридин, героин) быстро гидролизуются тканевыми эстеразами.

Опиоиды подвергаются в печени также N-деметилированию, но это не основной путь метаболизма.

Экскреция

Полярные метаболиты опиоидов экскретируются главным образом с мочой. Через почки выводится и небольшое количество неизмененного вещества. Глюкурониды экскретируются в желчь, но этим путем выводится только малая часть опиоидов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Наркотические аналгетики имитируют эффекты эндогенных опиоидных пептидов энкефалинов и эндорфинов), которые функционируют в различных отделах ЦНС и периферических тканях. Наиболее изучено их значение для функции ноцицептивной и антиноцицептивной систем

Типы рецепторов

Различают несколько видов опиоидных рецепторов, названных буквами греческого алфавита: μ (мю), κ (каппа), δ (дельта), σ (сигма) и ε (эпсилон). Они локализованы преимущественно на пресинаптических

окончаниях аксонов других нейронов, тормозя высвобождение их медиаторов (прежде всего норэпинефрина и серотонина), а также медиаторов, участвующих в проведении болевых импульсов.

Характеристика предполагаемых типов опиоидных рецепторов

Свойства рецепторов	Мю	Каппа	Дельта
1	2	3	4
Функциональное значение	Контроль за проведением и восприятием боли, сенсорной интеграцией, формированием вегетативных ответов	Контроль за проведением и восприятием боли, сенсорной интеграцией, формированием вегетативных ответов	Участие в регуляции эмоционального поведения, в судорожных реакциях, в вегетативных ответах
Преимущественная локализация в мозгу	Околоводопроводное серое вещество, срединный шов, таламус, кора мозга (I, IV слои)	Кора мозга (V, VI слои), молекулярный слой зубчатого ядра	Гиппокамп, миндалина, гипоталамус, бледный шар, кора мозга (II, III, V слои)
Предполагаемые эффекты	Аналгезия, эйфория, физическая зависимость, угнетение дыхания, снижение моторики пищеварительного тракта, брадикардия, миоз	Аналгезия, седативный эффект, дисфория, психозомиметический эффект (связан также с активацией σ-рецпторов)	Аналгезия
Представительство в спинном мозгу	Широкое	Незначительное	Не ясно
Представительство в стенке кишечника	Имеется	Имеется	Нет
Агонисты с избирательным действием	Суфентанил	Динорфин	Дельтакефалин
Эндогенные активаторы	β-Эндорфин, мет-энкефалин	Динорфин	Лей-энкефалин
Экзогенные активаторы	Морфин, фентанил, тримеперидин	Пентазоцин (активирует также σ-рецепторы), налбуфин, буторфанол, бупренорфин	-
Взаимодействие с налорфином (агонист-антагонист)	Антагонизм	Синергизм	Слабый антагонизм
Взаимодействие с налоксоном (антагонист)	Антагонизм	Слабый антагонизм	Слабый антагонизм

Клеточные эффекты

Опиоиды оказывают свое действие или путем гиперполяризации и торможения постсинаптических нейронов (возможно, за счет увеличения выхода ионов калия) или уменьшая вход ионов кальция в пресинаптические нервные окончания, тем самым снижая высвобождение медиатора.

На молекулярном уровне опиоидные рецепторы сопряжены с G-белками и, следовательно, могут влиять на транспорт ионов, внутриклеточное распределение кальция и фосфорилирование белков.

Активация μ и δ-рецепторов при участии G-белков приводит к увеличению проницаемости К⁺-каналов и гиперполяризации мембран нейронов. Активация к-рецепторов уменьшает проницаемость Са²⁺-каналов мембран нейронов. Таким образом, активация опиоидных рецепторов приводит к угнетению синаптической передачи в ЦНС и кишечнике.

Толерантность и физическая зависимость

При повторном применении в терапевтических дозах морфина и его аналогов происходит постепенная потеря эффективности, то есть развивается толерантность. Для получения ответа, равного по силе начальному, приходится вводить увеличенную дозу.

С развитием толерантности формируется и физическая зависимость, при которой становится необходимым продолжение введение вещества для предупреждения возникновения характерного синдрома

отмены или абстиненции.

Механизм развития толерантности и физической зависимости не определяется фармакокинетическими факторами, а представляет собой истинную клеточную адаптивную реакцию. Эта реакция обусловлена изменениями системы вторичных мессенджеров, связанных с током кальция, ингибированием аденилатциклазы и синтезом G-белков.

Хроническое воздействие и толерантность к действию опиоидов сопровождается увеличением концентрации кальция внутри клетки в отличие от эффекта однократного введения, когда уровень ионов кальция снижается. Эффект, видимо, связан с изменением способности рецептора соединяться с G-белками и up-регуляцией системы цАМФ. Кроме того, число рецепторов может понижаться из-за снижения синтеза или “интернализации”.

Эффекты агонистов (морфина и его аналогов)

Эффекты, характерные для морфина, как эталона агонистов опиоидных рецепторов свойственны и другим агонистам. Смешанные агонисты-антагонисты, если их вводят больному, который НЕ получал в ближайшее предшествующее время вещество агонист, также вызывают аналгезию, но с некоторыми вариациями в эффекте.

Чистые антагонисты и смешанные агонисты-антагонисты, если их вводят пациенту, которому предварительно был введен агонист, проявляют совершенно другие свойства.

Влияние на центральную нервную систему

Основные эффекты опиоидных аналгетиков, имеющих сродство к мю-рецепторам, связаны с влиянием на ЦНС.

1. Аналгезия. Ощущение боли, независимо от ее природы, определяется восприятием ноцицептивного раздражителя и реакцией организма на него. Экспериментальные и клинические наблюдения показывают, что опиоидные аналгетики могут увеличивать порог болевого восприятия, однако изменение реакции на боль может быть оценено только по субъективным ощущениям больного. При наличии эффективной аналгезии боль может еще восприниматься больным, но даже при сильной боли устраняется ее всепоглощающий и деструктивный характер.

2. Эйфория. Обычно после введения морфина больной, ощущающий боль (или наркоман) испытывает приятные ощущения и у них исчезают чувства тревоги и дискомфорта. Однако, у некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли скорее развивается дисфория, а не приятные ощущения. Дисфория сопровождается беспокойством и разбитостью.

В целом, при наличии показаний к применению опиоидного аналгетика наиболее частый аффективный ответ – эйфория.

3. Седативный эффект. Сонливость и затуманивание сознания являются частыми спутниками действия опиоидов. Может также наблюдаться нарушение способности к рассуждению. Амнезии не наблюдается или она незначительна.

У молодых здоровых людей сон вызывается чаще, чем у пожилых. Как правило, сон неглубокий, однако, сочетание морфина с другими веществами, угнетающими ЦНС (например, седативно-гипнотическими средствами) может потенцировать эффект последних.

Более выраженное седативное действие характерно для производных фенантрена и в меньшей степени свойственно синтетическим веществам, таким как фентанил.

Морфин в стандартной аналгетической дозе нарушает нормальное соотношение БДГ- и МДГ-фаз сна. Этот эффект, вероятно, характерен для всех опиоидов.

4. Угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров. Все опиоидные аналгетики могут вызывать значительное угнетение дыхания за счет торможения стволовых механизмов его регуляции. P

углекислого газа альвеолярного воздуха может возрастать, но наиболее важная сторона этого угнетающего эффекта – подавление реактивности на двуокись углерода.

Степень угнетения дыхания зависит от дозы опиоидов, и на него влияет характер других сенсорных потоков. Вызванное опиоидами угнетение дыхания можно частично преодолеть различными раздражителями.. Поэтому, если на фоне аналгезии действие сильного болевого раздражителя прекращается, угнетение дыхания может неожиданно стать очень выраженным.

Небольшое и умеренное снижение дыхательной функции, определяемое по увеличению PCO2, как правило, легко переносится пациентами без сопутствующей респираторной патологии. Однако значительно хуже переносят этот эффект лица с:

- повышенным внутричерепным давлением;

- астмой;

- хроническими обструктивными заболеваниями легких;

- легочным сердцем.

5. Подавление кашлевого рефлекса. Хорошо известный эффект опиоидов. При патологическом кашле и для поддержки вентиляции через эндотрахеальную трубку вводится кодеин. Однако подавление кашля опиоидами может привести к накоплению секрета с последующей обструкцией дыхательных путей и ателектазом. К данному эффекту опиоидов может развиваться толерантность.

6. Миоз. Сужение зрачка наблюдается при действии почти всех опиоидных агонистов. Миоз относится к эффектам, к которым толерантность не развивается или развивается в малой степени. Этот признак чрезвычайно важен для диагностики передозировки, так как даже у наркоманов, толерантных к большим дозам опиоидов, наблюдается миоз. Эффект можно устранить атропином и опиоидными антагонистами.

7. Ригидность мышц туловища. После введения ряда опиоидов происходит повышение тонуса скелетной мускулатуры. Считают, что это действие опиоидов реализуется на спинальном, но не супраспинальном уровне.

Ригидность уменьшает эффективность работы грудных мышц, что может ухудшать легочную вентиляцию. Эффект наиболее выражен при быстром внутривенном введении больших доз липофильных или неполярных опиоидов (фентанил) и может быть устранен опиоидными антагонистами.

8. Тошнота и рвота. Опиоидные аналгетики активируют триггерную хеморецепторную зону мозгового ствола и могут вызывать тошноту и рвоту. Они оказывают определенное влияние и на вестибулярный аппарат, так как при движении возникновение тошноты и рвоты учащается.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Большинство опиоидов не оказывают заметного прямого действия на сердце, сердечный ритм (за исключением брадикардии) и артериальное давление. Исключения из этого правила будут рассмотрены при характеристике отдельных препаратов.

АД обычно остается стабильным у лиц, получающих опиоиды, до тех пор пока не возникает нагрузки, при которой может возникнуть гипотензия. Этот гипотензивный эффект, вероятно, связан с расширением периферических артерий и вен, возникающим по разным причинам, включая высвобождение гистамина и подавление центральных механизмов вазомоторной стабилизации.

Заметного влияния на сердечный выброс и ЭКГ, как правило, не отмечается. Однако следует соблюдать осторожность у больных гиповолемией, так как эти больные чувствительны к снижению АД.

Если не происходит увеличения PCO2, то опиоидные аналгетики мало изменяют мозговое кровообращение. Накопление двуокиси углерода приводит к расширению и, соответственно, уменьшению сопротивления мозговых сосудов, увеличивает мозговой кровоток и повышает внутричерепное давление.

Влияние на ЖКТ

Запор – хорошо известный эффект опиоидов. Опиоидные рецепторы имеют высокую плотность в ЖКТ, и обстипационный эффект опиоидов опосредован действием, как на местную нервную регуляцию, так и на ЦНС. Местный эффект обусловлен тем, что энкефалин и родственные ему опиоидные пептиды присутствуют в некоторых секретомоторных и промежуточных нейронах в нервной системе кишечника. Возможно, они ингибируют выделение ацетилхолина и тем самым подавляют перистальтику. Могут стимулировать секрецию.

Моторика желудка может понижаться, тогда как тонус, особенно тела желудка, возрастать; базальная

секреция понижается.

Тонус мускулатуры тонкого кишечника повышается, появляются периодические спазмы, но

амплитуда непропульсивных сокращений заметно снижается.

В толстом кишечнике пропульсивные перистальтические волны ослабевают, но тонус возрастает, что ведет к задержке прохождения каловых масс и повышает адсорбцию воды - возникает запор.

Влияние на толстый кишечник определяет показания для применения опиоидов при диарее.

Влияние на желчевыводящие пути

Опиоиды вызывают сокращение гладкой мускулатуры билиарного тракта, в результате чего могут возникать колики.

Может сокращаться сфинктер Одди, что приводит к рефлюксу билиарного и панкреатического секретов и повышению уровней амилазы и липазы в плазме.

Влияние на мочеполовую систему

Опиоиды подавляют функцию почек. Полагают, что у человека это является следствием снижения почечного кровотока.

В опытах на животных показано, что наряду с понижением почечной перфузии, уменьшение мочеотделения является следствием повышения секреции антидиуретического гормона.

После терапевтических доз опиоидных аналгетиков повышается тонус мочеточника и мочевого пузыря.

Увеличение тонуса сфинктера уретры может способствовать задержке мочи, особенно в послеоперационном периоде.

При почечнокаменной болезни вследствие повышения тонуса мочеточника возможно возникновение почечной колики.

Влияние на миометрий

Опиоидные аналгетики могут удлинять родовой акт. Механизм этого действия неясен, но снижение тонуса матки может быть связано как с центральным, так и с периферическим эффектами препаратов.

Нейроэндокринные эффекты

Опиоидные аналгетики стимулируют высвобождение:

а) антидиуретического гормона,

б) пролактина,

в) соматотропина.

При этом они тормозят выделение лютеинизирующего гормона. Эти эффекты могут отражать регулирующую роль эндогенных опиоидных пептидов в деятельности соответствующих нейроэндокринных систем и, вероятно, опосредуются влиянием на гипоталамус.

Другие эффекты

В терапевтических дозах опиоидные аналгетики вызывают покраснение кожи и ощущение тепла, иногда сочетающиеся с усиленным потоотделением и зудом. Эти реакции могут быть связаны с центральными эффектами и выделением гистамина.

Эффекты смешанных агонистов-антагонистов.

Пентазоцин и другие опиоиды, обладающие агонистическими эффектами на одни опиоидные рецепторы и антагонистическими на другие, обычно вызывают седативное действие в дополнение к аналгезии, когда назначаются в терапевтических дозах.

В больших дозах наблюдаются потливость, головокружение, тошнота, но выраженное угнетение дыхания менее характерно по сравнению с чистыми агонистами. Если происходит угнетение дыхания, его можно устранить налоксоном, но не такими агонистами-антагонистами, как налорфин.

После применения смешанных агонистов-антагонистов иногда отмечают возникновение психомиметических эффектов с галлюцинациями, ночными кошмарами и тревогой.

Клиническая фармакология опиоидных аналгетиков

Основные и побочные эффекты опиоидных аналгетиков

Nп/п	Основные эффекты	Побочные эффекты
1.	Выраженная аналгезия	Беспокойство (при дисфории)
2.	Угнетение кашлевого центра	Дрожание (при дисфории)
3.	Седация	Гиперактивность (при дисфории)
4.	Подавление тревоги (анксиолитический эффект) и агрессивности	Угнетение дыхания
5.	Обстипация	Тошнота
6.		Рвота
7.		Повышение внутричерепного давления
8.		Постуральная гипотензия, усиленная при гиповолемии
9.		Запор
10.		Задержка мочи
11.		Зуд в области крыльев носа, крапивница (чаще при парентеральном введении)

Применение опиоидных аналгетиков в клинике

Аналгезия. Тяжелая, постоянная боль утихает при назначении более эффективных опиоидов, тогда как острая, кратковременная боль подавляется ими не столь хорошо. Следует попытаться количественно оценить боль, и эта информация должна использоваться для выбора подходящего лекарства и контроля его действия.

В процессе выбора особое значение имеют обоснование пути введения (внутрь или парентерально), длительность лечения, а также информация о применении опиоидов в прошлом. По аналгетической активности основные наркотические аналгетики располагаются в следующем порядке:

фентанил>бупренорфин>буторфанол>морфин>омнопон>трамадол>промедол>пентазоцин>кодеин