1. Толерантность.

Хотя развитие толерантности начинается после первой же дозы опиоида, она обычно не проявляется клинически ранее чем через 2-3 недели частого введения обычных терапевтических доз. Толерантность развивается в большей степени при введении больших доз через короткие интервалы и менее выражена при введении малых доз с длительными интервалами между введениями.

В зависимости от вещества и регистрируемого эффекта толерантность может приводить к 35-кратному увеличению действующей дозы. Выраженная толерантность обычно развивается к аналгетическому, эйфоризирующему эффектам и угнетению дыхания. Так, например, остановка дыхания у обычного пациента при отсутствии толерантности может наблюдаться при введении морфина в дозе 60 мг, тогда как у наркомана, толерантного к опиоидам, введение морфина в дозе 2000 мг с интервалами в 2-3 часа может не вызвать заметного угнетения дыхания.

Толерантность развивается также к антидиуретическому, рвотному и гипотензивному, но не к миотическому, судорожному и обстипационному эффектам.

Толерантность к эйфоризирующему и респираторному эффектам опиоидов уменьшается в течение нескольких дней после прекращения введения препарата. Привыкание к рвотному эффекту может сохраняться в течение нескольких месяцев. Скорость, с которой толерантность появляется и исчезает, так же как и степень толерантности к разным опиоидным аналгетикам, может различаться.

Кросс-толерантность. (Перекрестная толерантность). Является важной характеристикой опиоидов и подразумевает, что пациент, толерантный к морфину, будет толерантен и к другим опиоидным агонистам.

Толерантность развивается также к действию аналгетиков группы смешанных агонистов-антагонистов, но в меньшей степени, чем к действию агонистов. Такие эффекты, как галлюцинации, заторможенность, гипотермия и угнетение дыхания снижаются после повторного их применения. Однако толерантность к агонистам-антагонистам обычно не сочетается с толерантностью к опиоидам-агонистам. Важно отметить, что толерантность НЕ развивается к антагонистическим эффектам ни смешанных агонистов-антагонистов, ни чистых антагонистов.

2. Физическая зависимость.

Развитие физической зависимости – неизменный спутник толерантности к опиоидам мю-типа после их повторного введения.

Невозможность продолжения введения препарата приводит к характерному синдрому отмены – абстинентному синдрому, который отражает преувеличенные эффекты отдачи основных фармакологических свойств опиоидов. Симптомы и признаки отмены включают:

1) насморк, 8) мидриаз,

2) слезотечение, 9) мышечные боли,

3) зевание, 10) рвоту,

4) озноб, 11) диарею,

5) пилоэрекцию (гусиная кожа); 12) тревогу

6) гипервентиляцию, 13) враждебность.

7) гипертермию;

Число и интенсивность признаков и симптомов определяется степенью физической зависимости. Введение опиоида в этот период подавляет проявления абстиненции почти немедленно.

Начало, продолжительность и интенсивность абстиненции зависят от препарата и могут быть связаны с его биологическим периодом полувыведения. В случае морфина и героина признаки синдрома отмены обычно проявляются через 6-10 часов после последней дозы. Максимум наблюдается через 36-48

часов, после чего выраженность большинства признаков и симптомов постепенно снижается. К пятому дню большинство эффектов исчезает, но некоторые могут сохраняться в течение месяцев.

В случае смешанных агонистов-антагонистов признаки и симптомы абстинентного синдрома могут проявляться при резком прекращении повторных введений пентазоцина, циклазоцина или налорфина, но этот синдром отличается от того, который вызывают морфин и другие агонисты. Для этого состояния характерны тревога, отсутствие аппетита, потеря веса, тахикардия, озноб, повышение температуры и схваткообразные боли в животе.

После исчезновения признаков абстиненции исчезает также толерантность, что проявляется восстановлением чувствительности к опиоидным агонистам. Однако, несмотря на утрату физической зависимости от опиоида, влечение к нему может сохраняться многие месяцы.

Преципитированный (стимулированный) антагонистом – преходящий и интенсивный абстинентный синдром может быть вызван у субъекта с физической зависимостью от опиоидов после введения налоксона или другого антагониста. В течение 3 минут после инъекции антагониста появляются признаки и симптомы, сходные с теми, которые наблюдаются после прекращения приема наркотика, максимум достигается через 10-20 минут, синдром ослабевает в течение часа.