18.11.2013 Снотворные средства Михеев В.В.

18.11.2013 Снотворные средства Михеев В.В.

Занятие 15

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА, СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ

К снотворным средствам относятся вещества разных фармакологических групп, которые способны вызывать состояние, подобное естественному сну

1. Производные барбитуровой кислоты

1. Циклобарбитал в составе препарата «Реладорм» (0,1 циклобарбитала, 0,01 диазепама)

2. Фенобарбитал

2. Производные бензодиазепина

3. Оксазепам (Нозепам, Тазепам)

4. Мидазолам (Дормикум, Фулсед)

5. Нитразепам (Радедорм, Эуноктин)

3. Бензодиазепиноподобные средства

Производные пирролопиразина

6. Зопиклон (Имован, Релаксон)

Производные имидазопиридина

7. Золпидем (Ивадал, Нитрест, Санвал, Сновител)

Производные пиразолопиримидина

8. Залеплон (Анданте)

3. Агонисты мелатониновых рецепторов

- синтетический аналог гормона эпифиза

9. Мелатонин (Мелаксен, Циркадин)

4. Производные ГАМК

10. Натрия оксибутират

11. Фенибут (Анвифен)

5. Другие средства, обладающие снотворным, седативным, анксиолитическим действием

12. Доксиламин (Донормил)

13. Хлоропирамин (Супрастин)

14. Дифенгидрамин (Димедрол)

15. Препараты валерианы, пустырника

16. Корвалол

17. Диазепам (Сибазон, Реланиум, Седуксен)

18. Хлордиазепоксид (Элениум)

19. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам)

Основные виды нарушения сна

1. Затрудненное засыпание

2. Поверхностный сон с частыми пробуждениями

3. Укороченный сон из-за раннего пробуждения

Основные требования к препаратам, используемым для коррекции расстройств сна

Три "должно"

1. "Идеальное" снотворное должно способствовать быстрому засыпанию

2. "Идеальное" снотворное должно обеспечивать стабильное засыпание

3. "Идеальное" снотворное должно вызывать сон нормальной физиологической

продолжительности (6-8 часов)

Восемь "не должно"

1. "Идеальное" снотворное не должно угнетать дыхание

2. "Идеальное" снотворное не должно угнетать сердечно-сосудистую систему

3. "Идеальное" снотворное не должно поражать паренхиматозные органы

4. "Идеальное" снотворное не должно кумулироваться в организме

5. "Идеальное" снотворное не должно вызывать привыкания при повторных приемах

6. "Идеальное" снотворное не должно вызывать лекарственной зависимости

7. "Идеальное" снотворное не должно оказывать тератогенного эффекта

8. "Идеальное" снотворное не должно нарушать физиологическую структуру сна

Ни одно из используемых в настоящее время снотворных средств не отвечает всем этим требованиям!!!

При нарушениях сна применяются также по специальным показаниям препараты из других фармакологических групп:

1. седативные,

2. нейролептики в малых дозах,

3. антидепрессанты

СС способствуют развитию и нормализации сна. Нормальный сон здорового человека длится 6-8 часов и включает 4-6 циклов, состоящих из медленного сна и быстрого сна. Медленный сон неодинаков по глубине и включает 4 стадии:

- дремотное состояние

- поверхностный сон

- сон средней глубины с характерными "сонными" веретенами

- глубокий сон

3 и 4 стадии иногда объединяют и называют "дельта"- сном

СС, обладая разными структурами и нейромедиаторными механизмами действия, по-разному изменяют физиологическую структуру сна. Эти различия имеют значение для правильного выбора препарата при лечении инсомний разного типа

Механизм действия барбитуратов

В качестве СС барбитураты применяются уже более 100 лет и механизм их гипнотического действия достаточно хорошо изучен. Являясь веществами общеугнетающего действия, они нарушают проницаемость электровозбудимой мембраны нейронов для ионов натрия, калия и кальция и тем самым угнетают генерацию потенциала действия. Поэтому в зависимости от дозы они вызывают

- сначала седативный эффект

- потом гипнотический эффект

- в больших дозах – наркоз

В наибольшей степени барбитураты нарушают синаптическое проведение в ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга - восходящей ретикулярной активирующей системе (ВРАС), действуя как на пре-, так и на постсинаптическом уровне. Подавление барбитуратами активирующих ретикулярных влияний приводит к удлинению фазы медленного сна (МС), в то время как торможение нейрональной активности ядер моста сопровождается укорочением или подавлением фазы быстрого сна (БС)

Нейромедиаторные механизм действия барбитуратов заключается в подавлении адренергической и серотонинергической медиации и усилении ГАМК-ергической медиации:

1. Они воздействуют на специфические барбитуратные рецепторы, которые включены в общий комплекс ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов.

2. Барбитураты прямо не влияют на собственно бензодиазепиновые рецепторы, но увеличивают их аффинитет к бензодиазепинам

3. Кроме того, они усиливают связывание ГАМК и ее агонистов со специфическими ГАМК-рецепторами и удлиняют время отщепления молекулы ГАМК от рецептора.

4. Под влиянием барбитуратов увеличивается кальций-зависимое высвобождение ГАМК и усиливается ее влияние на хлорные каналы, что сопровождается гиперполяризацией мембраны.

5. Барбитураты могут и сами воздействовать на хлорные каналы, удлиняя время их нахождения в раскрытом состоянии, то есть оказывать ГАМК-миметическое действие.

Барбитураты являются препаратами широкого спектра действия

Основные фармакологические эффекты барбитуратов

1. Сокращение длительности засыпания

2. Увеличение общей продолжительности сна как при его сокращении, так и при сохранении физиологической продолжительности сна

3. Уменьшение частоты эпизодов пробуждения во время ночного сна

Другие фармакологические эффекты барбитуратов

4. Противосудорожный эффект

5. Наркотизирующий эффект

6. Нарушение структуры нормального сна, что проявляется

- поверхностным и беспокойным сном

- выраженными, негативно окрашенными сновидениями

- тяжелым пробуждением

- отсутствием ощущения отдыха

- последействием (сонливость, заторможенность)

7. Снижение хеморецепторной и гипоксической регуляции дыхания в "снотворных дозах"

8. Снижение АД

9. Снижение сократимости миокарда

10. Снижение венозного возврата к сердцу, незначительная гипотензия и брадикардия в "снотворных дозах"

11. Снижение тонуса гладкой мускулатуры ЖКТ и амплитуды сокращений кишечника, что замедляет опорожнение кишечника и может быть причиной запоров при их длительном применении

12. Индукция окислительных энзимов печени, где барбитураты в синергизме с цитохромом Р-450 и микросомальными ферментами повышают скорость биотрансформации многих эндогенных и экзогенных, в том числе и лекарственных субстанций

13. Нарушение желчеобразования и желчевыделения

14. Незначительное торможение реабсорбции глюкозы и некоторых ионов в почках в "снотворных дозах"

15. Снижение перфузии внутренних органов

16. Не меняют тонус мочевого пузыря, уретры и миометрия

Побочные эффекты барбитуратов

1. Нарушение структуры сна, причем как МС, так и БС, а главное – их соотношение и ритмику

– изменения МС начинаются уже на его 1-2 стадиях и проявляются увеличением быстрой ЭЭГ-активности (тета-ритм) в течение сна

– дельта-сон значительно укорачивается

– латентный период БС удлиняется, а число циклов БС уменьшается

2. Феномен "отдачи" при отмене барбитуратов

– доля БС увеличивается до 40% от общей продолжительности ночного сна, что увеличивает опасность приступов стенокардии, инфарктов миокарда и других патологий

– прогрессирование бессонницы

– тревожность

– мышечные подергивания

– дрожание рук

– слабость

– головокружение

– нарушение зрения

– у невротизированных и пожилых лиц может наблюдаться

– спутанность сознания

– ночные кошмары

– диспепсические расстройства

3. Способность к кумуляции

4. Последействие

– вялость

– сонливость

– снижение работоспособности

5. В ряде случаев возможны аллергические реакции

6. Развитие толерантности, в том числе перекрестной с бензодиазепинами

7. Развитие психической и физической зависимости

Отравления барбитуратами

Общая характеристика

Иногда отравление возникает при приеме препарата в дозе всего в 10 раз превышающей снотворную.

Более токсичны препараты средней продолжительности действия, т.к. они обладают более высокой липоидотропностью по сравнению с полярными длительнодействующими препаратами типа фенобарбитала

При отравлении барбитуратами преобладают симптомы угнетения ЦНС и ССС

Умеренная интоксикация соответствует состоянию алкогольного опьянения, а при тяжелой – развивается кома

Дозы всех барбитуратов, вызывающие отравления, существенно снижаются на фоне этанола.

Признаки

1. Рефлексы заторможены

2. Угнетение дыхания, оно становится поверхностным и неритмичным

3. Зрачки сужены и не реагируют на свет. По мере развития гипоксии и комы зрачки расширяются

4. Угнетение сердечной деятельности

5. Понижение температуры тела

6. Потеря сознания

7. Нарушение функции почек

8. Коллапс

Мероприятия

1. Вообще это сложная задача и выполнить ее эффективно можно только в стационарных условиях

2. Не существует специфического антидота

3. Промывание желудка

4. Гемодиализ

5. Переливание крови

6. Согревание больного

7. Назначение стимуляторов ЦНС

8. Назначение дыхательных аналептиков

9. Назначение кардио- и вазостимулирующих средств (особенно эффективны дофамин и добутамин)

10. Поддержание адекватной вентиляции легких

11. Профилактика ателектазов и пневмоний (рекомендуется превентивное назначение антибиотиков)

Таким образом, неблагоприятное влияние барбитуратов на цикл "бодрствование-сон" и фазовую структуру сна, их другие многочисленные недостатки и побочные эффекты, свидетельствуют о том, что они мало пригодны в качестве снотворных средств, особенно для коррекции стойких инсомний