Большие иммунодепрессанты
Применяются для лечения тяжелых, не поддающихся лечению другими препаратами форм ревматоидного артрита, системной красной волчанки, других коллагенозов и аутоиммунных заболеваний.
Некоторые препараты используются для предупреждения реакции отторжения трансплантанта после пересадки органов.
Антиметаболиты
Азатиоприн, Метотрексат, Лефлуномид
Механизм действия
1. Блокирует клеточное деление, в том числе Т- и В-лимфоцитов
2. Тормозит синтез белков, включая антитела
А эти эффекты достигаются в свою очередь у каждого препарата различным способом:
1. Конкуренцией с естественными пуриновыми основаниями РНК и ДНК и вытеснением их из биосинтеза – азатиоприн
2. Антагонизмом по отношению к фолиевой кислоте (витамин Вс), которая принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов – метотрексат
3. “Сшивками” спиралей ДНК в клетках с нарушением процесса редупликации ДНК и клеточного деления – циклофосфамид
Влияние препаратов этого ряда на разные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа несколько различаются.
Лечебный эффект развивается довольно медленно и достигает пика примерно через 6 месяцев и до 2 лет с начала терапии.
Принципиальным недостатком этих препаратов является:
1. Общий цитотоксический эффект в отношении тканей с высоким темпом физиологической регенерации. Они подавляют кроветворение и вызывают
- Анемию
- Лейкопению
- Тромбоцитопению
Кроме того они нарушают регенерацию слизистой ЖКТ, что вызывает ее изъязвление
2. Выраженное подавление иммунитета – противовирусного, противогрибкового
и антибактериального
3. Довольно высока токсичность этих препаратов в отношении печени и почек
4. Циклофосфан кроме всего прочего чаще других препаратов вызывает бесплодие,
обратимое выпадение волос, тошноту и рвоту
Считается целесообразным сочетание таких иммунодепрессантов (со снижением дозировок) с НПВС (ортофен, индометацин), глюкокортикоидами, хингамином. При этом удается достичь лучшей переносимости препарата. Одновременно отмечается более сильное подавление местных иммуновоспалительных процессов в суставах, коже, почках
Азатиоприн – наиболее эффективный и менее токсичный иммунодепрессант. В большей степени подавляет Т-лимфоциты, чем В-лимфоциты. Иногда применяется для подавления реакции отторжения трансплантанта при пересадке органов.
К метотрексату более чувствительны В-лимфоциты. Он сильнее нарушает образование антител. В малых дозах проявляет в большей степени противовоспалительный эффект, чем иммунодепрессивный.
Метотрексат является также активным противоопухолевым средством.
Алкилирующие соединения
Циклофосфамид
Глюкокортикоиды
Преднизолон, Метилпреднизолон
Гормоны надпочечников и их синтетические аналоги (преднизолон, дексаметазон) обладают выраженным и многосторонним иммунодепрессивным действием, которое может быть целью применения этих препаратов или крайне опасной побочной реакцией.
Механизм действия
1. Они подавляют функцию макрофагов
2. Подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов (в большей степени) и В-лимфоцитов – в меньшей степени
3. Тормозят их миграцию из мест формирования (тимус, костный мозг) в кровь
4. Слабее других иммунодепрессантов угнетают кооперативный иммунный ответ и продукцию ИЛ-2
5. Снижают цитотоксичность Т-киллеров
6. В больших дозах подавляют синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками
7. Обладают мощным и быстроразвивающимся противовоспалительным действием, которое вносит существенный вклад в лечебный эффект при аутоиммунных заболеваниях
Показания к применению
1. Ревматоидные артриты
2. Другие аутоиммунные заболевания
3. При пересадке тканей для предупреждения реакции отторжения трансплантата
Побочные эффекты при терапии глюкокортикоидами
1) Синдром отмены
1. Развивается острая надпочечниковая недостаточность вплоть до шока (коллапса)
2. Обостряются болезни, по поводу которых принимался препарат
3. Кроме того в легких случаях наблюдаются
- Бессонница
- Потеря аппетита
- Тошнота
- Головные боли
- Раздражительность
- Слабость
- Миалгии
4. В тяжелых случаях кроме того могут наблюдаться
- Нарушение поведения вплоть до психозов
- Генерализация процессов воспаления с лихорадкой, легочными инфильтратами,
- воспалением серозных оболочек
- Активизация инфекций и т.п.
2) В соответствии с влиянием на углеводный и жировой обмены Гл. могут вызывать
1. Стероидный диабет
2. Утяжелять уже имеющийся диабет
3. Провоцировать переход скрытого диабета в явный
4. Провоцировать переход диабета II-го типа в диабет I-го типа
5. Вызывать синдром Иценко-Кушинга
3) Гл. в разной степени, но при лечении большими дозами, практически все вызывают
1. Задержку натрия и воды
2. Потерю калия
3. Гипохлоремический алкалоз
4. Увеличение ОЦК и как следствие АД
5. Отеки
6. Повышенную нагрузку на сердце
4) Снижение иммунитета, в результате чего выявляются скрытые (дремлющие) инфекции
1. Обостряется туберкулез
2. Обостряются другие инфекции, возможна их генерализация
5) Обостряется имевшаяся в прошлом или провоцируется впервые возникновение язвенной болезни желудка
6) При длительном лечении возникает остеопороз
7) Другие осложнения
1. Психическая гиперреактивность
2. Эйфория вплоть до психоза
3. Атрофия кожи и подкожных тканей
4. Повышение внутриглазного давления вплоть до глаукомы
5. Задняя катаракта
6. Похудание
7. Миопатии
8. Задержка роста у детей и т.д. и т.п.
Антибиотики
Циклоспорин А, Сиролимус
Циклоспорин считается иммунодепрессантом нового поколения
Представляет собой антибиотик – циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот.
Механизм действия
1. Особенностью препарата является обратимое и избирательное угнетение клеточного иммунного ответа на ранних этапах.
2. Он подавляет способность Т-хелперов продуцировать ИЛ-2
3. В результате этого Т-клетки остаются в состоянии покоя и не образуются активные клоны Т-лимфоцитов и в первую очередь цитотоксических Т-киллеров, убивающих чужеродные в иммунном отношении клетки пересаженных тканей
4. В отличие от цитостатиков не подавляет кроветворение, пролиферацию клеток слизистой ЖКТ и других тканей
Показания к применению
1. Профилактика отторжения трансплантанта после пересадки костного мозга, почки, печени, сердца и других органов.
2. Возможно использование и при аутоиммунных заболеваниях
3. Препарат начинают вводить внутривенно капельно за 4 – 12 часов до операции трансплантации (при пересадке костного мозга исходную дозу вводят накануне)
4. Внутривенные инъекции продолжают в течение 2 недель
5. Затем переходят на пероральную поддерживающую терапию. Дозировки устанавливают индивидуально.
6. Иногда комбинируют с глюкокортикоидами или другими иммунодепрессантами.
Побочные эффекты
1. Обладают высокой нефротоксичностью
2. Нарушают функцию почек
Препараты антител
Антилимфолин, Муромонаб, Базиликсимаб
В качестве средства, блокирующего реакцию отторжения при пересадке почки, разработан и используется препарат Муромонаб
Он представляет собой моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с Т-лимфоцитами человека и инактивируют их
В результате прекращается реакция тканевой несовместимости
Получение таких препаратов достаточно сложно и они слишком дороги для того, чтобы рассматривать их как средства широкого применения
ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ
-
Иммуностимуляторами называются препараты, коррегирующие клеточный и/или
гуморальный иммунитет и применяемые при лечении заболеваний, обусловленных
недостаточностью иммунной системы или ее дисфункцией
I. Препараты факторов тимуса и костного мозга
1. Тималин (Тимуса экстракт, Таквитин)
2. Тимоген
3. Миелопид
II. Синтетические препараты
4. Левамизол (Декарис)
5. Инозин пранобекс (Изопринозин)
6. Азоксимера бромид (Полиоксидоний)
7. Анаферон
8. Галавит
9. Глутоксим
III. Цитокины
10. Интерлейкин-2 – Альдеслейкин (Пролейкин, Ронколейкин)
11. Интерлейкин-1β – Беталейкин
12. Интерферон альфа (лейкоцитарный) – Альфаферон (Инферон)
13. Интерферон альфа-2 (2a/2b) – Реаферон (Гриппферон, Виферон)
14. Интерферон альфа-2а – Роферон А
15. Пэгинтерферон альфа-2а (Пегасис)
16. Интерферон альфа-2b – Интрон А (Реальдирон)
17. Интерферон гамма – Ингарон (Имукин)
Индукторы синтеза интерферонов:
1. Меглюмина акридонацетат (Циклоферон)
2. Талорон (Амиксин, Лавомакс)
3. Кагоцел
4. Неовир
IV. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги
1. Лизатов бактерий смесь (Бронхомунал, Имудон, Рибомунил)
2. Ликопид
V. Препараты растительного происхождения
1. Эхинацеи пурпурной экстракт, настойка, сок травы (Иммунал)
VI. Других групп
16. Метапрот
17. Бендазол (Дибазол)
18. Элеутерококка экстракта жидкий
Варианты дефицита или дисфункции иммунной системы многочисленны и выявление природы и характера этих нарушений составляет одну из главных задач клинической иммунологии.
Препараты тимуса
Являясь центральным органом иммунной системы, тимус вырабатывает несколько пептидных гормонов (8 – 10), которые обеспечивают созревание лимфоцитов и региональных стадий иммунного ответа.
Из тимуса получен ряд экстрактивных препаратов, содержащих комплексы тимических гормонов.
Сейчас начато применение препаратов чистых гормонов тимуса – α-тимозин, тимопептин и другие.
При угнетении или дисфункции иммунной системы (но не при ее параличе) препараты тимуса восстанавливают нарушенную деятельность подобно стимулирующим гормоном тимуса.
Активируются клеточный и Т-зависимый гуморальный иммунитет, фагоцитоз, процессы регенерации тканей и кроветворения.
Тималин
Комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота
Представляет собой стерильный аморфный лиофилизированный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Хорошо растворим в воде и практически нерастворим в спирте
Фармакологические эффекты тималина
1. Ускоряет пролиферацию и повышает функциональную активность Т-лимфоцитов (↑↑) и
В-лимфоцитов (↑)
2. Повышает функциональную активность макрофагов (↑)
3. Повышает количество и активность натуральных киллеров и лимфокинактивированных киллерных
клеток (↑)
4. Повышает продукцию иммуноглобулинов (↑)
Показания к применению тималина
Назначается взрослым и детям в качестве иммуностимулятора и биостимулятора в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета (хронические вирусные, грибковые и бактериальные инфекции):
1. Острые и хронические гнойные процессы и воспалительные заболевания
2. Ожоговая болезнь
3. Трофические язвы
4. При лучевой и химиотерапии при онкологических заболеваниях
5. Посттравматический и послеоперационный периоды
6. Комплексная терапия рожистой инфекции
7. Хронический пиелонефрит
8. Комплексная терапия туберкулёза лёгких
9. Ревматоидный артрит
Форма выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,01 в комплекте с растворителем
Левамизол
СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РЕАКЦИЙ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
Конкурентные антагонисты медиаторов аллергии
I. Н1-антигистаминные средства
A. 1-е поколение
1. Дифенгидрамин (Димедрол)
2. Прометазин (Пипольфен, Дипразин)
3. Клемастин (Тавегил)
4. Хлоропирамин (Супрастин)
5. Мебгидролин (Диазолин)
6. Хифенадин (Фенкарол)
7. Диметинден (Фенистил)
B. 2-е поколение
8. Лоратадин (Кларитин)
9. Эбастин (Кестин)
C. 3-е поколение
10. Фексофенадин (Телфаст)
11. Цетиризин (Зиртек)
12. Левоцетиризин ((Ксизал)
13. Дезлоратадин (Эриус)
II. Антилейкотриеновые препараты
14. Зафирлукаст (Аколат)
15. Монтелукаст (Сунгуляр)
16. Зилеутон (Зифло)
Средства, тормозящие высвобождение медиаторов аллергии
1. Стабилизаторы мембран тучных клеток
Кромоны:
1. Кромоглициевая кислота (Кромогексал, Интал)
2. Недокромил (Тайлед)
Кетотифен (Задитен)
2. Ксантины
Теофиллин и его пролонгированные препараты:
5. Теопэк
6. Теотард
7. Эуфилонг
3. Глюкокортикоиды
8. Преднизолон
9. Беклометазон (Бекотид, Беклокорт)
10. Будесонид (Пульмикорт)
Функциональные антагонисты медиаторов аллергии
I. При бронхоспазме
β2-Адреномиметики:
1. Сальбутамол (Вентолин)
2. Фенотерол (Беротек)
М-холиноблокаторы:
3. Ипратропия бромид (Атровент)
4. Тиотропия бромид (Спирива)
Ксантины:
5. Аминофиллин (Эуфиллин)
Глюкокортикоиды:
6. Бетаметазон,
7. Будесонид,
8. Дексаметазон
2. При аллергическом рините
α-Адреномиметики:
1. Нафазолин (Нафтизин, Санорин)
2. Ксилометазолин (Галазолин)
3. Тетризолин (Тизин)
4. Оксиметазолин (Називин)
3. При аллергическом энтерите
Спазмолитики:
1. Дротаверин (Но-шпа)
2. Платифиллин
3. Гиосцина бутилбромид (Бускопан)
Антидиарейные средства:
4. Лоперамид (Имодиум) и другие антидиарейные средства
4. При анафилактическом шоке
Адреномиметики:
1.Эпинефрин
2. Допамин
3. Эфедрин
Глюкокортикоиды
4. Преднизолон,
5. Дексаметазон
5. При различных аллергических реакциях
Препараты кальция
1. Кальция хлорид,
2. Кальция глюконат,
3. Кальция лактат
Природа и характер аллергических реакций
Конкурентные и функциональные антагонисты медиаторов аллергии, а также вещества, способные тормозить высвобождение медиаторов аллергии тучными клетками, имеют особое значение в терапии острых аллергических реакций немедленного типа (АРНТ)
Гипериммунные реакции немедленного (анафилактического) типа вызываются антигенами (аллергенами) и представляют собой патологически измененную форму гуморального иммунного ответа.
В результате контакта антигена с сенсибилизированными лимфоцитами и образования из В-лимфоцитов активных плазматических клеток, в крови появляются антитела (иммуноглобулины), которые обезвреживают антигены.
В крови вполне здоровых людей обнаруживаются антитела ко многим антигенам, что создает потенциальную возможность возникновения АРНТ при встрече с этими или химически близкими антигенами.
Причины превращения защитной реакции в патологическую неизвестны, но определенное значение имеют наследственные факторы.
При аллергических состояниях происходит сдвиг спектра антител преимущественно в пользу иммуноглобулинов класса Е, которые обладают особым сродством к тучным клеткам и фиксируются на их мембранах
Взаимодействие фиксированных на мембранах тучных клеток антител с циркулирующими антигенами включает механизм “взрывного” освобождения медиаторов аллергии.
Процесс начинается с активации фосфолипазы А2 и поступления в клетку ионов кальция.
Увеличение концентрации ионов кальция в тучных клетках приводит:
1. К активному выбросу из гранул (дегрануляция) депонированного в них гистамина, серотонина, гепарина и других медиаторов аллергии
2. К отщеплению от фосфолипидов мембран вторичных медиаторов – медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А), простагландинов, факторов активации тромбоцитов и т.п.
3. Активации кининовой системы и образованию брадикинина
В наибольшем количестве тучные клетки обнаруживаются в окружающей вены соединительной ткани легких, кожи, миндалин, в слизистой носоглотки, кишечника.
Именно эти органы обычно являются “воротами” для экзогенных антигенов, и в них чаще всего возникают проявления АРНТ:
1. Бронхоспазм
2. Бронхиальная астма,
3. Ринит,
4. Конъюктивит,
5. Дерматит,
6. Крапивница и различные сыпи,
7. Отек Квинке,
8. Диарея,
9. Энтерит,
10. Колит,
11. Спазм желудка и кишечника и т.п.
Наиболее опасное для жизни, и стремительно нарастающее, проявление аллергии – анафилактический шок, сопровождающийся падением АД, ослаблением сердечной деятельности, бронхоспазмом.
Все эти патологические состояния обусловлены либо прямым действием медиаторов аллергии на гладкомышечные клетки органов, сосудистую стенку, либо индукцией ими аллергического воспаления.
Лекарственные средства, предназначенные для лечения и профилактики АРНТ, могут оказывать свое действие несколькими путями:
1. Вступать в конкуренцию с одним из основных медиаторов аллергии – гистамином –
за его рецепторы на клеточных мембранах
2. Являться антагонистами к другим медиаторам аллергии – МРС-А, брадикинину –
находятся в стадии разработки
3. Тормозить высвобождение медиаторов аллергии тучными клетками
4. Активизировать физиологические реакции, противоположные тем, которые вызываются
медиаторами аллергии (функциональные антагонисты медиаторов аллергии)