5. Роль печінки в утворенні білірубін-глюкуронідів. Перетравлення білірубіну у кишечнику. Пігменти калу та сечі.

В клітинах печінки накопичується зв’язаний білірубін, який поступає в жовчний міхур і входить до складу жовчних пігментів, що зафарбовують жовч. З жовчю зв’язаний білірубін поступає в кишечник де розпадається до білірубіну і глюкуронової кислоти.

Білірубін піддається дії ферментів мікроорганізмів з утворенням мезобіліногену (уробіліноідів), а потім стеркобіліногену. Невелика частина мезобіліногену всмоктується в кров і по воротній вені доставляється в печінку, де розщеплюється до дипіролів. Більша ж частина мезобіліногену, перетворюючись в стеркобіліноген в нижніх відділах товстої кишки всмоктується в кров і через систему гемороїдальних вен попадає в велике коло кровообігу і потім виводиться з сечею (в клінічній практиці це називається уробіліногеном). Уробіліноген сечі на повітрі окислюється в уробілін. Частина стеркобіліногену виводиться з організму з калом і окислюється на повітрі в стеркобілін. Таким чином, колір сечі і калу залежить від вмісту в них уробіліну і стеркобіліну, і їх називають пігментами калу і сечі.

Для нормальної життєдіяльності організм постійно потребує велику кількість гемоглобіну. В наш час механізм синтезу гемоглобіну встановлений. В ньому приймає участь гліцин, сукциніл-КоА, які утворюють дипірольні кільця. Чотири дипірольних кільця, з’єднуючись, утворюють корфобріноген, котрий перетворю-ється в протопорферін і, приєднуючи залізо, утворює гем. Останній, взаємодіючи з глобіном, утворює молекулу гемоглобіну.

6. Патологія обміну гемоглобіну. Види жовтяниць.

Причини. Лабораторна діагностика

Порушення обміну жовчних пігментів проявляється жовтяницями. Жовтушна пігментація шкіряних покривів, слизових оболонок і склер, як симптом клінічного прояву жовтяниці, проявляється при збільшенні вмісту білірубіну в сироватці крові вище 34,2 мкмоль/л.

До основних факторів, що викликають порушення обміну жовчних пігментів відносять слідуючи:

1. Порушений гемоліз еритроцитів.

2. Порушення синтезу білірубіну.

3. Порушення виділення зв’язаного білірубіну з гепатоцитів в жовчні капіляри.

4. Порушення жовчовиділення внаслідок обтурації позапечінковаих жовчовивідних шляхів.

В залежності від механізму розвитку жовтяниць, їх поділяють на гемолітичну,механічнутапаренхіматозну.

Гемолітична жовтяниця

Гемолітична жовтяниця пов’язана з підвищеним розпадом еритроцитів і підвищеним надходженням вільного білірубіну з клітин РЕС в кров і далі в клітини печінки.

При підвищені рівня вільного білірубіну в крові здатність гепатоцитів переводити вільний білірубін в зв’язаний може зрости в 3 рази. В той же час надмірне утворення вільного білірубіну може призвести до накопичення його в крові. Отже, кількість загального білірубіну при гемолітичній анемії збільшена за рахунок вільного білірубіну.

Вміст зв’язаного білірубіну також може зрости при гемолітичній анемії, чому сприяють такі причини, як збиткове утворення його з вільного білірубіну за рахунок посилено функції гепатоцитів до процесів кон’югації.

Велика кількість похідних зв’язаного білірубіну забезпечує інтенсивне забарвлення калу та сечі за рахунок уробіліну та стеркобіліну.

Уробіліногенурію підтримують і виділення з сечею істинного уробіліну, який при токсичному враженні білірубіном печінкових клітин не окислюється до дипіронів.

При відсутності враження паренхіми збільшення зв’язаного білірубіну не відбувається і в сечі жовчні пігменти відсутні. Подібний патогенез спостерігається і при інших гіпербілірубінеміях, пов’язаних з гемолізом еритроцитів і гемоглобіну, наприклад, при перциніозній анемії.

Гемолітичні жовтяниці супроводжуються зниженням вмісту гемоглобіну і еритроцитів, підвищенням показнику осмотичної резистентності еритроцитів, підвищеним вмістом вільного заліза. Показники біохімічних досліджень, що відтворюють порушення функції печінки, залишається в нормі або змінюється досить мало. У новонароджених можуть спостерігатися анемії, гемоглобінопатії, еритроцитарні ензимопатії, (механічна) дискенезія жовчовивідних шляхів, паренхіматозна жовтяниця, сепсис. Можливий розвиток жовтяниці внаслідок порушення утворення зв’язаного білірубіну (синдром Жильбера, фізіологічна жовтяниця новонароджених тощо). При підвищеному вмісті в крові новонароджених вільного білірубіну він може з’явитися в сечі з-за недорозвитку ниркового фільтру. Фізіологічна жовтяниця новонароджених проявляється низькою активністю глюкуронілтрансферази і малим вмістом протеїну в гепатоцитах. Показники білірубіну у новонароджених, що складають 250-290 мкмоль/л, можуть бути причиною замінного переливання крові, а вище 273-342 мкмоль/л веде до появи ядерної жовтяниці або білірубінової енцефалопатії. Так, при високій гіпербілірубінемії, що пов’язана з вільним білірубіном, проводять замінне переливання.

Механічна жовтяниця

Симптоматика, продовжуваність і вираженість захворювання може варіювати в залежності від закупорки (каменем чи пухлиною) та від місця обтурації жовчовивідних шляхів. В своїй основі порушення обміну жовчних пігментів полягає в тому, що клітини печінки гепатоцити невражені. Вони продовжують перетворювати вільний білірубін у зв’язаний. Але внаслідок обтюрації жовчовивідних шляхів розвивається холестаз і зв’язаний білірубін накопичується з жовчю у жовчних капілярах, протоках і жовчному міхурі.

У тонкий кишечник білірубін та його похідні не поступають. Уробілін і стеркобілін не утворюються. Реакція на уробілін, а вірніше, на стеркобілін буде негативною. З розвитком механічної жовтяниці кал стає темно-сірим (ахолічним), а в сечі з’являються жовчні пігменти (білірубін) і вона набуває темного кольору.

По мірі розвитку жовтяниці і накопичення жовчі печінкової клітини починають здавлюватись, жовчовивідні капіляри розтягуватися. Виникає можливість попадання зв’язаного білірубіну в кров і звідти в сечу. Кількість загального білірубіну підвищується за рахунок зв’язаного. Зв’язаний білірубін, як водорозчинна речовина попадає в сечу і її реакція на жовчні пігменти стає позитивною.

При відновленні току жовчі в кишечник починають поступати жовчні пігменти. Кал забарвлюється, іноді дуже інтенсивно. В крові зникає зв’язаний білірубін, припиняється білірубінурія, в сечі з'являється уробілін, що є сприятливим симптомом.

Крім порушень в обміні жовчних пігментів виявляється підвищення активності таких ферментів, як лужна фосфатаза, лактамедогідрогеназа, підвищується вміст холестерину, церулоплазміну. Диференційний діагноз різних хвороб печінки оснований не тільки на визначенні жовчних пігментів, а й інших показниках печінкових проб.

Паренхіматозна жовтяниця

Паренхіматозна жовтяниця пов’язана з враженням клітин печінки гепатоцитів факторами токсичного, інфекційного характеру. Найчастіше паренхіматозна жовтяниця зустрічається при хворобі Боткіна. Враження печінкових клітин, що призводить до деструкції та некрозу утворює умови, при яких порушується перетворення уробіліногену в пентдіопент, по-друге, процес переводу вільного білірубіну в зв’язаній (при цьому перш за все порушується утворення білірубінглюкуроноідів), по-третє, розвивається печінковий холестаз. При печінковому холестазі порушується виведення зв’язаного білірубіну в жовчні ходи і виникає можливість попадання зв’язаного білірубіну з жовчних капілярів в кровоносні. Все це пояснює, чому ще в дожовтушний період підвищується вміст уробіліногену в сечі, а пізніше збільшується кількість загального білірубіну в основному за рахунок зв’язаного. Збільшення кількості непрямого білірубіну пояснюється враженням клітин печінки, котрі нездатні переводити вільний білірубіну в зв’язаний. В сечі з’являються жовчні пігменти і їх вміст збільшується.

На висоті захворювання в сечі спостерігається низький вміст уробіліноїдів, або їх зовсім немає, так як пігменти не потрапляють з жовчу в кишечник внаслідок холестазу.

В процесі одужання жовч починає потрапляти в кишечник і в крові зменшується зв’язаний білірубін, а кількість вільного білірубіну знижується. Пізніше відновлюється здатність окислення уробіліногену в пентдіопент і сеча зафарбовується за рахунок уробіліну. Через зникнення зв’язаного білірубіну в крові реакція сечі на жовчні пігменти стає негативною.

При паренхіматозній жовтяниці підвищуються всі показники печінкових проб: активність ферментів АЛТ, лужної фосфотази, γ-глутаматтрансферази. Порушується білково-септична функція печінки, знижується вміст альбумінів і зростає активність холінестерази, знижується вміст β-ліпопротеідів. З’являється диспротеінемія з підвищенням α₂-, β-, γ- глобулінів. Підвищуються проби на колоідостійкість білків (тимолова проба), яка підвищуються у дожовтушний період. Знижується рівень сечовини, але рівень залишкового азоту може зрости за рахунок азоту амінокислот. Порушуються процеси етерифікації і співвідношення вільного холестерину і ефірозв’язаного. Рівень заліза сироватки крові підвищується, так як воно поступає в кров із зруйнованих клітин і не засвоюється враженими клітинами печінки. Падає активність факторів протромбінового комплексу (фібриноген, протромбін), але зростає фібринолітична активність крові.

При хронічних гепатитах, особливо в період загострення також може спостерігатися порушення обміну жовчних пігментів.

Контрольні запитання до теми

1. Які етапи перетравлення нуклеопротеїдів у шлунково-кишковому тракті? Які ферменти приймають участь у цьому процесі?

2. Які етапи розпаду пуринових та піримідинових основ?

3. Який фермент каталізує синтез сечової кислоти?

4. Які причини гіперурекемії та біохімічні механізми виникнення подагри?

5. Яке клінічне значення має визначення сечової кислоти?

6. Які білки відносять до хромопротеїдів?

7. Яку будову мають молекули гемоглобіну та міоглобіну? Яку роль виконують ці білки в організмі?

8. Якими шляхами відбувається обмін гемоглобіну? Охарактеризуйте етапи цього процесу.

9. Який пігмент утворюється при розпаді гемоглобіну? Які його фракції визначають у крові?

10. Як називають захворювання пов’язані з порушенням процесом кон’югації та виведення білірубіну з організму?

11. Яке значення має визначення білірубіну та його фракцій для диференціальної діагностики жовтяниць?