ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

671

на HCV может приводить к развитию эссенциальной смешанной криоглобулинемии (ЭСК). У больных ЭСК в сыворотке с высокой частотой обнаруживаются anti-HCV и HCV РНК, вирионы HCV и комплексы HCV- антиген-антитело в криопреципитатах.

Диагностика

В отличие от гепатита В, в диагностике которого учитываются антигенные и антительные маркеры, при гепатите С методом ИФА улавливаются только антитела. Антигены вируса гепатита С, если и попадают в кровь, то в количествах, которые практически не улавливаются. Это существенно ограничивает возможности оценки течения и активности инфекционного процесса. Антигены вируса гепатита С могут быть обнаружены в биоптатах печени при использовании иммунногистохимических методов исследования. Недавно появились указания о разработке нового подхода к индикации антигенов вируса гепатита С в крови. Первым этапом является освобождение антигенов из клеточных структур путем лизирования сыворотки, вторым - улавливание антигенов с помощью специфических моноклональных антител. Внедрение этого метода в клиническую практику призвано существенно обогатить возможности диагностики и контроля за течением ГС.

Антитела к антигенам вируса гепатита С (анти-HCV) в своем большинстве (за исключением антител к coreAg класса М) не свидетельствуют о продолжающейся репликации вируса, не характеризуют ее активность, могут соответствовать постинфекции. Необходимо также учитывать, что у реципиентов, которым была перелита инфицированная кровь, могут обнаруживаться анти-HCV донора, при однократной индикации не обязательно свидетельствующие о посттрансфузионном заражении ГС. Индикация ан- ти-HCV в основном решает задачу этиологического диагноза, но не характеризует течение инфекции (острое, хроническое) и не решает задачу прогноза.

Антитела образуются к каждому из вирусных белков, расположенных в структурной и неструктурной области вируса гепатита С. Этим определяется их неодинаковая специфичность и, соответственно, разная диагностическая информативность. Для скрининговой индикации анти-HCV используют метод ИФА, а в качестве подтверждающего референс-теста- метод иммунноблота (RIBA). Информативность исследований существенно повышается при комплексной оценке широкого спектра анти-HCV, обязательно в условиях динамического контроля. Такая система наблюдения позволяет уловить изменения соотношения антител к разным антигенам вируса гепатита С. Кроме того, оценка результатов только разовых исследований не всегда убедительна с учетом возможности так называемой фазы "окна". Такой подход, в частности, особенно важен для разграничения острой фазы ГС от хронической.

672

Влатентную фазу анти-HCV класса IgM практически не улавливаются. Они вновь появляются во время обострений, большей частью в сочетании с повышением АлАТ. При HCV-инфекции динамический контроль за АлАТ существенно дополняет оценку динамики анти-HCV и является важным критерием характеристики течения болезни. Обнаружение в крови HCV-РНК является основным арбитражным критерием, характеризующим вирусемию, свидетельствующую о продолжающейся активной репликации HCV. В связи с малым содержанием РНК для контроля может быть использован только метод ПЦР. Определение HCV-РНК в крови называют "золотым стандартом" диагностики и разграничения разных вариантов течения ГС. Только на основе определения HCV-РНК стало возможным генотипирование вируса, существенно повысившее информативность лабораторного исследования. РНК выявляется в крови уже через 1-2 недели после заражения, т.е. задолго до появления анти-HCV.

ПЦР-индикация РНК, причем не только в сыворотке крови, но и в биоптатах печени, имеет важное значение в подтверждении роли HCV в формировании гепатоцеллюлярной карциномы. У данной категории больных HCV-РНК иногда регистрируется и при отсутствии анти-HCV в крови. Больным с подозрением на хронический ГС рекомендуется проведение биопсии печени. Наиболее целесообразным является выполнение биопсии при лапароскопии или трансвенозным путем. Характерными морфологическими признаками хронического ГС являются лимфоидные скопления или фолликулы в портальных трактах, которые могут встречаться изолированно или в сочетании с воспалительной инфильтрацией портальных трактов и повреждением желчных протоков той или иной степени выраженности. Обычно наблюдаются мелкоочаговые некрозы и лимфоидноклеточные инфильтраты внутри долек, жировая дистрофия гепатоцитов (у 3/4 больных). Гистохимический анализ позволяет выявить антиген вируса гепатита С в ткани печени, с помощью ПЦР обнаруживают HCV РНК. Чем выше содержание HCV в печени, тем более выражены признаки воспаления. Высокие концентрации вируса выявляются в поздних стадиях хронического заболевания печени.

Таким образом, наиболее частыми морфологическими признаками ХГС являются: мягкий хронический гепатит, лимфоидные фолликулы, лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца, HCV-антиген в ткани печени (гистохимическое свечение), HCV-РНК (ПЦР).

Взависимости от репликации вируса, состояния иммунной системы организма и других факторов хронический гепатит клинически определяется терминами: "мягкий", "умеренный" или "тяжелый". Современная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гепатологами Европы и США (табл. 146), основана на определении степени активности (оценка тяжести) и стадии (оценка прогрессирования) заболевания.

673

Для оценки тяжести хронического гепатита наиболее широко используется индекс гистологической активности Кноделя, имеющий четыре компонента, каждый из которых оценивается по балльной системе (табл. 151). На основании суммарного индекса, полученного при оценке трех первых компонентов, выделяется "мягкий", "умеренный" или "тяжелый" хронический гепатит. Четвертый компонент (отсутствие или наличие фиброза, цирроз) в действительности характеризует стадию заболевания (табл. 152), коррелируя с другими методами оценки фиброза.

Таблица 152

Лечение

Одним из основных препаратов, применяемых в лечении больных хроническим гепатитом С, является интерферон. В настоящее время принято считать, что положительный эффект ИФН у больных хроническим гепатитом С связан с подавлением репликации вируса и его патогенной активности, а не с уничтожением самого вируса, которое можно бы было считать полным излечением.

В последние годы сравнительно успешно применяется 4 варианта лечения больных хроническим гепатитом С, которые можно рассматривать

впорядке эффективности при конкретных ситуациях:

-монотерапия альфа-ИФН;

-альфа-ИФН + рибавирин;

-монотерапия пег-ИФН;

-пег-ИФН + рибавирин.

В настоящее время в большинстве случаев рекомендуется проводить комбинированную терапию у больных хроническим гепатитом С, включающую в себя альфа-ИФН и рибавирин. Монотерапия проводится в случае противопоказаний к применению рибавирина, а также у больных, ин-

674

фицированных вирусом гепатита С 2 или 3 генотипов, при наличии умеренной степени активности процесса и минимального фиброза по данным биопсии печени, при невысоком уровне РНК вируса (менее 2 x 106 копий/мл), при низком уровне активности аланиновой аминотрансферазы (не более 3 норм), регистрируемом до начала терапии, у лиц молодого возраста (до 40 лет), у женщин при отсутствии избыточной массы тела, при отсутствии повышенного уровня железа в сыворотке крови и холестаза. При монотерапии более рациональным является использование пег-ИНФ.

Необходимо отметить, что у ряда больных хроническим гепатитом С невозможно применять этиотропную терапию, что, главным образом, связано с сопутствующей патологией (табл. 153).

Оценка эффективности альфа-ИФН в лечении хронического гепатита С проводится на 12-й неделе терапии, в случае отсутствия эффекта альфаИФН отменяется всвязи с низкой вероятностью вирусологического ответа на терапию. В отличие от хронического гепатита В, при интерферонотерапии хронического гепатита С цитолитический криз не наблюдается, что связано с различиями в патогенезе этих заболеваний. Необходимо подчеркнуть, что повышение дозы и/или продолжительности применения альфа-ИФН у больных хроническим гепатитом С приводит к увеличению частоты вирусологического ответа на момент окончания курса лечения, в то же время повышения частоты полного ответа на терапию не происходит. Поэтому в качестве методов повышения эффективности терапии можно рассматривать комбинированную терапию и/или применение пегилированных производных интерферона.

При монотерапии стабильная ремиссия (нормальный уровень аланиновой аминотрансферазы и отсутствие РНК вируса гепатита С в крови на протяжении 6 месяцев и более после завершения терапии) достигается у 10-30% пациентов. При возникновении рецидива поле монотерапии последующая комбинированная терапия (альфа-ИФН + рибавирин) позволяет получить полный ответ у 30% больных хроническим гепатитом С (генотип 1) и у 73% пациентов, инфицированных вирусом С, не относящемуся к генотипу 1.

Комбинированная терапия позволяет достигать стабильной ремиссии у 30-65% больных хроническим гепатитом С (28 - 31% при генотипах вируса 1, 4, 5, 6, и 64-66% при генотипах 2 или 3). Лечение с применением пег-ИНФ проводят в течение 1 года. Однако, если через 6 месяцев терапии не происходит элиминации РНК вируса гепатита С из сыворотки, терапию отменяют. У больных хроническим гепатитом С на фоне компенсированного цирроза печени применение пег-ИНФ позволяет получить полный ответ у 26% пациентов, стойкий вирусологический ответ - у 34%, гистологический - у 54%.

Таблица 153

675

Противопоказания к применению этиотропных препаратов при лечении больных хроническим гепатитом С

Особую группу представляют больные хроническим гепатитом С, у которых диагностируется ВИЧ-инфекция. В этих случаях терапия хроничеческого гепатита С проводится при достаточно высокой комплаентности пациента к дополнительной противовирусной терапии, отсутствии противопоказаний, при имеющей место компенсированной ВИЧ-инфекции (низкий или неопределяемый уровень РНК ВИЧ, стабильное число CD4 клеток). При выборе препаратов и тактики терапии учитываются сведения о предшествующем лечении, состоянии пациента, при этом схемы терапии, дозы и продолжительность лечения обычные (табл. 154). При назначении монотерапии предпочтение лучше отдать пег-ИФН.

Профилактика

Нерешенность проблемы терапии ГС дополнительно обуславливает первостепенное значение предупреждения его развития. Парентеральный механизм заражения и множественность путей передачи определяют общность программы профилактических мероприятий при всей группе сывороточных гепатитов. При ГС особенно актуальны мероприятия, направленные на предупреждение пострансфузионного заражения. К ним относится, прежде всего, неукоснительное выполнение предусмотренной системы отбора доноров. Факторами передачи ГС могут явиться гемоконцентраты - VIII и IX факторы свертывания крови, столь необходимые больным гемофилией. Нарушение технологии их приготовления и недостаточная инактивация вирусов нередко приводят к заражению. Обязательное тестирование на анти-HCV препаратов крови в значительной мере блокировало возможность пострансфузионного заражения.

Таблица 154 Тактика терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных

пациентов

Неспецифическая профилактика – как при ВГВ и ВИЧ-инфекции (см.

выше). Особое внимание необходимо обращать на профилактику данного заболевания среди внутривенных наркоманов (частота ХВГС и ХВГВ у них соотносится как 19-20 : 1).

Специфическая профилактика – не разработана.

3.2.6. Гепатит G

Этиология

В конце ХХ века удалось выделить из крови больных сывороточными гепатитами ни А-Е еще один вирус семейства флавивирусов. С 1995 года его стали именовать вирусом гепатита G (HGV). Таксономический анализ выявил принадлежность HGV к семейству флавивирусов (как и HCV).

677

HGV представляет собой мелкий вирус с однонитевой линейной РНК. Геном вируса состоит из структурных и неструктурных белков, Структурные гены сосредоточены на 5'-конце, а неструктурные на 3'-конце. К неструктурной области относится РНК-зависимая РНК полимераза. Различают несколько генотипов HGV. 1а и 1б регистрируются в Африке, 2а и 2б - в Америке и в Европе, 3 - в Юго-Восточной Азии.

Эпидемиология

Вирус гепатита G распространен повсеместно, маркеры выявляются у 18% всей популяции. Для некоторых регионов, прежде всего Западной Африки, HGV-гепатит - весьма распространенная инфекция. Эпидемиологическая характеристика гепатита HGV в значительной мере близка к ГС. Это относится к источникам заражения и путям передачи. В США среди безвоздмездных доноров крови с нормальными показателями АлАТ HGVРНК выявлялась в 1-2%, при повышенных показателях АлАТ - в 4%, а среди доноров плазмафереза - в 13%. Соответственно, существенную группу риска, как при ГВ и ГС, представляют реципиенты, систематически получающие повторные переливания крови, в частности, больные гемофилией.

Важным фактором передачи HGV могут явиться препараты крови. Среди них число инфицированных серий достигает 1820%. Установлено нередкое инфицирование смешанной плазмы, предназначенной для приготовления препаратов иммуноглобулина. В США число инфицированных серий достигло 33-88%, в странах Европы их существенно меньше - 7-10%.

Подтверждается важное значение "щприцевого" пути передачи. В частности, существенную группу высокого риска заражения HGV составляют наркоманы с внутривенным введением наркотиков, среди них инфицировано от 15 до 33%. Как и при других сывороточных гепатитах, заражение HGV может быть связано с нанесением татуировки. Допускают возникновение семейных очагов в окружении носителей HGV. Относительно меньшее значение имеет имеет половой путь передачи HGV. Также редко устанавливается перинатальное заражение новорожденных, родившихся от инфицированных матерей.

Клиника

По клинической характеристике гепатит HGV ближе всего к ГС. Его и называют HCV-подобным гепатитом. Как и при ГС, преобладают субклинические, безжелтушные, сглаженные формы инфекции. Острая фаза в основном подтверждается увеличением АлАТ. Это особенно наглядно выявляется при динамическом контроле за лицами с посттрансфузионным заражением. Причем степень повышения АлАТ существенно меньшая, чем при ГС.

Обращает внимание, что при гепатите G высокому уровню вирусемии соответствует существенно меньшее повышение АлАТ. Это позволяет допустить относительно меньшее значение цитолиза гепатоцитов в патогенезе этого вида гепатита. Более высокий уровень АлАТ отмечают при со-

678

четанной инфекции HGV и HCV. Острая фаза, как и при ГС, перерастает в длительную многолетнюю персистенцию вируса.

При сочетании HGV и HCV характерно прогрессирование процесса с последующим развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы.

Наряду с субклиническими и клинически манифестными формами гепатита G могут возникать тяжелые и даже особо тяжелые варианты течения. Тяжелое течение с преимущественной частотой наблюдается при сочетании развития HCV и HGV.

Допускается определенная роль HGV в развитии апластической анемии. Она развивается спустя месяцы или годы после острой фазы болезни и приводит к прогрессирующей анемии.

Диагностика

Диагностика гепатита HGV основывается на исключении сывороточных гепатитов с обязательным использованием всех доступных клинических и лабораторных критериев. Верифекация диагноза требует индикации HGV-РНК методом ПЦР. Методы ИФАдиагностики HGV пока не разработаны.

Лечение

Сведения о возможности этиотропной противовирусной терапии, в частности, лечения интерфероном, при гепатите-G пока скудные, по одним данным считается, что этот вирус избирательно резистентен к интерферону. Высказывается также предположение о том, что присоединение HGV к HCV инфекции определяет преимущественную рефрактерность больных к интерферону. По другим данным, HGV хорошо отвечает на интерферонотерапию.

Профилактика

Неспецифическая профилактика – как при ВГВ и ВИЧ-инфекции (см.

выше).

Специфическая профилактика – не разработана.

3.3. Герпетическая инфекция

Этиология

Термин «герпетическая инфекция» включает в себя большую группу заболеваний, вызываемых вирусами, относящимися к семейству Herpesviridae. Свое название герпесвирусы получили от греческого herpes - ползучий. В настоящее время известно более 80 представителей семейства вирусов герпеса, из которых 8 патогенны для человека (табл. 155).

Герпесвирусы обладают уникальными биологическими свойствами, обеспечивающими их способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. При персистенции герпесвирусов в организме человека происходит их непрерывное или цикличное размножение в ин-

679

фицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция обеспечивает пожизненное сохранение герпесвирусов в неявной, морфологически и иммунохимически видоизмененной форме, в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпесвируса) ганглиев чувствительных нервов.

Эпидемиология

Герпетическая инфекция широко распространена во всех странах мира. К 18-20 годам одним или несколькими из известных 8 типов герпесвирусов инфицированы более 90% жителей городов. Однако клинические проявления при инфицировании герпесвирусами наблюдаются только в 50% случаев.

Патогенез

Патогенез патологического процесса имеет общие черты для герпетической инфекции, вызванной любым типом вируса. Клонирование герпесвирусов происходит по следующей схеме: спонтанная случайная адсорбция исходного "материнского" вируса на поверхность клетки-мишени, "раздевание вириона" – расщепление оболочки и капсида, инфильтрация вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, формирование и созревание "дочерних" вирионов путем почкования на ядерной мембране.

Таблица 155 Заболевания человека, вызываемые герпетическими вирусами

После инфицирования клетки, например, вирусом простого герпеса 1 или 2-го типов, синтез новых вирусных белков начинается через 2 ч, а число их достигает максимума примерно через 8 ч. В процессе создания "дочерних" вирионов их оболочки, капсиды и ДНК формируются из имеющихся внутри инфицированной клетки аминокислот, белков, липопротеидов и нуклеозидов. Эти молекулы поступают в инфицированную клетку из межтканевых пространств по мере истощения внутриклеточных резервов. В этом отношении вирусы зависят от интенсивности внутриклеточного обмена, который, в свою очередь, определяется природой клетки-мишени. Наиболее высокий темп обмена веществ свойственен короткоживущим клеткам эпителиоидного типа, поэтому герпесвирусы особенно хорошо колонизируют клетки эпителия и слизистых оболочек, крови и лимфатических тканей. Полностью сформированные и готовые к последующей активной репродукции "дочерние" инфекционные вирионы появляются внутри инфицированной клетки через 10 ч, а их число становится максимальным примерно через 15 ч. За все время своей жизни первичная ("материнская") вирусная частица воспроизводит, в зависимости от свойств штамма и клетки-мишени, от 10 до 100 "дочерних" вирусных частиц, а в 1 мл содержимого герпетической везикулы обычно находится от 1000 до 10 миллионов вирусных частиц. Вновь сформированные вирионы покидают клетку, разрушая ее оболочки, и частично адсорбируются на клетках ок-