ФагоцитОз

Фагоцитоз — процесс поглощения фагоцитами микроорганизмов, других клеток, фрагментов некротизированной ткани и чужеродных частиц. Если поглощение микроорганизмов заканчивается их внутриклеточным перевариванием, то фагоцитоз рассматривают как завершённый. В противном случае процесс рассматривают как незавершённый фагоцитоз. Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и дренажные функции (удаляют погибшие и деградировавшие структуры). К фагоцитам относятся микрофаги — клетки миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофаги — клетки макрофагально–моноцитарной системы (моноциты, тканевые макрофаги, клетки Лангерханса эпидермиса, микроглия ЦНС, альвеолярные и перитонеальные макрофаги и др.). Механизмы активации микро- и макрофагов принципиально одинаковы. Активирующими стимулами для неспецифического (конституционального) фагоцитоза могут быть бактериальные продукты (например, липополисахариды, N‑формиловые пептиды и др.), компоненты комплемента (например, С3 и С5) и многие цитокины. Фагоцитоз состоит из четырёх последовательных стадий: хемотаксис, прикрепление к объекту, его поглощение и уничтожение (см. подробнее в главе 2).

Система комплемента

Система комплемента — группа по меньшей мере 26 сывороточных белков (компонентов комплемента), опосредующих защитные реакции при участии гранулоцитов и макрофагов (табл. 29–1). Компоненты комплемента обозначают буквами латинского алфавита C, B и D с добавлением арабской цифры (номер компонента) и дополнительных строчных букв. Компоненты системы участвуют в реакциях свёртывания крови, вызывают лизис (разрушение) бактерий и инфицированных вирусами клеток. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы (рис. 29–1). Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях — стимуляция фагоцитоза и нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов мембраноповреждающим комплексом (особенно у видов, устойчивых к фагоцитозу), а также индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа (табл. 29–2). Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям.

Таблица 29–1. Компоненты системы комплемента [17]

Компонент	Биологическая активность
Классический путь
C1q	Взаимодействует с Fc-фрагментами АТ иммунных комплексов; взаимодействие активирует C1r
C1r	C1r расщепляется с образованием протеазы C1s, гидролизующей компоненты С4 и С2
С4	С4 расщепляется с образованием С4а и С4b, адсорбирующегося на мембранах и принимающего участие в конвертировании С3
С2	С2 взаимодействует с С4b и конвертируется C1s в С2b (протеазный компонент С3/С5 конвертазы)
С3	Расщепляется С2b на анафилатоксин С3а и опсонин C3b; также является компонентом С3/С5 конвертазы. Также служит компонентом альтернативного пути активации.
Альтернативный путь
В	Аналог С2 классического пути активации
D	Сывороточная протеаза, активирующая фактор В путём его расщепления
Мембраноповреждающий комплекс
С5	Расщепляется комплексом С3/С5; С5а является анафилатоксином, С5b фиксирует С6
С6	Взаимодействует с С5b и образует фиксирующий комплекс для С7
С7	Взаимодействует с С5b и С6, затем весь комплекс встраивается в клеточную стенку и фиксирует С8
С8	Взаимодействует с комплексом С5b, С6 и С7; образует стабильный мембранный комплекс и фиксирует С9
С9	После взаимодействия с комплексом С5–С8 полимеризуется, что приводит к лизису клетки
Рецепторы (р.) к компонентам комплемента
С1-р.	Усиливает диссоциацию С3-конвертаз, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b и С4b
С2-р.	Опосредует сорбцию комплемент-содержащих иммунных комплексов; рецептор для вируса Эпстайна–Барр
С3-р.	Обусловливает адгезию (белок семейства интегринов), стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b
С4-р.	Белок семейства интегринов, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b

Комплемент–зависимые защитные реакции — прямое разрушение (лизис) клеток и опсонизация бактерий. В первом случае происходит активация системы комплемента (рис. 29‑1) и, в частности, образование мембраноатакующего (повреждающего) комплекса. При этом АТ (IgM или IgG) реагирует с Аг на поверхности клетки, что и вызывает активацию системы комплемента и приводит в действие мембраноатакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны. Во втором случае (рис. 29‑2) клетки фагоцитируются после фиксации АТ или компонента комплемента С3b на поверхности бактериальной клетки (опсонизация).

Рис. 29‑1. Активация системы комплемента и образование мембраноповреждающего комплекса [16]. Пояснения в тексте и в табл. 29–1 и 29–2. Активированные компоненты, согласно международному соглашению, надчёркнуты.

Рис. 29‑2. Опсонизация и фагоцитоз [16]. Схема участия опсонинов в фагоцитарных реакциях. Бактерии опсонизируются молекулами АТ и C3b‑компонента комплемента, рецепторы к которым экспрессируются на поверхности фагоцитов. Взаимодействие соответствующих рецепторов с лигандами облегчает поглощение бактерии в ходе фагоцитоза.

Таблица 29–2. Основные эффекты белков системы комплемента и фрагментов их расщепления [17]

Компонент	Активность
C2a	Эстеразная активность по отношению к некоторым эфирам аргинина и лизина
С2b	Кининоподобная активность, увеличение подвижности фагоцитов
C3a, C4a, C5a	Анафилатоксины, освобождают гистамин, серотонин и другие вазоактивные медиаторы из тучных клеток, увеличивают проницаемость капилляров
C3b, iC3b, C4b	Иммунная адгезия и опсонизация, связывают иммунные комплексы с мембранами макрофагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезёнки и печени)
C5a	Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих клеток в очаг воспаления и увеличение их общей активности
С5b6789 (мембраноповреждающий комплекс)	Повреждение мембраны, формирование трансмембранных каналов, выход содержимого клетки. Клетки млекопитающих набухают и лопаются, бактерии теряют важные внутриклеточные метаболиты, но обычно не лизируются
Ba	Хемотаксис нейтрофилов
Bb	Активация макрофагов (прилипание и распластывание на поверхности)

 Классический путь. Активацию комплемента по классическому пути осуществляют комплексы «Аг–АТ». При активации происходит поочередное образование всех 9 компонентов (от С1 до С9). Компоненты классического пути обозначают латинской буквой «С» и арабскими цифрами (С1, С2...С9), для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления к соответствующему обозначению добавляют строчные латинские буквы (С1q, C3b и т.д.). Активированные компоненты выделяют чертой над литерой, инактивированные компоненты — буквой «i» (например, iC3b). Первоначально с комплексом Аг–АТ взаимодействует С1 (субкомпоненты C1q, C1r, C1s), затем к ним присоединяются «ранние» компоненты С4, С2 и С3. Они активируют компонент С5, прикрепляющийся к мембране клетки-мишени (бактерии, опухолевые или инфицированные вирусами клетки) и запускающий образование литического комплекса (С5b, С6, С7, С8 и С9). Иначе он называется мембраноповреждающий (мембраноатакующий) комплекс, так как его образование на мембране вызывает разрушение клетки.

 Альтернативный путь. Активация комплемента по альтернативному пути происходит без участия АТ и задолго до их появления. Факторы альтернативногo пути имеют буквенное обозначение: P (пропердин), B и D (ферменты системы комплемента). Запуск альтернативного пути осуществляет активация компонента С3, взаимодействующего с факторами B и D. Затем через образование компонента С5 (но без участия С1, С2 и С4) альтернативный путь также завершается образованием на поверхности клеток-мишеней мембраноповреждающего комплекса. Альтернативный путь активируется микробными продуктами (эндотоксины бактерий, вирусы).