1957 / Терапевтическая фармакология
.pdfЧастная терапевтическая фармакология 83
Низатидин и роксатидин являются более поздними поколениями препаратов, но мало чем отличаются от фамотидина и не имеют существенных преимуществ перед ним.
Фармакодинамика
H2-блокаторы конкурентно блокируют H2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток желудка, подавляя тем самым синтез соляной кислоты. Влияют на базальную и стимулированную (гистамином, пентагастрином, инсулином, кофеином, растяжением желудка) секрецию. Важное свойство – ингибирующее влияние на ночную продукцию соляной кислоты. По степени угнетения общей суточной и ночной секреции соляной кислоты препараты II–V поколений превосходят циметидин (табл. 2).
Таблица 2
Сравнительная характеристика фармакодинамических эффектов H2-блокаторов
Препараты |
Угнетение общей |
Угнетение ночной |
|
секреции (%) |
секреции (%) |
||
|
|||
Циметидин |
50 |
50–65 |
|
Ранитидин |
|
|
|
Фамотидин |
|
|
|
Низатидин |
70 |
80–95 |
|
Роксатидин |
|
|
Кроме угнетения секреции соляной кислоты H2-блокаторы обладают рядом дополнительных эффектов:
–подавляют базальную и стимулированную секрецию пепсина;
–увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов;
–улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка;
–повышают синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка;
–тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Показания к применению H2-блокаторов:
–Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
–Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки.
–Синдром Золлингера-Эллисона.
–Симптоматические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
–Профилактика аспирационных пневмоний.
–Кровотечение из верхних отделов ЖКТ.
–Панкреатит.
84 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Принципы использования H2-блокаторов в терапевтической практике:
–H2-блокаторы применяются в основном для лечения неэрозивной формы ГЭРБ (НЭРБ), в виде монотерапии или в сочетании с прокинетиками. Препараты используются в дозе, превышающей терапевтическую в 1,5–2 раза, на протяжении 8–12 недель. Дальнейшее лечение продолжается в качестве поддерживающей терапии или терапии по требованию (в стандартной дозе при первых симптомах).
–При лечении ЯБ H2-блокаторы эффективно и быстро купируют болевой синдром и способствуют заживлению язвенного дефекта. Абдоминальные боли и диспепсические расстройства исчезают в течение 2 недель у 60–70 % больных с обострением язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения рубцевание дуоденальных язв достигается у 75–80 % больных, через 6 недель – у 90–95 %. Язвы желудка рубцуются несколько медленнее: через 6 недель – у 60–65 % пациентов, через 8 недель – у 85–90 %. При Helicobacter pylori (Нр)-ассоциированных язвах H2-блокаторы не используются. Предлагаемые ранее схемы эрадикации ранитидином или фамотидином оказались малоэффективными. После окончания основного курса лечения рекомендуется проводить поддерживающую терапию в течение 2–6 недель. На фоне приема Н2-блокаторов, в качестве поддерживающей терапии, рецидивы ЯБ возникают в 20–30 %, а без их использования – в 80 %.
–Для лечения язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона H2-блокаторы назначаются в дозах, превышающих средние терапевтические в 4–10 раз.
–H2-блокаторы широко используются при симптоматических эрозивно-язвен- ных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, как для их лечения (стандартная доза), так и для профилактики (поддерживающая доза). Симптоматические язвы сопровождаются нарушением трофики слизистой оболочки, а препараты данной группы обладают способностью повышать ее резистентность и улучшать защитные свойства. Это делает H2-блокаторы более предпочтительными в лечении симптоматических язв, чем ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые не влияют на трофику слизистой оболочки.
–Перед общей анестезией с целью предупреждения развития аспирационной пневмонии H2-блокаторы назначают в стандартной дозе накануне вечером и/или утром в день операции.
–При остановке желудочно-кишечных кровотечений положительный эффект, при включении H2-блокаторов в комплексную терапию, наблюдается в 85 % случаев. Эффективность препаратов связана с ингибированием желудочной секреции, предотвращающей лизис тромба, создании благоприятных условий для заживления язв, уменьшения риска повторных кровотечений.
Частная терапевтическая фармакология 85
–При панкреатите использование H2-блокаторов связано с их свойством уменьшать синтез секретина и холецистокинина, опосредствовано ингибировать панкреатическую секрецию, что позволяет создать функциональный покой поджелудочной железе. Парентеральное применение препаратов в комплексе консервативных лечебных мероприятий при остром и хроническом панкреатите позволяет быстро купировать боль или уменьшить ее интенсивность. Важным преимуществом приема H2-блокаторов является возможность сократить вдвое (с 10 до 5 дней) длительность приема анальгетиков, в частности наркотических и уменьшить кратность их введения.
Суточные дозы и кратность приема
Суточные дозы и кратность приема Н2-блокаторов представлены в табл. 3.
|
|
|
|
|
Таблица 3 |
|
|
Суточные дозы и кратность приема H2-блокаторов |
|||
|
Препарат |
Средние дозы |
|
Кратность приема |
|
|
(мг/сут) |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Стандартная доза |
1000 |
По 200 мг 3 раза в день (перед |
|
|
|
едой) и 400 мг на ночь |
|||
|
|
|
|
||
Циметидин |
|
Поддерживающая доза |
400 |
1 |
раз на ночь |
|
|
Парентеральное |
800–1200 |
Каждые 4 часа |
|
|
|
введение |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Стандартная доза |
300 |
2 |
раза в день (утром и на ночь) |
|
|
или 1 раз на ночь |
|||
|
|
|
|
||
Ранитидин |
|
Поддерживающая доза |
150 |
1 |
раз на ночь |
|
|
Парентеральное |
150–200 |
Каждые 6–8 часов |
|
|
|
введение |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Стандартная доза |
40 |
2 |
раза в день (утром и на ночь) |
|
|
или 1 раз на ночь |
|||
|
|
|
|
||
Фамотидин |
|
Поддерживающая доза |
10–20 |
1 |
раз на ночь |
|
|
Парентеральное |
40 |
Каждые 12 часов |
|
|
|
введение |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Стандартная доза |
300 |
2 |
раза в день (утром и на ночь) |
|
|
или 1 раз на ночь |
|||
|
|
|
|
||
Низатидин |
|
Поддерживающая доза |
150 |
1 |
раз на ночь |
|
Парентеральное |
|
3 |
раза в день или в/в капельно |
|
|
|
|
|||
|
|
300 |
продолжалось со скоростью |
||
|
|
введение |
|||
|
|
|
10 мг/час |
||
|
|
|
|
||
|
|
Стандартная доза |
150 |
2 |
раза в день (утром и на ночь) |
Роксатидин |
|
или 1 раз на ночь |
|||
|
|
|
|||
|
|
Поддерживающая доза |
75 |
1 |
раз на ночь |
Наилучший лечебный эффект достигается при назначении Н2-блокаторов в период с 19 до 22 часов.
Показания к парентеральному введению H2-блокаторов:
–эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненные кровотечением или угрозой ее развития;
86Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
–острый панкреатит или обострение хронического;
–осложненные формы ГЭРБ (стриктуры пищевода) при невозможности орального приема препаратов;
–невозможность орального приема в других ситуациях (коматозное состояние, рвота, наркоз).
Побочные эффекты
Побочные эффекты связаны с относительной селективностью действия на рецепторы гистамина (действие и на Н1-рецепторы), липофильностью (определяет способность проникать в различные органы и воздействовать на локализованные в них H2- рецепторы). Максимальное количество побочных эффектов вызывает циметидин. Ранитидин и фамотидин вызывают меньшее количество побочных эффектов и не влияют на активность печеночных метаболизирующих ферментов.
Фамотидин вызывает побочные эффекты преимущественно со стороны ЖКТ – развиваются или диарея, или (реже) запор. Уменьшение продукции соляной кислоты повышает рН в желудке, что препятствует превращению пепсиногена в пепсин, участвующего в расщеплении белков пищи. Также снижается выделение пищеварительных ферментов поджелудочной железой и желчи, что приводит к нарушению процесса пищеварения и развитию диареи. Частота этих осложнений невелика – 0,03–0,4 % и обычно не требует прекращения лечения. Подобные эффекты присущи всем H2-блокаторам. Они дозозависимые и их можно ослабить, снизив дозы препарата.
H2-блокаторы могут вызывать гематологические побочные эффекты. Возникают обычно в первые 30 дней лечения, носят обратимый характер, чаще выявляются тромбоцитопения и гранулоцитопения. При использовании фамотидина указанные проявления наблюдаются у 0,06–0,32 % больных.
Антиандрогенное действие, которое наблюдается при длительном приеме (особенно в больших дозах), проявляется повышением уровня пролактина в крови, возникновением галактореи и аменореи, уменьшением числа сперматозоидов, прогрессированием гинекомастии и импотенции. Фамотидин вызывает их гораздо реже, чем циметидин и ранитидин.
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пожилых больных H2- блокатори способны вызывать нефатальные аритмии, усиливать сердечную недостаточность, провоцировать коронароспазм. При внутривенном введении циметидина иногда может наблюдаться гипотензия.
Гепатотоксичность H2-блокаторов проявляется повышением уровня трансаминаз, нарушением печеночного кровотока, острым гепатитом, нарушением активности цитохрома Р450, которая наиболее характерная для циметидина и минимальна для фамотидина.
Частная терапевтическая фармакология 87
Неврологические побочные эффекты (головная боль, головокружение, галлюцинации, нарушение сознания, беспокойство, депрессия, страх) – результат проникновения H2-блокаторов через гематоэнцефалический барьер. Степень проникновения в центральную нервную систему циметидина равна 0,24 %, ранитидина – 0,17 %, фамотидина – 0,12 %.
H2-блокаторы могут ухудшать течение бронхообструктивных заболеваний, вызывая бронхоспазм. Возможны аллергические реакции по типу крапивницы. Частота появления кожной сыпи после приема фамотидина – 0,1–0,2 %.
Побочный эффект, присущий всем H2-блокаторам, но особенно циметидину, – развитие «синдрома рикошета». Поэтому снижение дозировки рекомендуется выполнять постепенно.
Противопоказания
–Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым компонентам, которые входят в состав препарата.
–Период беременности и грудного вскармливания.
–Детский возраст до 12 лет (для циметидина).
С осторожностью следует назначать при почечной недостаточности, нарушениях функций печени. В таких случаях рекомендуется уменьшать стандартную дозу H2- блокаторов на 50–75 % или увеличивать интервал между приемами (36–48 часов).
Взаимодействие H2-блокаторов с другими лекарственными средствами
H2-блокаторы могут влиять на pH-зависимое всасывания препаратов. Так, циметидин снижает всасывание кетоконазола, антипирина, аминазина, препаратов железа. Рекомендуется назначать эти препараты за 1–2 часа до приема H2-блокаторов. Всасывание H2-блокаторов может снижаться до 30% при одновременном приеме с антацидами, последние целесообразно применять через 2 часа после приема H2-бло- каторов.
Циметидин является одним из сильных ингибиторов системы цитохрома Р450 печени, он замедляет метаболизм и повышает концентрацию в крови целого ряда лекарственных препаратов:
–антиаритмических (амиодарон, прокаинамид, хинидин);
–макролидов (эритромицин), с увеличением риска токсичности;
–нейролептиков (клозапин, хлорпромазин);
–наркотических анальгетиков;
–анксиолитиков и снотворных.
Слабое ингибирование цитохрома Р450 ранитидином не имеет клинического значения. H2-блокаторы последних поколений подобным действием не обладают.
88 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Основной путь элиминации H2-блокаторов – почечный. На этом уровне может происходить взаимодействие с другими лекарственными препаратами, экскреция которых осуществляется такими же механизмами. Так, циметидин и ранитидин снижают почечную экскрецию хинидина, новокаинамида до 35 %. Средние терапевтические дозы фамотидина обеспечивают низкую концентрацию в плазме, которая не может обеспечить конкуренцию с другими препаратами на уровне канальцевой секреции.
Частная терапевтическая фармакология 89
A02BC. Ингибиторы протонного насоса
Ингибиторы протонного насоса (или ингибиторы протонной помпы; часто применяется аббревиатура ИПП, реже – ИПН) – класс антисекреторных лекарственных препаратов, снижающих продукцию соляной кислоты путем блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса, – водородно-ка- лиевой аденозинтрифосфатазы (Н+/ К+-АТФ-азы).
Историческая справка
Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 г., а в 1975 г. появился первый промышленный образец – тимопразол. Первый препарат для клинического применения из группы ИПП – омепразол, был синтезирован в 1979 г. в Швеции и в 1988 г. представлен в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Этот конгресс признал ИПП основной группой лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. За омепразолом последовали лансопразол (1991 г., Франция), пантопразол (1994 г., Германия) и рабепразол (1996 г., Великобритания).
В 2001 г. в Швеции был создан левовращающий изомер (S-изомер) омепразола – эзомепразол.
АТС классификация
A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний
A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
A02BC Ингибиторы протонного насоса
A02BC01 Омепразол A02BC02 Пантопразол A02BC03 Лансопразол A02BC04 Рабепразол A02BC05 Эзомепразол
Фармакокинетика
После приема внутрь ИПП быстро абсорбируются из тонкой кишки и поступают в системный кровоток – максимальная концентрация в плазме достигается через 1– 3 часа. Далее транспортируются к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка, где выборочно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев (концентрация в 1000 раз выше, чем в крови). После всасывания из кишечнике ИПП подвергаются метаболизму (метаболизм «первого прохождения»). Образуются неактивные ме-
90 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
таболиты, которые выводятся почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) (табл. 1). Метаболизм осуществляется двумя изомерами цитохрома Р450 – CYP2C19 и CYP3A4. Существует вероятность мутации гена, кодирующего CYP2C19, что обуславливает наличие групп людей с различным типом метаболизма ИПП: с интенсивным метаболизмом («быстрые метаболизаторы»), с промежуточным вариантом («промежуточные метаболизаторы») и с низкой скоростью метаболизма («медленные метаболизаторы»). Так, период полувыведения ИПП в группе «быстрых метаболизаторов» составляет около 1 часа, а у «медленных метаболизаторов» – от 2 до 10 часов. Среди других ИПП менее от метаболизма, обусловленного CYP2C19, зависят рабепразол и эзомепразол. Основной путь преобразований рабепразола – неферментативный (90 % выводится почками). Эзомепразол – это оптический S-изомер омепразола, который также полностью метаболизируется цитохромом Р450. Отличие его состоит в том, что R-изомер на 98 % метаболизируется CYP2C19 и лишь на 2 % СYP3А4, а эзомепразол метаболизируется CYP2C19 в значительно меньшей степени (73 %). При этом 27 % S-изомера метаболизируется через CYP3A4. Вследствие чего, у эзомепразола клиренс в 3 раза ниже по сравнению с R-изомером, который определяет его высокую биодоступность.
Основные фармакокинетические показатели ИПП приведены в табл. 1.
|
|
|
|
|
|
Таблица 1 |
|
|
|
Показатели фармакокинетики ИПП |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Период |
Период |
Выведение, (%) |
||
|
Путь |
Биодоступ- |
достиже- |
||||
Препараты |
полувыве- |
|
|
||||
введения |
ность (%) |
ния макс. |
|
через |
|||
|
дения, (ч) |
почками |
|||||
|
|
|
конц., (ч) |
ЖКТ |
|||
|
|
|
|
|
|||
Омепразол |
Внутрь, |
30–65 |
0,5–1 |
0,5–3,5 |
77 |
18–23 |
|
в/в |
|||||||
|
|
|
|
|
|
||
Пантопразол |
Внутрь, |
77 |
1,0–1,9 |
1,1–3,1 |
71–80 |
18 |
|
в/в |
|||||||
|
|
|
|
|
|
||
Лансопразол |
Внутрь, |
80–85 |
1,3–1,7 |
1,7 |
14–23 |
75 |
|
в/в |
|||||||
|
|
|
|
|
|
||
Рабепразол |
Внутрь, |
52 |
1,0–2,0 |
2,0–5,0 |
90 |
10 |
|
в/в |
|||||||
|
|
|
|
|
|
||
Эзомепразол |
Внутрь, |
64–89 |
1,2 |
1–2 |
80 |
20 |
|
в/в |
|||||||
|
|
|
|
|
|
Фармакодинамика
Секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка осуществляется посредством Н+/К+-АТФ-азы, активные молекулы которой встраиваются в апикальную мембрану париетальных клеток и выполняют роль протонного насоса, что обеспечивает перенос против электрохимического градиента ионов водорода (Н+) из клетки в просвет железы в обмен на ионы калия (К+) из внеклеточного пространства. В обратном направлении К+ транспортируются уже по
Частная терапевтическая фармакология 91
электрохимическому градиенту, перенося с собой ионы хлора (Cl-), вследствие чего в просвете секреторных канальцев париетальных клеток появляется соляная кислота.
Все ИПП относятся к производным бензимедазола и, будучи слабыми щелочами, накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток в непосредственной близости от молекулы Н+/К+-АТФ-азы. Под влиянием соляной кислоты бензимедазол превращается в тетрациклический сульфенамид, который образует ковалентные дисульфидные связи с SH-группами цистеина Н+/К+-АТФ-азы и ингибирует данный фермент. Такие связи являются необратимыми, поэтому для восстановления секреции соляной кислоты париетальной клеткой, необходимы вновь синтезированные протонные насосы, свободные от связи с ИПП. Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления молекул фермента (половина молекул обновляется в течении 30-48 часов). При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое угнетение желудочной секреции, без достижения максимального антисекреторного эффекта (поскольку блокируются не все молекулы Н+/К+-АТФ-азы, а только те, которые находятся на секреторной мембране). Полностью данный эффект реализуется при повторном приеме ИПП в течение четырех дней, стабилизируясь к пятому дню. При этом существенное повышение интрагастральной pH > 6 поддерживается в течение 18 часов, что способствует рубцеванию язвенных дефектов в короткие сроки.
Показания и принципы использования ИПП в терапевтической клинике
–Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
–Функциональная диспепсия.
–Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки, входят в схемы антихеликобактерной терапии.
–Гастропатии, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии).
–Кровотечения из верхних отделов ЖКТ.
–Синдром Золлингера-Эллисона.
Наиболее эффективными средствами в лечении кислотозависимых заболеваний на сегодняшний день являются ИПП, которые позволяют достигать и поддерживать оптимальный уровень рН желудка в течение длительного времени. Так, для успешного лечения рефлюкс-эзофагита необходима поддержание рН > 4 на протяжении 18 часов в сутки, для заживления язв двенадцатиперстной кишки – рН>3, для эрадикации Helicobacter pylori (Нр) – рН > 5. Результаты многочисленных исследований подтвердили, что применение ИПП при кислотозависимых заболеваниях значительно эффективнее по сравнению с Н2-блокаторами. Препараты данной группы позволяют на протяжении 8–12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у 80–90 % больных. У 70 % больных с язвами двенадцатиперст-
92 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
ной кишки и у 65 % больных с язвами желудка клиническая ремиссия достигается в течение 2-х недельной терапии ИПП. В эти же сроки почти у 70 % пациентов происходит рубцевание язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения заживление дуоденальных язв происходит уже у 90–100 % пациентов. Частота рубцевания желудочных язв через 4 и 8 недель лечения составляет 75 % и 90 %, соответственно. Специальным показанием к применению ИПП является наличие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентныех к терапии Н2-блокаторами (встречаются у 5–15 % пациентов).
ИПП при неэрозивной форме ГЭРБ (НЭРБ) назначают в поддерживающей дозе (табл. 2). При эрозивной форме ГЭРБ ИПП назначаются в стандартной дозе. При возникновении изжоги возможно применение «по требованию», наиболее быстрое исчезновение симптомов характерно для рабепразола и эзомепразола. В качестве противорецидивной терапии ИПП следует принимать в поддерживающей дозе. Основной курс лечения ГЭРБ – 4–8 недель, курс противорецидивного лечения – 6–12 месяцев.
|
|
|
|
Таблица 2 |
|
|
Суточные дозы и кратность приема ИПП |
||||
|
|
|
|
|
|
|
Препарат |
Средняя доза |
|
Кратность приѐма |
|
|
(мг/сутки) |
|
|||
|
|
|
|
||
|
|
|
По 20 мг 2 раза в сутки (за |
||
|
Стандартная доза |
40 |
30 минут до еды) или 40 мг |
||
Омепразол |
|
|
однократно (утром до еды) |
||
Поддерживающая доза |
20 |
1 |
раз в сутки (утром) |
||
|
|||||
|
Парентеральное |
40–80 |
В/в капельно |
||
|
введение |
||||
|
|
|
|
||
|
Стандартная доза |
40 |
1 |
раз сутки (утром до еды) |
|
Пантопразол |
Парентеральное |
40–80 |
В/в капельно |
||
|
введение |
||||
|
|
|
|
||
Лансопразол |
Стандартная доза |
30–60 |
1-2 раза в сутки |
||
Рабепразол |
Стандартная доза |
20 |
1 |
раз в сутки (утром до еды) |
|
Поддерживающая доза |
10–20 |
1 |
раз в сутки (утром до еды) |
||
|
|||||
Эзомепразол |
Стандартная доза |
40 |
1 |
раз в сутки (утром до еды) |
|
Поддерживающая доза |
20 |
1 |
раз в сутки (утром до еды) |
||
|
Функциональная диспепсия (особенно язвенноподобная форма) является показанием к назначению антисекреторных препаратов. Хороший эффект достигается при комбинировании ИПП (в стандартной дозе) с невсасывающимися антацидами.
ИПП в терапии ЯБ в основном рассматриваются как компонент антихеликобактерной схемы (согласно Маастрихтским соглашениям 1996, 2000 и 2005 гг.) – в стандартной дозировке 2 раза в сутки в течение 7–14 дней. Но, в Маастрихтских протоколах лечения не делается различия между Нр-ассоциированной и Нр-негативной ЯБ, при которой нет необходимости в эрадикации Нр. В случаях Нр-негативной ЯБ ИПП назначаются в виде монотерапии в стандартной дозировке 1–2 раза в сутки в течение 2–4 недель. Поддерживающая терапия – в стандартной дозировке 1 раз утром (до 8 недель при язве желудка и до 6 недель при язве двенадцатиперстной кишки).