1957 / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 233

С: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

С01. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЦА

С01А. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Историческая справка

Применение сердечных гликозидов имеет давнюю историю. Многие народы применяли растения, содержащие сердечные гликозиды, для лечения заболеваний сердца и других органов. В конце XVIII века английский ботаник, физиолог и практический врач Уайтеринг обнаружил мочегонный эффект наперстянки. В 1824 г. французский исследователь Ройер выделил из листьев наперстянки вещество, которое ошибочно принял за алкалоид и назвал дигиталином.

В 1865 г. Е. П. Пеликан впервые описал действие строфанта на сердце.

Много лет препараты, полученные из наперстянки, африканской многолетней лианы, ландыша майского, горицвета весеннего и других растений, использовались в кардиологической практике.

Сегодня область применения сердечных гликозидов значительно сузилась в связи с высокой частотой побочных эффектов, а также изобретением более эффективных препаратов.

Из многочисленных сердечных гликозидов только дигоксин доказал эффективность и занял свою фармакотерапевтическую нишу.

Классификации сердечных гликозидов

АТС классификация

С: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С01 Препараты для лечения заболеваний сердца С01А Сердечные гликозиды

С01АА Гликозиды наперстянки С01АА04 Дигитоксин С01АА05 Дигоксин С01АА06 Ланатозид Ц С01АС Гликозиды строфанта С01АС01 Строфантин

С01АХ Другие сердечные гликозиды

Классификация по происхождению

–Препараты напрестянки:

Дигоксин.

Дигитоксин.

234Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Лантозид.

Метилдигоксин.

–Препараты ландыша, горицвета, желтушника и морского лука:

Коргликон.

Адонизид.

Кардиовален.

Мепросциларин.

–Препараты строфанта:

Строфантин.

–Нестероидные (негликоидные) кардиотонические средства:

Добутамин.

Амринон.

Классификация по физико-химическим свойствам

По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды делятся по количеству полярных (кетоновых и спиртных) в молекуле групп агликонов:

–Полярные гликозиды (строфантин, коргликон) содержат от четырех до пяти таких групп.

–Относительно полярные (дигоксин, целанид) – по 2–3 группы.

–Неполярные (дигитоксин) – не более одной группы.

Чем больше полярность молекулы, тем больше ее растворимость в воде и тем меньше – в липидах. Препараты первой группы, основными представителями которой являются строфантин и коргликон, малорастворимые в липидах, что обуславливает плохое всасывание в ЖКТ, поэтому для них преимущественное парентеральное введение. Дигитоксин (3 группа) растворяется в липидах и наиболее эффективен при энтеральном введении. Относительно полярные препараты занимают промежуточное положение, эффективные как при парентеральном применении так при введении per os.

Классификация по фармакокинетическим свойствам

–Препараты быстрого действия и низкой способности к кумуляции (строфантин, коргликон).

–Препараты средней продолжительности эффекта и умеренной способности к кумуляции (дигоксин, целанид, адонизид, метилдигоксин).

–Препараты с длительным действием и большой способностью к кумуляции

(дигитоксин).

Поскольку наибольшую эффективность доказал дигоксин и только он указан в современных рекомендациях, далее описывается данный препарат.

Фармакокинетика

Дигоксин вводится в организм как энтеральным, так и парентеральным путем. Всасываемость из кишечника составляет 30 %. В плазме крови препарат связывается

Частная терапевтическая фармакология 235

сальбумином плазмы и циркулирует в кровотоке в свободном состоянии. Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее содержание может снижаться при уменьшении содержания белка плазмы крови (заболевания печени, почек), при наличии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) и экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др.) веществ.

Вкишечнике дигоксин связывается адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике кишечника, и минимальная – при гиперацидных состояниях и отеке его слизистой оболочки.

Дигоксин плохо проникает в соединительную ткань, поэтому его концентрация в крови повышена у лиц с ожирением, а также пожилых людей (доза должна быть меньше).

Свободная фракция дигоксина поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Основная направленность действия дигоксина объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этому препарату.

Кардиотропный эффект наступает после достижения в миокарде необходимых концентраций дигоксина. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующего вещества через клеточные мембраны, так и от связывания

сбелками плазмы крови. Он развивается через 30–40 мин. при внутривенном введении и через 1,5–2 ч. после приема внутрь. Дигоксин имеет умеренную способность связывания с белками и среднюю продолжительность действия, определяется скоростью элиминации его из организма. За сутки выводится 30–33 % дигоксина и большая часть остается в организме, что является причиной накопления при повторных приемах. Дигоксин обладает умеренной способностью к кумуляции.

Фармакодинамика

Дигоксин относится к группе сердечных гликозидов и имеет выборочное влияние на сердце, которое обусловлено присутствием в молекуле безсахаристой части – агликонов. Дигоксин блокирует транспорт Na+/K+-АТФазы, вследствие чего увеличивается содержание Na+ в кардиомиоците, что приводит к открытию Са-каналов и вхождению Са2+ в клетку. Это, в свою очередь, приводит к ингибированию тропонинового комплекса и угнетению влияния на взаимодействие актина и миозина. Систола становится короче и энергетически экономнее, тонус миокарда возрастает. Препарат увеличивает рефрактерность АВ-узла, что приводит к снижению ЧСС, удлинению диастолы, улучшению сердечной и системной гемодинамики. Дигоксин проявляет умеренное диуретическое действие.

236 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Эффекты дигоксина

I. Положительное инотропное действие

Под влиянием дигоксина систола сердца становится сильнее с увеличением ударного объема. При этом не увеличивается потребление миокардом кислорода и не истощаются его возможности, чем повышается КПД сердца. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа и укорочением комплекса QRS.

II. Отрицательное хронотропное действие

Проявляется уменьшением ЧСС, механизм которого многоплановый. Прежде всего, он является следствием положительного инотропного эффекта – под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы из этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется. Механизм диастолического действия связан с выходом ионов кальция из цитоплазмы кардиомиоцита с помощью «кальциевого насоса» (кальций-магниевой- АТФазы) в саркоплазматический ретикулум и удалением за пределы клетки ионов натрия и кальция при помощи обменного механизма в ее мембране.

При использовании терапевтических доз дигоксина усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявляется увеличением интервала РР.

III. Отрицательное дромотропное действие

Связано с прямым угнетающим влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв, вследствие чего замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее выражено на уровне АВ-узла. Благодаря этому увеличивается рефрактерный период АВ-узла и синусового узла. В токсичных дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно-желу- дочковую блокаду. На ЭКГ замедление проведения возбуждения проявляется удлинением интервала PR.

IV. Отрицательное батмотропное действие

В терапевтических дозах дигоксин снижает возбудимость водителей ритма проводящей системы сердца, что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсичные дозы, наоборот, повышают возбудимость миокарда (положительная батмотропное действие) с возникновением дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и экстрасистол.

Частная терапевтическая фармакология 237

У здорового человека под влиянием терапевтических доз дигоксина вышеназванных изменений не бывает (благодаря компенсаторным реакциям), поскольку они проявляются лишь при сердечной недостаточности.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Терапевтические эффекты дигоксина:

–уменьшение венозного застоя и отеков;

–восстановление нарушенных функций внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.);

–усиление диуреза в результате уменьшения реабсорбции Na+ и потерей Са2+ с мочой;

–уменьшение объема циркулирующей крови.

Основные показания дигоксина:

–ХСН II-IV ФК (в составе комплексной терапии);

–тахисистолическая форма фибрилляции предсердий (особенно в сочетании с ХСН).

Особенности применения

Рекомендуемая разовая доза дигоксина для взрослых внутрь составляет 0,00025 г (0,25 мг или 1 таблетка).

При сердечной недостаточности обычно прием начинают с поддерживающей дозы 0,125–0,250 мг.

У больных тахисистолической формой фибрилляции предсердий в начале лечения возможно применение более высоких доз (0,375–0,500 мг/сут.) с последующим переходом на поддерживающую дозу 0,250 мг/сут. Применение поддерживающей суточной дозы выше 0,250 мг (что соответствует его концентрации в плазме крови выше 1,2 мг/мл) у больных с синусных ритмом не рекомендуется.

При лечении дигоксином больной должен находиться под постоянным контролем врача. Для длительной терапии оптимальную индивидуальную дозу препарата обычно подбирают в течение 7–10 дней.

При почечной недостаточности дозу дигоксина уменьшают (при СКФ ниже 50 мл/мин, назначают 25–75 % суточной дозы, при СКФ ниже 10 мл/мин., – 10–25 % суточной дозы).

Дигоксин способен проникать через плаценту, поэтому применение препарата при беременности возможно только в случае, если польза для матери превышает риск для плода. Следует обращать внимание на то, что клиренс дигоксина во время беременности увеличивается.

238 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Противопоказания к назначению дигоксина

Абсолютные: повышенная чувствительность к дигоксину, гликозидная интоксикация, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПВ), АВ-блокада II-III степени.

Относительные: выраженная брадикардия, АВ-блокада I степени, синдром слабости синусового узла (СССУ) без водителя ритма, изолированный митральный стеноз, гипертрофический субаортальный стеноз, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, артериовенозный шунт, гипоксия, сердечная недостаточность с нарушением диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, констриктивный перикардит, тампонада сердца), желудочковая экстрасистолия и тахикардия, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия), гипотиреоз, алкалоз, миокардит, пожилой возраст, почечная и печеночная недостаточность, ожирение.

Побочные действия дигоксина

Сердечно-сосудистая система: желудочковая пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия (часто политопная или алоритмия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, АВ-блокада.

Пищеварительная система: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, некроз кишечника.

Нервная система: нарушение сна, головная боль, головокружение, неврит, радикулит, маниакально-депрессивный синдром, парестезии.

Органы чувств: окрашивание видимых предметов в желто-зеленый цвет, мелькание «мушек» перед глазами, снижение остроты зрения, восприятие предметов в уменьшенном или увеличенном виде.

Изменения в крови: тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии.

Прочие: гипокалиемия, гинекомастия, аллергические реакции.

Передозировка

Сердечные проявления: появление синусовой брадикардии, желудочковых экстрасистол по типу бигеминии, предсердной тахикардии, фибрилляции желудочков, замедление АВ-проводимости, АВ-блокад.

Внесердечные симптомы: диспепсия (диарея, рвота или тошнота, анорексия), ослабление памяти, сонливость, головная боль, слабость в мышцах, эректильная дисфункция, гинекомастия, психоз, беспокойство, эйфория, мелькание «мушек» перед глазами, ксантопсия, скотомы, снижение остроты зрения, микро- и макропсия. В пожилом возрасте могут возникать спутанность сознания, депрессии.

Если симптомы мало выражены, необходимо уменьшить дозу дигоксина. В случае прогрессирования или выраженных побочных эффектов делают небольшой пере-

Частная терапевтическая фармакология 239

рыв в приеме дигоксина (если прием препарата должен быть продолжен). Продолжительность перерыва зависит от выраженности симптомов интоксикации дигоксином.

Лечение острого отравления: назначают промывание желудка водой с добавлением активированного угля или энтеросорбентов, в дальнейшем их используют перорально и назначают слабительные препараты (сульфат магния, сульфат натрия – растворить 15–30 г солевого слабительного в 250 мл теплой воды).

При развитии аритмии пароксизм можно снять внутривенной капельной инфузией хлорида калия (2–2,4 г) с добавлением инсулина (10 ЕД). Эти компоненты добавляют в 500 мл глюкозы и вводят до достижения концентрации калия в сыворотке крови 3 мэкв/л. Введение калия категорически противопоказано при нарушении АВпроводимости. Если антиаритмический эффект не достигнут, можно ввести внутривенно фенитоин в расчете 0,0005 г/кг веса пациента, введение осуществлять с промежутком 1–2 ч. При выраженной брадикардии показан атропина сульфат. Как антидот можно используют унитиол.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При одновременном приеме с препаратами активированного угля, антацидами, вяжущими лекарственными средствами, каолином, сульфасалазином, холестирамином (связывание в просвете ЖКТ), метоклопрамидом, прозерином (усиление моторики ЖКТ) достоверно снижается биодоступности дигоксина. Также возможно увеличение его биодоступности при одновременном использовании с антибиотиками широкого спектра действия, подавляющими кишечную микрофлору (уменьшение разрушения в ЖКТ).

Бета-адреноблокаторы и верапамил усиливают отрицательное хронотропное действие и снижают силу инотропного эффекта. Хинидин, метилдопа, спиронолактон, амиодарон, верапамил повышают концентрацию препарата в крови вследствие конкурентного снижения секреции проксимальных канальцев почек. Снижают переносимость приема дигоксина глюкокортикостероиды (вследствие развития гипокалиемии), тиазидные диуретики (развитие гипокалиемии и гиперкальциемии), соли Ca2+, особенно при в/в введении. Бутадион, ибупрофен, резерпин, рифампицин, метоклопрамид, калийсберегающие диуретики препятствуют развитию гипокалиемии и редуцируют риск относительной передозировки. Индукторы микросомального окисления (барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, противоэпилептические, пероральные контрацептивы) могут стимулировать метаболизм дигитоксина (при их отмене возможна дигиталисная интоксикация). Совместное назначение дигоксина с симпатомиметиками повышает риск развития аритмий. Антихолинэстеразные лекарственные средства увеличивают вероятность развития брадикардии.

240 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

C01B. АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ I И III КЛАССА

С01ВA – С01ВС. Антиаритмические препараты I класса

Историческая справка

Антиаритмические препараты (ААП) I класса (мембраностабилизирующие) –

основная группа лекарственных средств (ЛС) для лечения нарушений сердечного ритма. Первое описание антиаритмического эффекта хинина (предшественника хинидина) принадлежит Венкебаху (1875), хотя эти свойства хинина известны с середины XVIII века. ААП Iс класса были очень популярны в 80-е годы прошлого века в виду высокой эффективности при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях и незначительного влияния на сократимость сердца и центральную гемодинамику. Однако после опубликования результатов многоцентровых исследований, продемонстрировавших повышение летальности больных ИБС на фоне успешного лечения нарушений сердечного ритма этими препаратами в 3,6 раза, интерес к ним существенно снизился. Столь значительное повышение смертности было связано с выраженным аритмогенным эффектом препаратов Iс класса, в основе которого лежало резкое угнетение внутрижелудочкового проведения, вплоть до развития блокад ветвей пучка Гиса.

Классификации ААП I класса

АТС классификация

С: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С01 Препараты для лечения заболеваний сердца

C01B Антиаритмические препараты I и III класса

С01ВА Антиаритмические препараты Ia класса С01ВА02 Прокаинамид С01ВА03 Дизопирамид С01ВА05 Аймалин С01ВА08 Праймалин

С01ВВ Антиаритмические препараты Ib класса С01ВВ01 Лидокаин С01ВВ02 Мексилетин

C01BС Антиаритмические препараты Ic класса С01ВС03 Пропафенон С01ВС04 Флекаинид

Функциональная классификация ААП I класса

ААП I класса имеют общий механизм действия – селективную блокаду натриевых каналов кардиомиоцитов. Несмотря на это, они отличаются выраженностью влияния на потенциал действия (ПДК) и рефрактерный период, что, по предложению

Частная терапевтическая фармакология 241

Ваугана-Уильямса (1971), усовершенствованном Д. Гаррисоном (1979), и стало основой их разделения на классы:

Ia – умеренно продлевают ПДК и рефрактерный период; Ib – не влияют на ПДК или укорачивают его;

Ic – не влияют на рефраткерный период и замедляют проведение.

Неоднократно предпринимались попытки дополнить и пересмотреть эту классификацию, создать новую на основе теоретических разработок, данных экспериментальных и клинических исследований, практического опыта лечения аритмий. В 1990 г. на собрании ведущих электрофизиологов в Сицилии обсуждалась новая систематика противоаритмических препаратов, названная «Сицилианским гамбитом». Были систематизированы и представлены в виде таблицы все известные данные об антиаритмических препарата, однако новой классификации разработано не было. Классификация Ваугана-Уильямса остается наиболее полезной и популярной классификацией противоаритмических средств.

ААП I класса также классифицируют в зависимости от их способности действовать на активированные (хинидин) или инактивированные (лидокаин, мексилетин) каналы. Препараты первой подгруппы увеличивают длительность ПДК, второй – уменьшают.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические параметры ААП I класса представлены в табл. 1.

Ряд препаратов (лидокаин, прокаинамид, морацизин, этацизин) обладает низкой биодоступностью в связи с выраженным эффектом первого прохождения. Поэтому лидокаин и прокаинамид применяют в основном парентерально, а доза морацизина и этацизина значительно выше при приѐме внутрь, чем при введении парентерально. Высокая биодоступность характерна для хинидина, мексилетина, фенитоина.

242 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Пища замедляет всасывание и тем самым уменьшает скорость нарастания и максимальное значение концентрации хинидина в крови.

Многие препараты (например, прокаинамид) в большей степени выделяются с мочой, чем с желчью, поэтому при хронической почечной недостаточности (ХПН) необходима коррекция их дозы. При изменении рН мочи значительно меняется скорость выведения хинидина, являющегося основанием: при рН ниже 6,0 средняя концентрация хинидина в суточной моче равна 115,84 мкг/мл, при рН выше 7,5– 13,8 мкг/мл.

Ia класс

Хинидин хорошо абсорбируется из ЖКТ, на 70–80 % связывается с белками крови, метаболизируется в печени, выделяется в виде метаболитов (один из которых обладает противоаритмической активностью) почками. Период полувыведения составляет примерно 5–7 ч. Эффект препарата развивается через 30 мин., максимум действия наступает через 2–3 ч., продолжительность действия составляет 6–8 ч. Существуют пролонгированные формы хинидина с периодом полувыведения около 10 ч., кратность приема – 2 раза в стуки. Хинидин более эффективен при нарушениях предсердного ритма, что объясняется его избирательным влиянием на рефрактерный период ткани предсердий, который увеличивается на 50 %, тогда как рефрактерный период желудочков возрастает всего на 10 %.

Прокаинамид образует метаболит М-ацетилновокаинамид, обладающий выраженной противоаритмической активностью и метаболизируемый в 2–3 раза дольше прокаинамида. Препарат применяют как внутрь, так и парентерально (в/в, в/м). Из желудочно-кишечного тракта всасывается на 75–95 % в течение 15–30 мин., с белками плазмы связывается всего на 15–20 %, в печени около 25–40 % препарата превращается в активный метаболит N-ацетилпрокаинамид, который, как неизмененный новокаинамид 50–60 %, выводится почками. Период полувыведения прокаинамида и его активного метаболита составляет 3–6 ч. Максимальный эффект прокаинамида при пероральном введении развивается через 60–90 мин., при в/м – через 15–60 мин., при в/в – немедленно, продолжительность эффекта составляет 3–4 ч.

Дизопирамид применяют как внутрь, так и в/в. Препарат быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, связывается с белками плазмы на 50 %, биотрансформируется в печени, выводится почками в неизмененном виде (50 %), в виде метаболитов (30 %) и с желчью (около 15–20 %), период полувыведения колеблется в диапазоне 5–7 ч. Максимальный эффект препарата при пероральном введении развивается через 30–90 мин., при в/в – через 3–5 мин., продолжительность эффекта составляет 5–6 ч.

Ib класс

У мексилетина насчитывается 8 метаболитов, 2 из них обладают антиаритмической активностью. При пероральном приеме всасывается примерно 90 % препарата,