1957 / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 323

324 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Продолжение таблицы 6

Примечание:

% – это число взято с плацебо-контролируемых исследований, в скобках указано процент частоты побочного эффекта в группе плацебо.

При одновременном назначении статинов с фибратами, никотиновой кислотой,

Частная терапевтическая фармакология 325

иммунодепрессантами (циклоспорин и др.), триазолом (флуконазол, интроконазол) или эритромицином возрастает вероятность развития миопатии.

Симвастатин и аторвастатин повышают концентрацию дигоксина в плазме крови, что требует соответствующего наблюдения. Симвастатин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, что увеличивает риск кровотечений.

Не выявлено клинически значимых взаимодействий при применении статинов с диуретиками, антигипертензивными средствами (ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами бета-адренорецепторов) и органическими нитратами.

Следует быть осторожными при одновременном применении статинов и иммунодепрессантов.

326 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Н: ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ (ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ

ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ)

Н02. КОРТИКОСТЕРОИДЫ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Н02А. ПРОСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ КОРТИКОСТЕРОИДОВ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Н02АВ. Глюкокортикоиды

Историческая справка

Глюкокортикоиды – стероидные гормоны, вырабатываемые корой надпочечников. Этот термин относится также к полусинтетическим препаратам, таких как преднизолон, дексаметазон и другие, которые являются производными гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.

Употребление глюкокортикоидов в качестве лекарственных средств началось в 40-х гг. XX века. В 1937 г. из коры надпочечников выделили минералокортикоид дезоксикортикостерон, в 40-х гг – глюкокортикоиды кортизон и гидрокортизон. Вскоре был осуществлен их синтез.

Основным наиболее активным глюкокортикоидом, образующимся в организме человека, является гидрокортизон (кортизол), менее активные представлены кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном.

Продукция гормонов надпочечников находится под контролем ЦНС и связана с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ, кортикотропин) является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение глюкокортикоидов. Последние, в свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая синтез кортикотропина и уменьшая, таким образом, дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Длительное введение глюкокортикоидов (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к снижению образования не только АКТГ, но и гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза.

Классификации глюкокортикоидов

АТС классификация

Частная терапевтическая фармакология 327

Н: ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ (ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ)

Н02 Кортикостероиды для системного применения Н02А Простые препараты кортикостероидов для системного применения Н02АА Минералокортикоиды

Н02АА02 Флудрокортизон

Н02АВ Глюкокортикоиды

Н02АВ01 Бетаметазон Н02АВ02 Дексаметазон Н02АВ04 Метилпреднизолон H02AВ06 Преднизолон Н02АВ08 Триамцинолон Н02АВ09 Гидрокортизон Н02АВ10 Кортизон Н02АВ18 Мазипредон

Системные глюкокортикоиды можно разделить на несколько групп.

Классификация по происхождению

–Природные (гидрокортизон, кортизон).

–Синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

Классификация по продолжительности действия (в скобках – биологический

(из тканей) период полувыведения (T1/2 биол.))

–глюкокортикоиды короткого действия (T1/2 биол. – 8–12 ч.): гидрокортизон, кортизон;

–глюкокортикоиды средней продолжительности действия (T1/2 биол. – 18– 36 ч.): преднизолон, преднизон, метилпреднизолон;

–глюкокортикоиды длительного действия (T1/2 биол. – 36–54 ч.): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути и места введения, вводимой дозы, растворимости лекарственной формы (мазипредон – водорастворимая форма преднизолона). После употребления per os или в/в введении продолжительность действия зависит от T1/2 биол., при в/м введении – от растворимости лекарственной формы и T1/2 биол., при локальных инъекциях – от растворимости лекарственной формы и специфического пути/места введения.

Фармакокинетика

При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и почти полностью в верхних отделах тонкой кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5–1,5 ч. Еда несколько замедляет скорость их всасывания, при этом не уменьшает его степень.

328 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенные – сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимые и при парентеральном введении имеют быстрое и относительно кратковременное действие. В неотложных ситуациях являются препаратами выбора и вводятся в/в, при в/м введении максимальный эффект развивается через 1–2 ч. Среди водорастворимых существуют и эфиры, которые являются пролекарствами, например, метилпреднизолон сулептанат. После в/в введения он быстро гидролизуеться с высвобождением активного метилпреднизолона.

Ацетаты и ацетониды – мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При в/м введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24–48 ч., с максимумом – через 4–8 дней и продолжительности действия до 4 недель. Нельзя вводит их в/в.

В плазме глюкокортикоиды связаны с белками – транскортином и альбумином. При этом, природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90 %, а полусинтетические глюкокортикоиды – на 40–60 %. Этим обусловлена высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность.

Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее и имеют менее длительный период полувыведения, чем полусинтетические. Кортизон и преднизон подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты – гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2–3 раза больший период полувыведения.

Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не проводится.

Фармакодинамика

Механизм действия глюкокортикоидов до конца не выяснен. Считают, что действие глюкокортикоидов на клетки-мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции транскрипции генов. Оно опосредуется взаимодействием глюкокортикоидов со специфическими глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами (альфа-изоформа). Эти ядерные рецепторы способны связываться с ДНК и относятся к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции. Рецепторы глюкокортикоидов обнаружены практически во всех клетках. Однако, в разных клетках их количество варьирует, они также могут различаться по молекулярной массе,

Частная терапевтическая фармакология 329

сродству к гормону и другим физико-химическим характеристикам. Внутриклеточные рецепторы, представляющие собой цитозольные белки, неактивны и входят в состав гетерокомплексов, включающих также белки теплового шока (heat shock protein, Hsp90 и Hsp70), иммунофилин с молекулярной массой 56 000 и др. Белки теплового шока способствуют поддержанию оптимальной конформации гормоносвязывающего домена рецептора и обеспечивают высокое сродство рецептора к гормону.

После проникновения через мембрану внутрь клетки, глюкокортикоиды связываются с рецепторами, что приводит к активации комплекса. При этом олигомерный белковый комплекс диссоциирует – отсоединяются белки теплового шока (Hsp90 и Hsp70) и иммунофиллин, в результате чего рецепторный белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим комплексы «глюкокортикоид + рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с участками ДНК и регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (эффект генома). Это приводит к стимуляции или супрессии образования м-РНК. Вследствие трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, угнетает синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Ряд эффектов глюкокортикоидов (например, быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ) развиваются очень быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов (т. н. эффекты внегеномных глюкокортикоидов). Такие свойства могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами, либо взаимодействием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на плазматической мембране. Полагают также, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (> 10–12 моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин.), при высоких – внегеномные.

Основные клинические эффекты

1. Влияние на водно-электролитный обмен

Глюкокортикоиды замедляют выделение из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев, усиливают выведение калия. Такие минералокортикоидные эффекты в большей мере присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов – триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона – минералокортикоидная активность отсутствует.

330 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Глюкокортикоиды подавляют всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате развивается гипокальциемия и гиперкальциурия.

2. Влияние на углеводный обмен

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия до развития стероидного диабета. Глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.

3. Влияние на белковый обмен

Глюкокортикоиды подавляют синтез белка, усиливают процессы катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это приводит к похудению, мышечной слабости, атрофии кожи и мышц, стриям, кровоизлияниям, замедлению заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса кости и гипокальциемии развивается остеопороз.

4. Влияние на жировой обмен

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.

5. Влияние на сердечно-сосудистую систему

Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов эти изменения могут привести к сосудистому коллапсу.

6. Противовоспалительное действие

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов обусловлено многими факторами, ведущим из которых является подавление активности фосфолипазы А2. Глюкокортикоиды действуют опосредованно: увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (анексинов), индуцируют продукцию этих белков, один из которых – липомодулин – ингибирует активность фосфолипазы А2. Угнетение этого фермента приводит к угнетению высвобожденные арахидоновой кислоты и торможению образования нескольких медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.

Глюкокортикоиды улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости. Стабилизируют

Частная терапевтическая фармакология 331

клеточные мембраны, в т. ч. мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая их концентрацию в месте воспаления.

Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтернативную и экссудативную фазы воспаления, препятствуют распространению воспалительного процесса.

Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие.

Глюкокортикоиды подавляют образование мукополисахаридов, ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Подавляют активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и кости при ревматоидном артрите.

7. Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие

Глюкокортикоиды подавляют пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, который лежит в основе их применения при трансплантации органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоци- тов (больше Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты устойчивы к действию глюкокортикоидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом они снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.

В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов воздействовать на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых «провоспалительных» цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.

8. Влияние на систему крови

Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Максимум изменений в крови происходит через 4–6 ч., восстановление первоначального состояния – через 24 ч. По-

332 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

сле завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения сохраняются в течение 1–4 недель.

9. Влияние на эндокринную систему

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательного обратной связи. Глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является следствием прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.

Общие показания к назначению глюкокортикоидов

Существует три различных вида глюкокортикоидной терапии.

1. Заместительная терапия

Употребление глюкокортикоидов при надпочечниковой недостаточности, когда используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма – 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром.

2. Супрессивная терапия

Употребление глюкокортикоидов при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к угнетению секреции АКТГ и дальнейшего снижения гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Вторым вариантом является назначение глюкокортикоидов равными дозами 3 раза в день.

3. Фармакодинамическая терапия

Наиболее частый вариант использования глюкокортикоидов в фармакологических дозах. Фармакодинамическая терапия распределяется на системную и местную. При системной терапии глюкокортикоиды назначают в расчете на их противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное, противошоковое и противорвотное действия. При большинстве заболеваний они вызывают симптоматическое улучшение и не влияют на первопричину заболевания, то есть лечение этими препаратами не является этиотропным.

При проведении системной фармакодинамической терапии могут быть использованы различные пути введения и режимы дозирования глюкокортикоидов в зависимости от состояния больного (табл. 1).