1957 / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 413

414 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Частная терапевтическая фармакология 415

Взрослые: 0,4 г один раз в сут.

Побочные эффекты

Фторхинолоны в большинстве случаев хорошо переносятся как при приеме внутрь, так и внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются редко, но если возникают, то чаще со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы. В первом случае это тошнота, рвота, диарея, изжога, боль, нарушения вкуса, запоры, диспепсия, глоссит, стоматит, кандидоз и другие. Во втором – головокружение, головная боль, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, нарушения слуха, нервозность, сновидения.

При использовании фторхинолонов, особенно это касается III, IV поколений, рекомендуется также контролировать длину интервала QT и не назначать их пациентам с его удлинением, а также при лечении антиаритмическими лекарственными средствами, его удлиняющими. Возможны аллергические реакции в виде зуда, сыпи, ангионевротического отека, фотосенсибилизации.

Некоторые пациенты могут давать реакции в виде озноба, лихорадки, боли в спине и грудной клетке, периферических отеков, диспноэ, фарингита, потливости, дизурии, гематурии, вагинального кандидоза.

Есть сообщения об отдельных случаях разрыва сухожилий скелетных мышц (главным образом это касается пожилых пациентов, принимающих стероидные препараты).

У пациентов с нарушениями углеводного обмена, прежде всего с сахарным диабетом, при почечной недостаточности, а также у лиц старческого возраста вместо фторхинолонов IV поколения рекомендуется использовать антимикробные препараты других групп.

Противопоказания

Для всех хинолонов:

–Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.

–Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

–Беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения:

–Тяжелые нарушения функции печени и почек.

–Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов:

–Детский возраст.

–Кормление грудью.

416 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Предупреждение

Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.

Кормление грудью. В небольших количествах хинолоны проникают в грудное молоко. По некоторым данным, они могут вызвать гемолитическую анемию у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. Поэтому кормящим матерям на период лечения хинолонами рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Педиатрия. На основании экспериментальных данных применения хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая – до 1 года, налидиксовая – до 3 мес.

Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам, несмотря на существующий клинический опыт применения в педиатрии, не подтвердившего риск повреждения костно-суставной системы. Допускается назначение детям только по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентнимы штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).

Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с ГКС.

Заболевания ЦНС. Хинолоны возбуждают ЦНС и их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.

Нарушение функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, поскольку вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, поскольку в экспериментальных условиях они оказывают порфириногенний эффект.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном при-

Частная терапевтическая фармакология 417

менении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций с этими препаратами.

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риска кровотечений. При одновременном применении может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, которые удлиняют интервал QT, поскольку увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном применении с ГКС повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацин совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидин в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

418 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА

М01. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

М01А. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Историческая справка

Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты, аббревиатуры – НПВП, НПВС, НПВП, NSAID) – группа лекарственных средств, имеющих обезболивающий, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты, уменьшающие боль, лихорадку и воспаление. Впервые термин предложил Дж. Фловер, чем подчеркнул их принципиальные отличия от глюкокортикоидов, которые имеют не только противовоспалительные, но и другие, порой нежелательные, свойства.

Первый природный аналог НПВП, салицилат натрия, содержащийся в экстракте коры ивы, вошел в клиническую практику более 200 лет назад (Э. Стоун, 1829 г.) и в течение длительного времени оставался почти единственным против боли и лихорадки. Первый синтетический НПВП ацетилсалициловая кислота появился на рубеже XIX-XX веков и в течение 50 лет, до открытия глюкокортикоидов, оставался единственным средством, подавляющим воспаление. Не столько недостаточная эффективность, сколько токсичность высоких (противовоспалительных) доз ацетилсалициловой кислоты стала стимулом для разработки новых, не салицилатних, НПВП. Первые из них фенилбутазон, затем индометацин стали широко применяться в клинической практике в 50–60-х годах прошлого века. Вскоре появились производные пропионовой (ибупрофен, кетопрофен), фенилуксусной (диклофенак) и еноликовои (пироксикам) кислот. С тех пор НПВС устойчиво заняли свое место в терапии заболеваний, проявляющихся болью или воспалением.

Классификации НПВП

АТС классификация

М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА М01 Противовоспалительные и противоревматические средства М01А Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства

НПВС классифицируют на группы в зависимости от химической структуры, выраженности активности и механизма угнетения активности циклооксигеназы

(ЦОГ).

Классификация по химической структуре

Классификация НПВП по химической структуре представлена в табл 1.

Классификация по противовоспалительной активности

НПВП классифицируются также в зависимости от степени противовоспалительной активности (табл. 2).

В первую группу включены препараты с высоким противовоспалительным действием. НПВС второй группы обладают слабым противовоспалительным эффектом и часто обозначаются как «ненаркотические анальгетики» или «анальгетикиантипиретики».

С практической точки зрения важно, что препараты даже одной группы и близкие по химической структуре несколько различаются как по силе эффекта, так и частоте развития и характеру нежелательных реакций. Клиническая эффективность препарата зависит от вида и особенностей течения заболевания, а также индивидуальной реакции пациента на него.

420 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

III. Комбинированные препараты: артротек (диклофенак + мизопростол).

Частная терапевтическая фармакология 421

Таблица 2

Противовоспалительная активность НПВП

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

422 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Фармакокинетика

Все НПВП имеют ряд общих химических и фармакологических свойств. Как слабые органические кислоты, они хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и связываются с альбумином сыворотки крови и имеют примерно одинаковый объем распределения. Гипоальбуминемия ведет к увеличению сывороточной концентрации свободного препарата и может обусловливать увеличение токсичности.

Продолжительность полужизни НПВП варьирует в широких пределах, поэтому их подразделяют на коротко- (< 6 ч.) и длительноживущие (> 6 ч.). Терапевтический ответ и развитие токсических реакций зависят от многих факторов, в частности от времени достижения равновесного состояния в плазме, и приблизительно соответствуют 3–5-кратном значению продолжительности полужизни. Четкой зависимости между периодом полувыведения НПВП в плазме и его клинической эффективностью не наблюдается. Это связано с тем, что короткоживущие препараты длительно и в высокой концентрации сохраняются в зоне воспаления, например, полости сустава. Поэтому двукратный прием короткоживущих препаратов нередко такой же эффективный, как и многократный.

Большинство НПВП хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВП в печени, выделяются через почки.

Фармакодинамика

Наиболее важный механизм, определяющий эффективность и токсичность НПВП, связан с угнетением активности ЦОГ – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан, который в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной стенки за счет фермента фосфолипазы A2. Простогландины являются посредниками и регуляторами в развитии воспаления.

Хотя по данным исследований in vitro НПВП подавляют синтез ПГ в различной степени (одни сильно, другие слабо), прямая связь между степенью подавления ПГ, с одной стороны, и противовоспалительной и анальгетической активностью НПВП, с другой, не доказана. Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на недавно открытые изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (табл. 4). За открытие Джон Уэйн впоследствии получил Нобелевскую премию.

ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в разном количестве), относится к категории конститутивных (структурных) ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ, ЦОГ-2 у здоровых в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаление. Однако, в некоторых тканях (мозг, почки, кости и, вероятно, в репродуктивной системе у женщин) ЦОГ-2 играет роль структурного фермента. К характерным особенностям ЦОГ-2 следует отнести то, что ее экспрессия, в отличие от ЦОГ-1, также