1957 / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 393

Продолжение таблицы 5

394 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Противопоказания к применению макролидов

–Гиперчувствительность немедленного типа в анамнезе на любой из макролидов.

–Беременность – мидекамицин, рокситромицин, азитромицин, кларитромицин, эритромицин.

–Детский возраст: до 2 месяцев – рокситромицин, до 6 месяцев – кларитромицин, до 14 лет – диритромицин, до 16 лет – азитромицин, так как их безопасность в этих возрастах не установлена.

–Грудное вскармливание – азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, эритромицин, рокситромицин.

Частная терапевтическая фармакология 395

–Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина – < 30 мл/мин.).

–Тяжелое нарушение функции печенки – азитромицин, эритромицин, рокситромицин, мидекамицин, кларитромицин.

–Аритмии или предрасположенности к аритмиям и удлинению интервала QT – азитромицин, эритромицин.

–Значительное снижение слуха – эритромицин.

–Наследственная недостаточность лактазы, галактоземия или синдром нарушения всасывания глюкозы и галактозы – кларитромицин.

Взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами

Макролиды не рекомендуется смешивать в одном шприце с витаминами группы В, аскорбиновой кислотой, цефалотином, тетрациклином, левомицетином, гепарином, дифенином, поскольку образуется осадок.

Следует учитывать возможность ингибирования изофермента CYP3A4 азитромицином при совместном приеме с циклоспорином, терфенадином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, пимозидом, хинидином, астемизолом и другими препаратами, метаболизм которых происходит с участием этого изофермента.

В табл. 7 представлены препараты, взаимодействующие с макролидами, и вызванные этим взаимодействием эффекты.

Таблица 7

Взаимодействие лекарственных средств различных групп с препаратами группы макролидов

396 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Частная терапевтическая фармакология 397

J01G. АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Аминогликозиды – группа антибиотиков c общим в химическом строении - наличием в молекуле аминосахара, соединенного гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Основное клиническое значение заключается в активности в отношении аэробных грам-отрицательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, энтеро-бактеров, серраций) и стафилококков (в том числе метициллинрезистентных).

Первым аминогликозидов был стрептомицин, выделенный в 1944 г. с актиноми-

цеты Streptomyces griseus. В 1957 г. выделен канамицин.

На заре эры антибиотикотерапии стрептомицин, вместе с пенициллином, применяли практически бесконтрольно, в том числе при банальных инфекциях, что способствовало нарастанию устойчивости возбудителей банальных инфекций к нему и появлению частичной перекрестной устойчивости к другим аминогликозидам.

Впоследствии стрептомицин из-за высокой ототоксичности и нефротоксичности, быстрого развития устойчивости к нему большинства возбудителей стали применять почти исключительно в составе комбинированных режимов специфической химиотерапии туберкулѐза, а также некоторых редких, почти ликвидированных в настоящее время инфекций, таких, как чума, а основным применяемым аминогликозидом в остальных клинических ситуациях на долгое время стал канамицин.

Классификации аминогликозидов

АТС классификация

J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ J01 Антибактериальные средства для системного использования

J01G Аминогликозиды

J01GA Стрептомицин J01GA01 Стрептомицин J01GВ Другие аминогликозиды J01GB01 Тобрамицин J01GВ03 Гентамицин J01GB04 Канамицин

J01GB06 Амикацин J01GB07 Нетилмицин J01GB08 Сизомицин

Классификация аминогликозидов по поколениям

Класифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 1).

398 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются в желудочнокишечном тракте (ЖКТ), поэтому применяются парентерально (кроме неомицина) – внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально и интраплеврально. По сравнению с бета-лактамами и фторхинолонами хуже проходят через тканевые барьеры (гематоэнцефалический и т. д.).

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости, создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Высокие уровни наблюдаются в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе).

После введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин. после окончания инфузии и через 0,5–1,5 ч. после введения. Т1/2 всех препаратов – 2–3,5 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т1/2 возрастает до 5–8 ч.

В печени не метаболизируются. Выводятся в неизмененном виде почками. При нормальной функции почек период полувыведения большинства аминогликозидов составляет около 2 ч. В процессе выведения почками создаются очень высокие концентрации аминогликозидов в моче, в 5–10 раз превышающие концентрации в плазме крови и, как правило, многократно превышающие минимальные бактерицидные концентрации для большинства грамотрицательных возбудителей мочевых инфекций. Благодаря этому аминогликозиды высокоактивны при инфекциях мочевых путей (пиелонефритах, циститах, уретритах). При почечной недостаточности период полувыведения значительно увеличивается и может произойти кумуляция (накопление) антибиотика.

Также достаточно высокие концентрации аминогликозидов создаются в эндолимфе внутреннего уха, чем объясняется их избирательное токсическое действие на почки и орган слуха. Вместе с тем именно это свойство делает аминогликозиды препаратами выбора при тяжелом остром бактериальном нефрите и остром лабиринтите (воспалении внутреннего уха).

Аминогликозиды могут всасываться при местном применении на ожоговых поверхностях, язвах или ранах (растворы или мази), при этом может проявиться системная токсичность (отоили нефротоксичность).

Частная терапевтическая фармакология 399

Фармакодинамика

Аминогликозиды имеют бактерицидное действие, которое связано с образования необратимых ковалентных связей с белками 30S-субъединицы бактериальных рибосом, что приводит к нарушению биосинтеза белка в рибосомах, вызывая при этом разрыв потока генетической информации в клетке. Благодаря этому они проявляют быстрый терапевтический эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, и их клиническая эффективность гораздо меньше зависит от состояния иммунитета больного, чем эффективность бактериостатиков. Это делает их одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях, связанных с глубоким угнетением иммунитета (табл. 2).

Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия (наличие кислорода) как внутри бактериальной клетки-мишени, так и в тканях инфекционного очага. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в органах, где плохое кровоснабжение, в гипоксемичных или некротизированных (омертвевших) тканях, в полостях абсцессов и кавернах.

Аминогликозиды имеют широкий спектр антимикробного действия, включающий большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Отдельные антибиотики аминогликозидной группы активны в отношении синегнойной палочки и простейших.

По степени убывания антибактериального действия аминогликозиды можно расположить следующим образом: амикацин > нетилмицин > сизомицин > гентамицин > тобрамицин > стрептомицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Аминогликозиды первого поколения. Широко применяют только канамицин.

Стрептомицин в основном используют как противотуберкулезный препарат. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью парентерально не применяют и назначают внутрь при кишечных инфекциях, а также для предоперационной «стерилизации» кишечника и местно. Канамицин, наименее токсичный из препаратов первого поколения, уступает аминогликозидам второго и третьего поколения в активности по отношению к пневмококкам, энтерококкам и многим внутрибольничным грамотрица-

400 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

тельным штаммам бактерий, не действует на синегнойную палочку.

Аминогликозиды второго поколения активны в отношении синегнойной па-

лочки, действуют на штаммы микроорганизмов, выработавших устойчивость к аминогликозидам первого поколения.

Гентамицин действует на микрофлору, устойчивую к канамицину, некоторые штаммы синегнойной палочки, превосходит тобрамицин по активности в отношении энтерококков и серраций, но уступает ему по антипсевдомонадной активности, обладает большей нефротоксичностью.

Тобрамицин по сравнению с гентамицином менее нефротоксичен.

Сизомицин – наиболее активный препарат среди аминогликозидов второго поколения.

Нетилмицин обладает меньшей по сравнению с другими аминогликозидами ото- и нефротоксичностью.

Аминогликозиды третьего поколения активны в отношении синегнойной па-

лочки. Вторичную устойчивость к ним микрофлоры встречают значительно реже, чем к препаратам первого и второго поколения.

Механизмы резистентности бактерий к аминогликозидам

Устойчивость микроорганизмов к стрептомицину развивается значительно быстрее, чем к другим аминогликозидам, и частично перекрестная. Стрептомицинорезистентные штаммы в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Штаммы, устойчивые к стрептомицину, мономицину и неомицину, часто сохраняют чувствительность к гентамицину и другим новым аминогликозидам.

Скорость развития резистентности к антибиотикам этой группы у бактерии разных видов неодинакова.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

–Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с беталактамами, гликопептидамы или антианаеробнимы препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

Сепсис неясной этиологии.

Инфекционный эндокардит.

Посттравматические и послеоперационные менингиты.

Лихорадка у пациентов с нейтропенией.

Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).

Пиелонефрит.

Интраабдоминальные инфекции.

Инфекции органов малого таза.

Диабетическая стопа.

Частная терапевтическая фармакология 401

Послеоперационный или посттравматический остеомиелит.

Септический артрит.

–Местная терапия:

Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.

–Специфическая терапия:

Чума (стрептомицин).

Туляремия (стрептомицин, гентамицин).

Бруцеллез (стрептомицин).

Туберкулез (стрептомицин, канамицин).

–Антибиотикопрофилактика:

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости. Однако они плохо проникают в спинномозговую жидкость (ликвор) и в жидкие среды глаза, а также в ткани простаты. Поэтому они неэффективны при системном введении при менингитах и энцефалите, офтальмитах, простатитах, даже вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. При менингите и энцефалите, вызванном чувствительными микроорганизмами, может практиковаться эндолюмбальное введение.

Суточные дозы и кратность приема аминогликозидов

Клиническая эффективность аминогликозидов в большинстве случаев зависит от их пиковой концентрации в плазме крови, а не от поддержания постоянной концентрации, поэтому в большинстве клинических ситуаций их можно вводить 1 раз в сутки, при этом снижается нефротоксичность, а терапевтический эффект не изменяется, но при тяжелых инфекциях, таких, как бактериальный эндокардит, сепсис, тяжелые пневмонии, менингит, период новорожденности такой режим введения недопустим и следует отдавать предпочтение классическому режиму, при котором стрептомицин, канамицин и амикацин вводятся 2 раза в сутки, а гентамицин, тобрамицин и нетилмицин – 2–3 раза в сутки.

При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15–20 мин., так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата. В некоторых случаях, например, при тяжелом сепсисе, целесообразна круглосуточная внутривенная инфузия аминогликозида, поддерживающая его постоянный бактерицидный уровень в плазме.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть течения инфекции, функция почек (табл. 3).

Суточные дозы аминогликозидов и кратность их приема суммированы в табл 4.

402 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Терапевтический лекарственный мониторинг приема аминогликозидив

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда факторов, для достижения максимального клинического эффекта при уменьшении риска развития побочных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг. При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в сыворотке крови. Пиковые концентрации (через 60 мин. после в/м или через 15–30 мин. после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии, при обычном режиме дозирования должны составлять для гентамицина, тобрамицина и нетилмицину не менее 6–10 мкг/мл, для канамицина и амикацина – не менее 20–30 мкг/мл.

Остаточные концентрации (перед очередным введением), которые свидетельствуют о степени кумуляции аминогликозидов и позволяют контролировать безопас-