1957 / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 433

ливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и приводит к необходимости выполнения ряда практических рекомендаций: следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВП и диуретиков, ввиду, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасна комбинация индометацина с триамтереном.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВА, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:

–антациды, содержащие алюминий (альмагель, маалокс и др.) и холестирамин ослабляют всасывание НПВП в ЖКТ, поэтому их сопутствующее назначение может потребовать увеличения дозы НПВП, а между приемами холестирамина и НПВП необходимы интервалы не менее 4 ч.;

–натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВП в ЖКТ;

–противовоспалительное действие НПВП усиливают глюкокортикоиды и базисные препараты для лечения РА (препараты золота, аминохинолины);

–анальгезирующий эффект НПВП усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.

434 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

М04. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПОДАГРЕ

Историческая справка

В 1956 г. Хитчингсом, Элион и их сотрудниками был открыт аллопуринол. Изначально он позиционировался как противоопухолевый препарат (антиметаболит), но на практике оказался неактивным.

На фоне дальнейших исследований выяснилось, что аллопуринол является субстратом и ингибитором ксантиноксидазы, благодаря чему тормозит инактивацию меркаптопурина и снижает концентрацию мочевой кислоты в плазме и ее выведение с мочой. В 1986 г. клинические испытания показали эффективность аллопуринола для лечения подагры.

АТС классификация

М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА М04 Средства, применяемые при подагре

М04А Средства, применяемые при подагре М04АА Препараты, угнетающие образование мочевой кислоты М04АА01 Аллопуринол

Фармакокинетика

При приеме внутрь около 90 % препарата абсорбируется в пищеварительном тракте. Максимальные значения его концентрации в плазме крови отмечаются через 1–1,5 ч. Аллопуринол под действием ксантиноксидазы превращается в оксипуринол (его активный метаболит). Период полувыведения аллопуринола составляет 1–2 ч., оксипуринола – около 15 ч., в связи с этим угнетение активности ксантиноксидазы может длиться на протяжении 24 ч. после однократного приема препарата. Основная часть аллопуринола и его активного метаболита (около 80 %) выводятся из организма с мочой, остальные 20 % выделяются с фекалиями.

Аллопуринол и оксипуринол не связываются с белками плазмы крови, а распределяются в тканевой жидкости.

Фармакодинамика

Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы – фермента катализирующего превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту, являющуюся конечным продуктом пуринового обмена. Под его влиянием концентрация мочевой кислоты в сыворотке и моче понижаются, а экскреция более легкорастворимых ксантина и гипоксантина с мочой увеличивается. Препарат уменьшает содержание уратов в плазме крови и предотвращает отложение их в тканях и почках. Благодаря этому аллопуринол эффективен как при первичной (подагра), так и вторичной

Частная терапевтическая фармакология 435

(связанной с опухолями) гиперурикемии. Снижение продукции мочевой кислоты зависит от величины доз препарата.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

–Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): первичная и вторичная подагра, мочекаменная болезнь с образованием уратов.

–Первичная и вторичная гиперурикемия, возникающая при патологических процессах, сопровождающихся усиленным распадом нуклеопротеидов и повышением содержания мочевой кислоты в крови, в т. ч. при различных гематобластомах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме и др.).

–Цитостатическая и лучевая терапия опухолей.

–Массивная терапия ГКС, когда вследствие интенсивного распада тканей значительно повышается количество пуринов в крови.

–Нарушения пуринового обмена у детей.

–Псориаз.

–Обширные травматические повреждения, вследствие ферментных нарушений (синдром Леша-Нихена).

–Мочекислая нефропатия с нарушением функции почек (почечная недостаточность).

–Рецидивирующие смешанные оксалатно-кальциевые почечные камни (при наличии урикозурии).

Правила назначения и дозирование

Принимают аллопуринол внутрь после еды. Дозы устанавливают в зависимости от содержания мочевой кислоты в крови. Минимальная терапевтическая доза 0,1 г в сутки, максимальная – 0,8 г. При умеренной (около 7–10 мг %) гиперурикемии принимают по 0,2–0,4 г в сутки в течение 2–3 недель, а затем переходят на поддерживающую дозу 0,2–0,3 г в сутки (в 2–3 приема).

При тяжелых формах подагры, значительных отложениях уратов в тканях и высокой гиперурикемии (свыше 10 мг %) назначают до 0,6–0,8 г дробно (не более 0,2 г на прием) в течение 2–4 недель, затем переходят на поддерживающие дозы (0,1–0,3 г в сутки) в течение нескольких месяцев.

Средняя суточная доза при применении препарата с целью профилактики гиперурикемии во время лучевой терапии и химиотерапии опухолей составляет 0,4 г. Аллопуринол принимают за 2–3 дня до начала терапии (или одновременно) и продолжают прием на протяжении нескольких дней после окончания специфической терапии.

Детям в возрасте до 6 лет препарат назначают в суточной дозе 5 мг/кг массы тела; от 6 до 10 лет – 10 мг/кг/сут. Кратность приема составляет 3–4 раза в сутки.

436 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

При комплексном лечении эпилепсии у детей доза препарата составляет 4–5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 10 дней; перерыв между повторными курсами –

1,5–2 мес.

После прекращения приема аллопуринола урикемия и урикозурия возвращаются на 3–4-й день к исходному уровню, поэтому лечение должно быть длительным. Пропуски в приеме препарата свыше 2–3 дней нежелательны.

Побочные действия

–Пищеварительная система: диспепсия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз и ЩФ, редко – гепатонекроз, гепатомегалия, гранулематозный гепатит.

–Нервная система: головная боль, неврит, парестезии, парез, депрессия, амнезия, нарушение сна.

–Органы кроветворения: агранулоцитоз, анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

–Сердечно-сосудистая система: перикардит, брадикардия, повышение АД, васкулит.

–Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия.

–Органы чувств: извращение вкуса, нарушение зрения.

–Мочеполовая система: ОПН, интерстициальный нефрит, периферические отеки, гематурия, протеинурия, снижение потенции, бесплодие, гинекомастия.

–Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, дерматиты, редко – бронхоспазм.

–Другие: сахарный диабет, фурункулез, некротическая ангина, лимфоаденопатия, гипертермия, гиперлипидемия, алопеция, обезвоживание, носовые кровотечения.

Противопоказания

–Беременность и период лактации.

–Тяжелые нарушения функции печени и почек (азотемия).

–Первичный (идиопатический) гемохроматоз (или его наличие в семейном анамнезе).

–Бессимптомная гиперурикемия.

–Острый приступ подагры.

–Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При лечении гемобластом противоопухолевыми препаратами (метотрексат,

Частная терапевтическая фармакология 437

циклофосфан, меркаптопурин, азатиоприн и др.) с одновременным применением аллопуринола, который, в свою очередь, вызывает угнетение энзимного окисления выше указанных препаратов, усиливается их противоопухолевая активность и значительно повышается токсичность. В связи с этим дозы противоопухолевых средств в таких случаях должны быть снижены на 50 %.

При одновременном применении аллопуринола с препаратами ампициллина увеличивается риск появления сыпи на коже.

Алопуринол также усиливает эффекты (в том числе нежелательных) антикоагулянтов непрямого действия, антипирина, дифенина, теофиллина, поскольку замедляется их инактивация в печени.

Аллопуринол не следует применять вместе с железосодержащими лекарственными средствами, что связано с возможным накоплением железа в печени.

Под влиянием тиазидных диуретиков, фуросемида, этакриновой кислоты, а также тиофосфамида антигиперурикемическое действие аллопуринола снижается, так как эти препараты повышают уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

438 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

М05. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОСТЕЙ

Историческая справка

Бисфосфонаты по своей структуре являются устойчивыми аналогами, встречающихся в природе соединений пирофосфата. Первый представитель бисфосфонатов был синтезирован в Германии в 1865 г. Длительное время биофосфонаты использовались в промышленности в качестве ингибиторов коррозии и при изготовлении тканей, минеральных удобрений, а также в нефтяной промышленности благодаря свойству угнетать осаждение карбоната кальция.

В1968 г. впервые описаны биологические свойства бисфосфонатов. Они селективно присоединяются к костной ткани (это объясняется высокой степенью сродства

кгидроксилапатиту), где уменьшают резорбцию и ремоделирование костной ткани путем влияния на активность остеокластов. В этой связи их начали использовать для лечения заболеваний костной ткани (болезни Педжета и метастатических поражений костной ткани).

Внастоящее время бисфосфонаты широко используются для лечения и профилактики первичного (постменопаузального) и вторичного (глюкокортикоидиндуцированного, при ревматоидном артрите, др. ревматических заболеваниях) остеопороза (ОП).

При фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть значительного сокращения потери костной массы, нормализировать показатели костного обмена с уменьшением болей в костях, снизить риск возникновения переломов и улучшить качество жизни больных.

Классификации средств, применяемых для лечения заболеваний костей

АТС классификация

М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА М05 Средства, применяемые для лечения заболеваний костей

М05В Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей М05ВА Бисфосфонаты М05ВА04 Кислота алендроновая М05ВА06 Кислота ибандроновая М05ВА07 Кислота ризедроновая М05ВА08 Кислота золедроновая

Классификация в зависимости от химической структуры

В клинической практике бисфосфонаты классифицируют в зависимости от химической структуры (по содержанию в молекуле азотного остатка):

Простые бисфосфонаты – без замещения азота (этидронат, клодронат, тилудронат).

Частная терапевтическая фармакология 439

–Аминобисфосфонаты:

аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридронат);

аминобисфосфонаты с заменой атома азота (олпадронат, ибандронат);

аминобисфосфонаты с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот (ризедронат, золендронат).

Аминобисфосфонаты обладают более выраженным эффектом, чем простые бисфосфонаты (табл. 1), так как они не усваиваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное действие.

Классификация в соответствии с последовательностью синтезирования

В соответствии с последовательностью синтезирования бисфосфонатов, выделяют следующие их поколения:

I поколение – этидроновая кислота, тилудроновая кислота, клодроновая кислота (в связи с низкой относительной активностью эти препараты практически не используются в медицинской практике;

II поколение – памидроновая кислота, алендроновая кислота;

III поколение – ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, золедроновая кислота.

В клинической практике широкое применение в настоящее время нашли алендроновая, ибандроновая, ризедроновая и золедроновая кислоты.

Фармакокинетика

Бисфосфонаты для перорального введения быстро всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации наблюдается через 0,5–2 ч. (в среднем 1 ч.) после приема натощак. Абсолютная биодоступность препаратов, принятых за 2 ч. до еды, в среднем составляет 0,6 %, а при приеме за 30–60 мин. до еды снижается на 40 %. Период полувыведения бисфосфонатов составляет 10–60 ч.

После первоначального попадания в системный кровоток бисфосфонаты как для перорального, так и для парентерального введения быстро проникают в костную ткань (40–50 % от количества препарата), накапливаются в ней или выводятся почками с мочой. Часть препарата, которая не абсорбировалася в ЖКТ выводится с калом в неизмененном виде.

Связь бисфосфонатов с белками плазмы варьирует от 22 % до 85 %.

Фармакодинамика

Бисфосфонаты являются негормональными специфическими ингибиторами резорбции костной ткани остеокластами, при этом не оказывают прямого влияния на формирование костей. Они стимулируют остеогенез, восстанавливают положительный баланс между процессами резорбции и ремоделирования костной ткани, прогрес-

440 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

сивно увеличивают минеральную плотность костей (регулируют фосфорно-кальцие- вый обмен), способствуют формированию нормальной микроархитектоники костной ткани.

Кроме этого золедроновая кислота подавляет пролиферацию клеток эндотелия человека (антиангиогенное действие), индуцирует апоптоз (оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы человека и рака молочной железы) и уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс (антиметастатическое действие).

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

–Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза у женщин.

–Лечение остеопороза у мужчин с целью повышения костной массы.

–Лечение остеопороза, вызванного применением ГКС.

–Гиперкальциемия, вызванная злокачественными опухолями (множественная миелома, рак молочной железы и простаты).

–Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей.

–Болезнь Педжета.

Перспективным является использование бисфосфонатов в педиатрической практике при первичном гиперпаратиреозе, в ревматологии – при анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите.

Наиболее широко и часто бисфосфонаты используются для лечения остеопороза, для чего они применяются достаточно долго (пожизненно) в среднетерапевтических дозах (табл. 1). Для профилактики остеопороза при длительном приеме доза уменьшается в 2 раза.

Таблица 1

Бисфосфонаты, используемые в терапевтической практике

Примечание:

* – Препараты, зарегистрированные в Украине.

Частная терапевтическая фармакология 441

При болезни Педжета применяют алендроновую и ризедроновою кислоты, доза подбирается индивидуально (в 2–4 раза выше среднетерапевтической).

При гиперкальциемии опухолевой этиологии обычно используют ибандроновую и золедроновую кислоты в дозе, превышающей в 2 раза ркомендованную для лечения остеопороза.

Побочные действия

–Электролитный баланс: снижение концентрации фосфора и кальция в сыворотке крови, гипомагниемия (очень редко).

–Пищеварительная система: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, эзофагит, гастрит.

–Опорно-двигательный аппарат: боль в костях, миалгия, артралгия.

–Нервная система: головная боль.

–Органы чувств: ирит, конъюнктивит.

–Кожа: ангионевротический отек, сыпь, зуд, покраснение и припухлость в месте введения.

–Организм в целом: при внутривенном введении возможно возникновение гриппоподобного синдрома (лихорадка, озноб, боли в костях и/или мышцах).

Противопоказания

–Повышенная чувствительность к препарату или другому компоненту, входящему в его состав.

–Беременность и период лактации.

–Детский возраст (безопасность и эффективность в настоящее время не определены), за исключением первичного гиперпаратиреоза.

–Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин.);

–Гипокальциемия и нарушения минерального обмена.

–Дефицит витамина D.

–Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения (эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки).

Взаимодействие бисфосфонатов с другими лекарственными средствами

Различные пищевые добавки, содержащие кальций, антациды и лекарственные средства, имеющие в своѐм составе поливалентные катионы (алюминий, магний, железо и др.) могут нарушать всасывание бисфосфонатов в связи, с чем их следует принимать не раньше чем через 1 час.

Ранитидин повышает биодоступность бисфосфонатов.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) усиливают неблагоприятные влияния бисфосфонатов (раздражение слизистой ЖКТ).

442 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Одновременное применение бисфосфонатов и аминогликозидов способствует более длительному снижению уровня кальция в сыворотке крови.

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (раствор Рингера и др.).