1957 / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 243

с белками плазмы связывается 60–75 % препарата. Максимальный эффект препарата развивается через 2–3 ч. Терапевтическая концентрация мексилетина имеет очень маленькие пределы колебания (1–2 мкг/мл). Биотрансформируется в печени в неактивные метаболиты примерно 85–90 % препарата. Выделяется мексилетин преимущественно желчью, лишь 10 % препарата в неизмененном виде выводится почками, период полувыведения составляет 10–12 ч., что обуславливает его прием с более длительным интервалом.

Лидокаин имеет короткий период полувыведения. Большинство препаратов необходимо принимать с интервалом 6–8 ч. Препарат связывается с белками плазмы на 60–80 %, биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками (10 % в неизмененном виде), период полувыведения составляет около полутора часов. Из недостатков лидокаина также следует отметить трудность поддержания в крови оптимальной концентрации, что связано с его быстрым разрушением. Так, терапевтический эффект препарата сохраняется до 20 мин. при в/в введении и до 60–90 мин. при в/м введении.

Фенитоин применяется как внутрь, так и парентерально. Абсорбируется из же- лудочно-кишечного тракта очень медленно, максимальная концентрация в крови наблюдается через 8–12 ч. Препарат на 90 % связывается с белками плазмы, биотрансформируется в печени до неактивных соединений, выводится преимущественно с желчью (период полувыведения составляет в среднем 24 ч.). Устойчивый противоаритмический эффект развивается через 6–12 ч.

Ic класс

Флекаинид всасывается из желудочно-кишечного тракта практически полностью, связывается с белками плазмы на 40 %, 2/3 препарата биотрансформируется в печени, 1/3 выводится с мочой в неизмененном виде, период полувыведения колеблется в пределах 12–27 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч. после приема, продолжительность эффекта составляет 24–48 ч.

Пропафенон полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако его биодоступность составляет всего 50 %. Связываясь с белками плазмы на 96–98 % окисляется в печени с образованием активных метаболитов. Около 40 % выводится почками, остальное − кишечником, период полувыведения составляет 5–6 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч. после приема, длительность эффекта составляет 4–10 ч.

Морицизин применяют внутрь, в/в, в/м. Подкожное введение не допускается. Хорошо всасывается, однако биодоступность составляет в среднем всего 40 %, связывается с белками примерно 95 % препарата, биотрансформируется в печени, выводится с желчью (60 %), и с мочой (40 %), период полувыведения составляет 1,5–3,5 ч. Начало действия при пероральном приеме − через 2 ч., максимум – через 6 ч., продолжительность действия – 10–24 ч.; при в/в введении эффект развивается через не-

244 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

сколько минут и продолжается 20 мин.

Фармакодинамика

Большинство ААП I класса уменьшает скорость развития ПДК, не влияет на потенциал покоя, удлиняет рефрактерный период и подавляет аномальную эктопическую активность. Основной механизм действия – селективное блокирование натриевых каналов. Это приводит к снижению максимальной скорости деполяризации и удлинению рефрактерного периода предсердий и желудочков, невосприимчивости миокарда к эктопическим водителям ритма или прерыванию волны re-entry. Изменение кривой ПДК под влиянием ААП I класса отражается изменением продолжительности в большую или меньшую сторону основных интервалов ЭКГ. Эти данные представлены в табл. 2.

Примечание:

(+) умеренное удлинение; (+ +) выраженное удлинение; (+ + +) чрезмерное удлинение; (-) умеренное укорочение; (- -) выраженное укорочение; (0) не влияет.

Кроме того, препараты I класса могут уменьшать входящий кальциевый ток и выходящий калиевый ток, обуславливая местноанестезирующий эффект.

Многие антиаритмические препараты вызывают снижение сократимости, особенно при парентеральном введении или передозировке, а также у больных с застойной сердечной недостаточностью. К препаратам, значительно угнетающим сократимость, можно отнести хинидин (при парентеральном введении) и пропафенон. Лидокаин и большинство препаратов Ib класса практически не влияют на сократимость. Следовательно, при наличии у больного застойной сердечной недостаточности опасно применять большинство препаратов Iа и Iс классов.

Ia класс

ААП Iа класса блокируют медленный натриевый ток в фазу 4 ПДК, что ведет к снижению скорости медленной деполяризации и подавлению повышенной автоматической активности. Подавление ими быстрого натриевого тока в фазу 0 ПДК вызывает снижение максимальной скорости деполяризации и, следовательно, замедление проведения импульса. Угнетение данными средствами медленного входящего натриевого тока и выходящего калиевого тока в фазу 3 увеличивает эффективный рефрактерный период и ПДК, что способствует прерыванию аритмий по механизму reentry. Указанные эффекты могут проявляться на ЭКГ в виде удлинения интервалов PQ, комплексов QRS и удлинения корригированного интервала QT. Хинидин и осо-

Частная терапевтическая фармакология 245

бенно дизопирамид обладают выраженной сопутствующей холинолитической активностью, что может приводить, несмотря на угнетение фазы спонтанной диастолической деполяризации, к возникновению относительной синусовой тахикардии. Несмотря на антихолинергические свойства, препараты Iа класса могут уменьшать автоматизм за счѐт снижения скорости медленной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток. Препараты Iа класса увеличивают ЧСС вследствие ваголитического действия, а также рефлекторного усиления симпатического влияния в ответ на снижение АД. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) может снижаться вследствие прямого действия Ia класса ААП на гладкомышечные клетки (ГМК) сосудов (хинидин, прокаинамид) или значительно повышаться (пропафенон). При применении некоторых препаратов (например, прокаинамида, хинидина (альфаблокирующая активность), этацизина, пропафенона) возможно снижение систолического и диастолического давления, что связано как с уменьшением ОПСС, так и с прямым отрицательным инотропным действием.

Ib класс

Механизм действия сводится к блокированию медленного входящего натриевого тока в фазу 4 ПДК, подавлению повышенного автоматизма эктопических участков в желудочках. Усиливая выход калия из клетки в фазу 2 ПДК, укорачивают эффективный рефрактерный период, а также потенциал действия и, таким образом, устраняя функциональные блокады, прерывают желудочковые аритмии, возникающие по механизму re-entry. Время взаимодействия противоаритмических препаратов класса Ib с натриевыми каналами составляет менее 300 мс, поэтому они незначительно влияют на максимальную скорость деполяризации. При нормальной ЧСС (60–90 уд./мин.) действие препаратов класса Ib проявляется только после достижения достаточно высокой ЧСС (более 90 уд./мин.). Данные ААП взаимодействуют с натриевыми каналами в основном в фазе инактивации, а так как длительность ПДК в миокарде предсердий и дополнительных путях проведения намного меньше, чем в миокарде желудочков и проводящей системе, то антиаритмики, действующие во время инактивации, эффективны только при желудочковых аритмиях. Ib класс имеет узкий спектр действия и применяется только при желудочковых тахиаритмиях с высокой частотой или желудочковых экстрасистолиях с коротким интервалом сцепления. Использование препаратов данной группы допускается даже при аритмиях, сопровождающихся умеренными нарушениями функций автоматизма, проводимости, сократимости, при наличии удлиненного интервала QT, а также является выбором для лечения желудочковых нарушений ритма сердца в острой стадии инфаркта миокарда и при интоксикации сердечными гликозидами.

Ic класс

Средства класса Ic устраняют автоматическую активность, подавляя медленный входящий натриевый ток в фазу 4 ПДК, в то же время сильно угнетают проводимость

246 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

путем блокирования быстрого входящего натриевого тока в фазу 0 ПДК. На ПДК кардиомиоцитов предсердий и желудочков препараты класса Ιс практически не влияют, однако увеличивают его в атрио-вентрикулярном (АВ) узле и дополнительных путях проведения. Время блокирования натриевых каналов составляет более 1500 мс, поэтому эффект препаратов проявляется даже при нормальной ЧСС. При увеличении ЧСС угнетение входящего натриевого тока усиливается, поэтому ААП класса Ιс эффективны при любой тахиаритмии и экстрасистолиях с различным интервалом сцепления. Однако способность этого класса значительно угнетать проводимость ограничивает их применение, так как возможны тяжѐлые аритмогенные реакции.

Показания и принципы использования

Ia класс

Препараты Iа класса можно применять при наджелудочковых и желудочковых аритмиях различного генеза. Однако они наиболее эффективны при лечении наджелудочковых аритмий. Основными показаниями для назначения Ia класса ААП являются:

–фибрилляция предсердий;

–пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

–пароксизмальная желудочковая тахикардия;

–суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия.

При пароксизмальных тахикардиях применять этот класс ААП следует с осторожностью, учитывая их холиноблокирующий эффект (в этих случаях можно их сочетать с препаратами других классов). Холиноблокирующая активность определяет также необходимость осторожного применения препаратов Iа класса при лечении больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.

Ib класс

Препараты Ib класса наиболее эффективны при желудочковых аритмиях. При желудочковой экстрасистолии, связанной с интоксикацией сердечными гликозидами, препаратом выбора является фенитоин, применение остальных антиаритмических препаратов до устранения симптомов интоксикации неэффективно и небезопасно. Для купирования желудочковой экстрасистолии, развившейся вследствие острого инфаркта миокарда или оперативных вмешательств на сердце показан лидокаин.

Iс класс

Препараты Iс класса высокоэффективны при различных видах нарушений сердечного ритма. Показаниями для их назначения являются:

–профилактика и купирование желудочковой тахикардии;

–профилактика и купирование пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;

–профилактика и купирование пароксизмальной фибрилляции предсердий.

Частная терапевтическая фармакология 247

Несмотря на высокую антиаритмическую эффективность, препараты Iс класса не предотвращают фатальных желудочковых пароксизмальных тахиаритмии и не увеличивают продолжительность жизни пациентов.

Режим дозирования ААП I класса представлены в табл. 3.

Побочное действие

Ia класс

Для препаратов Iа класса наиболее характерны диспептические расстройства, например тошнота, расстройство стула, снижение аппетита (чаще при применении

248 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

хинидина, реже – прокаинамида, мексилетина). Возможно развитие нейротоксического действия (головная боль, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами), а также аллергических реакций. Перед началом приема хинидина следует провести пробу на переносимость в связи с возможностью идиосинкразии. Прокаинамид может вызвать синдром, напоминающий системную красную волачнку и агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы для препаратов Iа класса ААП характерны следующие побочные эффекты:

–угнетение проводимости;

–угнетение сократимости;

–аритмогенный эффект;

–гипотония (особенно при внутривенном введении).

Кроме этого, применение препаратов I А класса может сопровождаться:

–ваголитическим действием (тошнота, рвота, запоры, задержка мочи, нарушение зрения);

–нейротоксическими эффектами (головная боль, головокружение);

–аллергическими реакциями.

Ib класс

Cо стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапевтических доз встречаются редко. Возможно развитие гипотензии, головной боли, головокружения, сонливости, редко – судорожного синдрома. Лидокаину свойственно снижение сократимости миокарда, фенитоину − гиперплазия десен и гипертрихоз, нарушение кроветворения.

Ic класс

Побочные действия препаратов Iс класса аналогичны таковым препаратов классов Iа и Ib, часто развиваются аритмогенные реакции. Пропафенон как бета-адре- ноблокатор вызывает брадикардию и бронхоспазм. Основными кардиальными побочными эффектами пропафенона, являются брадиаритмия (0,8 %), желудочковая тахикардия (1 %), застойная сердечная недостаточность (0,1 %).

Противопоказания

Противопоказания к назначению антиаритмических ЛС I класса – сердечная недостаточность II Б-III степеней, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокада II степени, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами.

Частная терапевтическая фармакология 249

Ia класс

Противопоказаниями для назначения ААП Iа класса являются:

–тяжелые поражения проводящей системы сердца (СА блокада II-III степени, АВ блокада II-III степени, выраженная внутрижелудочковая блокада);

–тяжелая сердечная недостаточность;

–тяжелые заболевания печени, почек.

Ib класс

Противопоказанием к приему ААП Ib класса является индивидуальная непереносимость.

Iс класс

Антиаритмические препараты Ic класса не назначают больным с нарушением внутрижелудочковой проводимости (QRS > 120 мс) или органической патологией миокарда. Необходимо осторожно назначать эти препараты при синдромах слабости синусового узла, Вольфа-Паркинсона-Уайта.

Взаимодействие ААП I класса с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного назначения антиаритмических препаратов, относящихся к одному классу.

Комбинации ААП Iа класса с бета-адреноблокаторами широко используются, особенно для купирования и профилактики мерцания предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том числе и у больных с синдромом Вольфа- Паркинсона-Уайта. Эффективны также комбинации бета-адреноблокаторов с препаратами Ib класса.

Потенциально опасным следует признать сочетание хинидина с амиодароном изза однонаправленного действия на электрическую активность мембраны кардиомиоцитов. В то же время сочетание мексилетина с амиодароном высокоэффективно.

250 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

С01ВD. Антиаритмические препараты III класса

Историческая справка

Класс представлен, прежде всего, амиодароном. Амиодарон был синтезирован бельгийской компанией Labaz в 1961 г. и представлен как антиангинальный препарат. Через несколько лет на основании информации об удлинении амиодароном фазы реполяризации потенциала действия (ПДК), аргентинский терапевт М. Розенбаум начал применять его для лечения пациентов с суправентрикулярными и желудочковыми аритмиями с выраженным положительным эффектом. Амиодарон, как высокоэффективный антиаритмический препарат (ААП) без побочных эффектов, стал широко применяться в Европе, странах Южной Америки.

АТС классификация

С: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С01 Препараты для лечения заболеваний сердца

C01B Антиаритмические препараты I и III класса С01ВD Антиаритмические препараты III класса

С01ВD01 Амиодарон С01ВD02 Бретилий тозилат

Фармакокинетика

Амиодарон

Применяют внутрь и парентерально. Всасывается медленно (около 20–55 %), на 95–96 % связывается с белками плазмы, интенсивно накапливается в жировой ткани и органах с хорошим кровоснабжением (концентрация амиодарона в миокарде в 20 раз выше, чем в плазме, а в жировой ткани – в 300 раз выше, чем в плазме), что ведет к очень медленному достижению стабильной терапевтической концентрации и длительному выведению.

Накопление препарата длится 3–10 дней, однако полное антиаритмическое дей-

Частная терапевтическая фармакология 251

ствие наблюдается через 2–3 недели. Учитывая, что амиодарон в значительной степени накапливается в жировых тканях, нет связи между его концентрацией в плазме крови и антиаритмическим эффектом. Амиодарон биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита дезэтиламиодарона, выводится с жѐлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается в организме. При передозировке гемосорбция малоэффективна. Около 25 % препарата проникает в грудное молоко. Выведение препарата двухфазное: начальная фаза составляет 2–10 дней, конечная – 40– 55 дней, активный метаболит выводится в среднем 61 день.

Бретилий тозилат

Применяется внутрь и парентерально. При приеме внутрь не полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность низкая. При в/м введении абсорбируется хорошо. Не метаболизируется в организме, выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения – около 4–17 ч. При передозировке возможно применение гемодиализа.

Фармакодинамика

ААП III класса удлиняют ПДК и рефрактерный период в предсердии, желудочках, пучке Гиса и волокнах Пуркинье путем блокирования калиевых каналов в фазу 2.

Амиодарон

Препарат вызывает выраженное уменьшение амплитуды ПДК и скорости спонтанной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток, увеличивает длительность ПДК и рефрактерных периодов предсердий и желудочков, что приводит к уменьшению автоматизма синусового узла, замедлению атрио-вентрикулярного (АВ) проведения и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Имея свойства всех классов ААП, амиодарон имеет гораздо более широкий диапазон электрофизиологических эффектов, чем другие ААП III класса. В высоких дозах, кроме блокады калиевых каналов, он частично блокирует быстрые натриевые каналы (I класс), входящий кальциевый поток (IV класс). Неконкурентная блокада альфа- и бета-адренорецепторов (II класс) и инактивация кальциевых каналов гладкомышечных клеток артерий обуславливает его антиангинальный эффект. Амиодарон уменьшает потребность миокарда в кислороде и способствует накоплению макроэргических фосфатов в кардиомиоцитах. Мембраностабилизирующей эффект амиодарона, присущий ААП I класса, при длительном применении становится менее выраженным. Амиодарон в результате гомогенного продления ПДК в левом и правом желудочках уменьшает дисперсию рефрактерности и снижает риск внезапной смерти от фибрилляции желудочков, в том числе и в острую стадию инфаркта миокарда.

Амиодарон, который является аналогом тиреоидных гормонов (содержит 37 % йода в молекуле, взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток), тормозит синтез тироксина, а также его превращение в активный трийодтиронин и препятствует захвату этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами. Все это ос-

252 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

лабляет стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев нехватка трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и тиреотоксикозу.

При парентеральном введении возможен отрицательный инотропный эффект. При пероральном приеме амиодарон практически не влияет на центральную гемодинамику и сократительную способность миокарда, хотя вследствие развившейся брадикардии и снижения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) возможно увеличение минутного объема.

Бретилий тозилат

Бретилия тозилат подобно амиодарону оказывает антиадренергическое действие и удлиняет ПДК кардиомиоцитов (прежде всего в желудочках). Антиадренергические эффекты препарата связаны с уменьшением выделения норадреналина из пресинаптических нервных окончаний и таким образом влияния нейромедиатора на адренорецепторы.

Показания и принципы использования

Амиодарон

Учитывая, что амиодарон продлевает рефрактерный период предсердий и желудочков, его применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях. Доказана его высокая эффективность для фармакологической кардиоверсии при фибрилляции предсердий (ФП). Он является препаратом выбора для пациентов с артериальной гипертензией, выраженной гипертрофией левого желудочка, хронической сердечной недостаточностью и ФП длительностью более 7 суток. Рекомендуемые дозы амирдарона с доказанной эффективностью при фармакологической кардиоверсии у пациентов с ФП представлены в табл. 2.

Таблица 2

Рекомендованные дозы амиодарона при фармакологической кардиоверсии

Типичными дозами амиодарона для поддержания синусового ритма у пациентов с ФП является 100–400 мг/сутки. Его также назначают для контроля ЧСС при постоянной ФП, когда другие препараты неэффективны или противопоказаны. В этом