1957 / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 193

(325–500 мг) ему следует разжевать во рту (используют обычный, а не кишечнорастворимой аспирин).

Доказательные данные поддерживают применение АСК для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском в суточной дозе 75–100 мг (можно использовать кишечнорастворимые формы) один раз в сутки после еды. В ситуациях, когда необходим немедленный антитромботический эффект (ОКС или острый ишемический инсульт), необходимо ввести дозу нагрузки 160 мг.

–Дипиридамол: комбинацию низких доз АСК и дипиридамола (200 мг 2 раза в сутки) рассматривают как приемлемую для стартовой терапии у пациентов с некардиоемболичнимы церебральными ишемическими событиями, однако оснований для рекомендации этой комбинации пациентам с ИБС нет.

Противопоказания

–Индивидуальная непереносимость.

–Активное кровотечение.

–Эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей.

–Склонность к кровотечениям.

–ОИМ, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, декомпенсированная сердечная недостаточность, гипотензия (тяжелые формы), аритмия (для дипиридамола).

–Тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т. ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с риносинусопатией, – «аспириновая астма»).

–Гемофилия и тромбоцитопении; активные кровотечения, в т. ч. кровоизлияния в сетчатку.

–Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ).

–Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

–Геморрагический диатез.

–Гематологические нарушения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (и указания на них в анамнезе).

–Возраст до 18 лет.

–Беременность и кормление грудью.

–Гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты

–Диспепсия и диарея.

–Желудочно-кишечные кровотечения.

194Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–Эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны.

–Внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения).

–Аллергические реакции (кожная сыпь).

–Бронхоспазм.

–Острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов.

–Шум в голове, головокружение, головная боль.

–Мимолетная гиперемия лица.

–Боль в области сердца.

–Тахиили брадикардия.

Лекарственные взаимодействия

Повышение риска кровотечений при назначении АСК с непрямыми антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС); ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств; потенцирование действия гипогликемических средств.

Ослабляют эффект дипиридамола производные ксантина (например, кофеин), антациды; усиливают – пероральные непрямые антикоагулянты, бета-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин), тетрациклин, хлорамфеникол. Дипиридамол повышает гипотензивное действие антигипертензивных средств, ослабляет антихолинергичные свойства ингибиторов холинэстеразы. Гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений.

Меры предосторожности

Следует избегать употребления натурального кофе и чая (возможно ослабление эффекта) при приеме дипиридамола.

Другие антиагреганты

В новую группу антиагрегантов относят блокаторы гликопротеинових рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид – представители группы антагонистов гликопротеинових IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. IIb/IIIа-рецепторы (альфаIIbбетта3-интегрины) расположены на поверхности кровяных пластинок В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с IIb/IIIа рецепторами различных тромбоцитов приводит к их агрегации.

Фармакокинетика

Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами

Частная терапевтическая фармакология 195

IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после внутривенного (в/в) введения болюс около 2/3 лекарственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопротеинамы IIb/IIIa. При этом T1/2 составляет около 30 мин. и для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима в/в инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняеся достаточно долго – до 70 % рецепторов тромбоцитов остаются неактивными через 12 ч. после в/в введения и небольшого количества абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.

Тирофибан и эптифибатид являются конкурентными антагонистами гликопротеинив IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют, и антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками 25 %. Период полувыведения 2,5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50 % осуществляется с мочой.

Фармакодинамика

Абциксимаб – Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10–14 дней). Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады более 80 % рецепторов после прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1–2 сут.) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.

Абциксимаб – неспецифический лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, которые вовлечены в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или его комплекса с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.

Доказана способность препарата Существенно улучшать прогноз у пациентов, ЧКВ, подвергшихся в первую очередь, у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и другим антагонистами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом ST.

Эптифибатид – блокатор гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении IIb/IIIа рецепторов.

196 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Действие ептифибатиду наступает сразу же после внутривенного введения в

дозе 180 мкг/кг. Подавлении агрегации носит обратный характер. Через 4 ч. после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин. функция тромбоцитов достигает более 50 % первоначального уровня. В отличие от абциксимабу препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ГКС.

Сравнительная характеристика блокаторов гликопротеинових рецепторов IIb/IIIa приведена в табл. 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

Показания к применению

–Профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т. ч. с установкой стента) у пациентов с ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), у пациентов из группы высокого риска.

–ОКС без подъема ST (в сочетании с АСК, нефракционированным гепарином (НФГ) или низкомолекулярным гепарином (НМГ), а также возможно с тиклопидином) для предотвращения тромбообразования.

–При лечении больных ДВС-синдром (в комбинации с гепарином), при инфекционном токсикозе, септицемии (шок) – для дипиридамола.

–При обезвоживании; у больных с протезами клапанов сердца; при проведении гемодиализа – для дипиридамола.

Применение при ОКС

Абциксимаб вводят в/в болюсно (за 10–60 мин. до ЧКВ в дозе 0,25 мг/кг, затем 0,125 мкг/кг/мин. (макс. 10 мкг/мин.) в течение 12–24 ч.

Эптифибатид вводят в/в струйно болюс в дозе 180 мкг/кг в течение 1–2 мин., затем капельно – в дозе 2 мкг/кг/мин. (При уровне сывороточного креатинин до 2 мг/дл), в дозе 1 мкг/кг/мин. (При уровне креатинина 2–4 мг/дл) в течение 72 ч. или выписки. При необходимости, время лечения можно увеличить до 96 ч. максимально. Если планируют ЧКВ, эптифибатид начинают вводить непосредственно перед операцией и продолжают не менее 12 ч. Активированное время свертывания крови необходимо контролировать на уровне 200–300 с.

Частная терапевтическая фармакология 197

Меры предосторожности

Абциксимаб необходимо набирать в шприц через фильтр 0,2–0,22 микрон с низким уровнем связывания белков для уменьшения вероятности развития тромбоцитопении из-за наличия белковых примесей. Не рекомендуется применять абциксимаб после ангиопластики, если после операции вводился декстран. Контроль коагуляции осуществляют изначально, каждые 15–30 мин. в течение ангиопластики и каждые 12 ч. к удалению катетеров. Оценивают показатели: активированное время свертывания крови (на уровне 300–350 с), содержание гемоглобина, гематокрит, число тромбоцитов.

Противопоказания

–Внутреннее кровотечение; кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в течение последних 6 недель).

–Нарушения мозгового кровообращения (в т. ч. в анамнезе в пределах 2 лет, или при наличии значительных резидуальних неврологических проявлений);

–Внутричерепные новообразования.

–Предыдущие нарушения коагуляции (геморрагический диатез, тромбоцитопе-

ния < 100 г 109/л).

–Лечение непрямыми антикоагулянтами в течение 7 и более дней).

– Обширная хирургическая операция или тяжелая травма в предыдущие 1,5 месяца.

–Тяжелая артериальная гипертензия.

–Васкулиты.

–Возраст до 18 лет.

–Беременность и кормление грудью.

–Большие хирургические вмешательства в течение последних 6 недель.

–Зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью.

–Одновременное применение другого ингибитора IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов для парентерального введения.

–Гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты

–Кровотечения (в т.ч. внутричерепное, забрюшинное).

–Брадикардия, АВ-блокада, гипотензия.

–Диспепсия (тошнота, рвота).

–Спутанность сознания, нарушение зрения.

–Гипериммунные реакции (тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, плевральный выпот, пневмонит, кожаный сыпь, анафилактический шок).

Риск кровотечений повышен у лиц старше 70 лет и массой тела менее 70 кг. Лечение тяжелых кровотечений предусматривает переливание тромбоцитарной массы.

198 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Новые блокаторы рецепторов тромбоцитов GP Ilb/IIIa, выпускаемых в формах для приема внутрь (ксемилофибан, фрадафибан и др.), существенно расширяют возможности применения лекарственных средств этой группы с профилактической целью.

Новые направления в фармакологии антиагрегантное препаратов

Ридогрель – комбинированный ингибитор тромбоксан А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2/ендопироксиду простагландина прошел испытания в исследовании RAPT (Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial – Ридогрель против аспи-

рина в открытии коронарных артерий) по сравнению с АСК у больных ОИМ, которым вводили стрептокиназу. Ридогрель не улучшил раскрытия коронарных сосудов по данным ангиографии, но при ретроспективном анализе отмечено снижение частоты новых возникших ишемических приступов.

Тербогрель – другой препарат этой группы, является активным при пероральном применении ингибитором тромбоксана А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2. В доклинических исследованиях показал способность предупреждать развитие тромбозов. У пациентов с первичной легочной гипертензией тербогрель снижал содержание метаболитов тромбоксана на 98 %. У большого количества пациентов его прием сопровождался резкой болью в нижних конечностях, что ограничивало клиническое применение.

На сегодняшний день не удалось превзойти АСК в ее угнетающем действии на тромбоксан А2. Определенные клинические перспективы могут иметь другие модификации АСК, например, как его производные, способствующие высвобождению окиси азота. В эксперименте АСК, высвобождающая окись азота, снижала частоту рестенозов в сравнении с традиционной формой АСК.

Кангрелор и AZD6140

В стадии клинического изучения находятся два обратных антагониста рецепторов P2Y12: кангрелор и AZD6140. Их химическая структура существенно отличается от структуры средств, необратимо блокируют рецептор P2Y12.

Кангрелор вводится в/в. Для проявления антитромбоцитарной активности не требуется дополнительное преобразование кангрелора. Его действие на тромбоциты наступает быстро (практически немедленно) и также быстро прекращается. Проведенные отдельные испытания показали, что у больных, подлежащих ЧКВ, эффекты кангрелора сопоставимы с эффектами ингибитора гликопротеинов IIb/IIIa абциксимаба.

Сравнение эффективности кангрелора и клопидогрела осуществляется в CHAMPION-PCI – крупном рандомизированном исследовании у больных ОКС, которым требуется выполнение ЧКВ. В испытании изучаются преимущественно острые эффекты применяемых лекарств, поскольку составленной первичной конечной точ-

Частная терапевтическая фармакология 199

кой являются события (смерть, инфаркт миокарда, или реваскуляризация из-за ишемии), события в первые 48 часов.

AZD6140 – перове средство для приема внутрь, что обратно подавляет функцию тромбоцитов (первый «обратимый антитромбоцитарний агент»). AZD6140 воздействует непосредственно на рецептор P2Y12, и не требует предварительного метаболического активирования. Действие наступает быстро, пик подавления индуцированной агрегации тромбоцитов достигается через 2–4 ч. после приема.

Антагонисты рецепторов, активируемых протеазами

Мощным стимулятором тромбоцитов является тромбин. Его образование происходит на поверхности активированных тромбоцитов после взаимодействия тканевого фактора с факторами свертывания плазмы крови. Действие тромбина на тромбоцит частично осуществляется через 2 сцепленных с G-протеин G-protei coupled) специфических рецептора, таких, которые активируются протеазами (protease-activated receptors) – PAR1 и PAR4. PAR1 – рецептор с высокой аффиностью – является основным объектом действия тромбина на тромбоцит. PAR4 связывает тромбин менее эффективно и дополняет действие PAR1 на поздних стадиях активации тромбоцитов.

Созданы и испытываются в качестве антитромбоцитарных терапевтических средств антагонисты как PAR1, так и PAR4. Изучается возможность одновременного действия на PAR1 и PAR4, которая предположительно позволит добиться более эффективного ингибирования вызванного тромбином активации тромбоцитов, чем влияние только на один из этих рецепторов.

В настоящее время проходят клинические испытания двух антагонистов PAR1 – E5555 и SCH530348. Изучаются безопасность и переносимость E5555 у больных с ОКС без подъема сегмента ST, а также его воздействие на маркеры воспаления. SCH530348 сравнивается со стандартным лечением (АСК, клопидогрель) в многоцентровом рандомизированном крупном испытании TRA • CER также на больных с ОКС с подъемом сегмента ST. В испытании будет оценена способность SCH530348 предупреждать сосудистые события в течение не менее, чем 1 года лечения.

Антагонисты адгезии тромбоцитов

Адгезия тромбоцитов признана первичным этапом тромбогенеза, важна как для возникновения атеросклеротического процесса, так и для его прогресса. Создаются средства, способные влиять на адгезию тромбоцитов, препятствуя их взаимодействию с субендотелиальнимыми компонентами поврежденной сосудистой стенки. Изучается ингибитор коллагена C1qTNF-связанный протеин-1, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, блокируя способность фактора Виллебранда связываться с коллагеном, таким образом, прерывая адгезию и тромбогенез.

Другое вещество изучаемого – DZ-697b – способно селективно ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном или фактором Виллебранда у человека ex vivo. В эксперименте на животных она производила более выраженное антитром-

200 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

боцитарное и антитромботическое действие, чем АСК, с меньшим риском кровотечения.

К вмешательствам, потенциально способных тормозить адгезию тромбоцитов относится и применение моноклональных антител против фактора Виллебранда и гликопротеинов Ib и VI.

202 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

B01AD01 Стрептокиназа B01AD02 Альтеплаза B01AD04 Урокиназа B01AD11 Тенектеплаза В01А005 Фибринолизин

Классификация антитромботических ферментов в зависимости от механизма действия

–Прямого действия:

фибринолизин.

–Непрямого действия:

стрептокиназа;

урокиназа.

Классификация антитромботических ферментов по поколениям

–ферменты I поколения – фибриннеспецифические (фибринолиз и фибриногенолиз).

–ферменты II поколения – фибринспецифические (обладающие высокой троп-

ностью к фибрину тромба и вызывающие только фибринолиз).

К I поколению относятся стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза, стрептодеказа) – продукт жизнедеятельности бета-гемолитического стрептококка и урокиназы, получаемый из мочи.

Ко II поколению относятся:

ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс (1:1) (АПСАК, анистреплаза), представляющий собой стрептокиназу, окруженную на человеческом плазминогене, который в свою очередь служит проводником к фибрину тромба;

альтеплаза – рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (РТАП, получают из культуры клеток меланомы человека);

проурокиназа (образуется в почках).

Фармакокинетика

Стрептокиназа

Максимальный фибринолитический эффект наблюдается через 45 мин. Т1/2 составляет 23 мин. После окончания инфузии эффект сохраняется в течение нескольких часов, удлинение тромбинового времени сохраняется до 24 ч. вследствие одновременного снижения фибриногена и увеличения числа циркулирующих продуктов деградации фибрина и фибриногена. Стрептокиназа активирует не только тканевой фибринолиз (действие направлено на растворение тромба), но и системный фибринолиз (расщепление фибриногена крови), в связи с этим может развиться кровотечение (вследствие гипофибриногенемии). Наиболее эффективна при свежих сгустках фиб-